RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1933843 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.10.2006 06806225.6 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 02.02.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/05 EP 1933843 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/565 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61P 15/00 (2006.01) A61P 15/18 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Wykorzystanie walerianianu estradiolu lub estradiolu w kombinacji z dienogestem do doustnej terapii czynnościowego krwawienia macicznego w formie doustnej antykoncepcji (30) Pierwszeństwo: 13.10.2005 EP 05022324 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.06.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/26 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.06.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/06 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1933843 T3 SUSAN ZEUN, Berlin, DE POL BOUDES, Hackettstown, US JAN ENDRIKAT, Berlin, DE ANGELO SECCI, Parisppany, US HOLGER ZIMMERMANN, Falkensee, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
11936/11/P-RO/AT/MA EP 1 933 843 B1 WYKORZYSTANIE WALERIANIANU ESTRADIOLU LUB ESTRADIOLU W KOMBINACJI Z DIENOGESTEM DO DOUSTNEJ TERAPII CZYNNOŚCIOWEGO KRWAWIENIA MACICZNEGO W FORMIE DOUSTNEJ ANTYKONCEPCJI Opis Dziedzina techniki [0001] Wynalazek dotyczy zastosowania walerianianu estradiolu w kombinacji z 17αcyjanometylo-17-β-hydroksyestra-4,9-dien-3-onem (dienogestem), zawierającym przy tym pierwszą fazę składającą się z 2 jednostek dawki dziennej walerianianu estradiolu po 3 mg, drugą fazę składającą się z 2 grup jednostek dawki dziennej, przy czym pierwsza grupa zawiera 5 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu, a druga grupa 17 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 jednostek dawki dziennej z 1 mg walerianianu estradiolu oraz jeszcze jedną fazę z 2 jednostek dawki dziennej farmaceutycznie nieszkodliwego placebo do produkcji wielofazowego preparatu kombinowanego z łączną liczbą 28 jednostek dawki dziennej do terapii doustnej czynnościowego krwawienia macicznego w formie doustnej antykoncepcji. [0002] Łącznie jednostki dawki dziennej danej wielofazowej kombinacji oraz farmaceutycznie nieszkodliwego placebo odpowiadają 28 dniom. Stan techniki [0003] Czynnościowe krwawienie maciczne (DUB) jest częstym problemem klinicznym ginekologii i dotyczy do 33% wszystkich ambulatoryjnych wizyt ginekologicznych. (Awwad JT, Toth TL, Schiff I. Abnormal uterine bleeding in the perimenopause. Int J Fertil 1993;38:261-9). Symptomy DUB to: - przedłużone krwawienie menstruacyjne (> 7 dni) - częste krwawienie (przerwa między krwawieniami krótsza lub równa 21 dniom) - wzmożone krwawienie (większe lub równe 80 ml). W przypadku DUB chodzi o diagnozę wykluczającą, tzn. przed postawieniem danej diagnozy należy wykluczyć przyczyny organiczne takie jak mięśniaki, polipy albo rak. [0004] DUB występuje zarówno w przypadku anowulacji jak również owulacji. Głównym powodem tego rodzaju zaburzenia krwawienia jest zachwianie równowagi pomiędzy
2 stymulowaną estrogenami fazą wzrostu (proliferacji) endometrium oraz gestagenową przemianą endometrium. Jeśli symptomy DUB wynikają z chronicznej anowulacji to endometrium często narażone jest na zwiększoną proliferację estrogenową. Może ona oprócz zaburzeń krwawienia prowadzić także do hiperplazji endometrium. (Speroff et all, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition. Lippincott Williams& Wilkins, 1999). [0005] Hiperplazja endometrium stanowi czynnik ryzyka powstania raka endometrium. [0006] Fraser, I. S., Aust.NZ J Obstet Gynaecol (1990) 30(4),353-356 ujawnia leczenie czynnościowego krwawienia macicznego dawką 5 mg noretisteronu, 3 razy dziennie albo 10 mg Medroxyprogesteronacetatein 3 razy dziennie jako wyłącznej wysokiej dawki gestagenu przez odpowiednio 14 dni od 12-go do 25-go dnia cyklu w wypadku 6 kobiet z anowulacją oraz przez 20 dni od 5-go do 25-go dnia cyklu w wypadku 10 kobiet z owulacją. W przypadku obydwu grup udało się osiągnąć skrócenie okresu krwawienia. Nie zapewniło to przy tym skutecznej antykoncepcji. [0007] Hickey M, Higham J i Fraser IS The Chochrane Libary, Issue 3 2004 (Hickey M, Higham J, Fraser IS. Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd) opisują w swojej pracy przeglądowej niską tolerancję kobiet względem nieregularnych i mocnych krwawień. Opisują oni zasadność stosowania gestagenów w celu osiągnięcia przemiany endometrium i tym samym zapewnienia stabilniejszych cykli menstruacyjnych. Wniosek pracy jest taki, że obecnie brakuje klinicznych danych z badań zrandomizowanych, aby udowodnić skuteczność opisanych możliwości leczenia. [0008] Steiner, R, i Fink, D Praxis (2002) 91(46), 1967-1974 także wskazują na to, że leczenie czynnościowego krwawienia macicznego powinno m. in. przebiegać z użyciem gestagenów, estrogenów albo kombinacji obydwu z nich. Reżim stosowania według Steinera to dawki doustne 0,01 mg etynyloestradiolu z 2 mg octanu noretisteronu przez okres 8 dni w dozowaniu malejącym, mianowicie 6,5,4,3,3,3,3,3/dzień. Oprócz wywierania wpływu hormonalnego Steiner postuluje za możliwością leczenia w przypadku sytuacji ostrego krwawienia przy pomocy kwasu traneksamowego do 4 x 2 tabletki dziennie. [0009] Davis A, Obstet gynecol. (2000) 96(6), 913-920 ukazuje leczenie czynnościowego krwawienia macicznego za pomocą trzystopniowej dawki etynyloestradiolu (EE)/norgestymatu (NGM) i następującej po niej dawki niezawierającego hormonów placebo przez trzy 28-dniowe cykle. Reżim leczenia dzieli się przy tym w ten sposób, że dawka EE pozostaje niezmienna przez 21 dni (0,035 mg EE), dawka NGM zwiększa się przez 21 dni (7 jednostek dawki dziennej po 0,180 mg NMG oraz 7 jednostek dawki dziennej po 0,215 mg
3 NMG oraz 7 jednostek dawki dziennej po 0,250 mg NMG), a po nich następuje 7-dniowa dawka niezawierającego hormonów placebo. Kontrolowane przez użycie placebo badanie przeprowadzone przez Davisa objęło 45% kobiet ze wzmożonym krwawieniem menstruacyjnym (metrorrhagia, menometrorrhagia i polymenorrhea) oraz około 55% kobiet ze zmniejszonym krwawieniem menstruacyjnym (oligomenorrhea). Najwyższy odsetek powodzeń w porównaniu z placebo osiągnięto w przypadku kobiet ze zmniejszonym krwawieniem menstruacyjnym, wywołano przy tym regularne krwawienia z odstawienia. Oligomenorrhea nie jest koniecznie częścią składową grupy symptomów DUB i uznawana jest za schorzenie wymagające leczenia. [0010] US 6,797,282 wyjaśnia ogólnie w opisie, że długotrwałe zastosowania (3 miesiące) doustnych środków antykoncepcyjnych mogą być stosowane do leczenia menorrhagii formy czynnościowego krwawienia macicznego. Przedstawienie wynalazku [0011] Zadaniem wynalazku jest opracowanie środka do leczenia czynnościowego krwawienia macicznego, który ogólnie zmniejszy ilość krwawienia, oraz zapobiegnie ponownemu wystąpieniu czynnościowego krwawienia macicznego a jednocześnie zapewni skuteczną, bezpieczną i dobrze tolerowaną doustną antykoncepcję. [0012] Pod pojęciem "czynnościowe krwawienie maciczne" rozumie się tu wzmożone krwawienie, większe lub równe 80 ml bez organicznej przyczyny. [0013] Według wynalazku zadanie rozwiązuje się przez zastosowanie walerianianu estradiolu w kombinacji z 17α-cyjanometylo-17-β-hydroksyestra-4,9-dien-3-onem (dienogestem) do produkcji wielofazowego preparatu kombinowanego do doustnej terapii czynnościowego krwawienia macicznego w formie doustnej antykoncepcji. Kombinacja walerianianu estradiolu z dienogestem obejmuje przy tym pierwszą fazę składającą się z 2 jednostek dawki dziennej walerianianu estradiolu po 3 mg, drugą fazę składającą się z 2 grup jednostek dawki dziennej, przy czym pierwsza grupa zawiera 5 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu, a druga grupa 17 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 jednostek dawki dziennej z 1 mg walerianianu estradiolu oraz jeszcze jedną fazę z 2 jednostek dawki dziennej farmaceutycznie nieszkodliwego placebo. Łącznie jednostki dawki dziennej danej wielofazowej kombinacji oraz farmaceutycznie nieszkodliwego placebo odpowiadają 28 dniom. [0014] Okres stosowania obejmuje co najmniej jeden cykl przyjmowania i jest zależny od indywidualnych chęci kobiety do stosowania antykoncepcji.
4 Badania dotyczące skuteczności zastrzeżonej formuły [0015] W zrandomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym przez użycie placebo klinicznym badaniu przebada się 180 kobiet z symptomami DUB oraz po wykluczeniu organicznej przyczyny symptomów za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych (USG transwaginalne, określenie hormonów we krwi), w wieku pomiędzy 18 a 50 rokiem życia, które złożyły pisemną zgodę na udział w badaniu. 120 kobiet otrzyma walerianian estradiolu i dienogest według zastrzeżonej kombinacji, a 60 kobiet placebo. Próba obejmuje fazę run-in trwającą 90 dni, w trakcie których odnotuje się ciężar zaburzeń krwawienia, 6 cykli leczenia i cykl leczenia uzupełniającego (fazę follow-up). [0016] Intensywność krwawienia uchwyci się ilościowo przy pomocy alkalicznej metody hematynowej. W danym celu kobiety przez cały okres badania będą zbierać zużyte środki higieny menstruacyjnej i oddawać je do centrum kontrolnego. W elektronicznym dzienniku spisze się w formie dziennej dokumentacji okres krwawienia i okres przerw bez krwawienia. Sporządziła i zweryfikowała Dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy
5 Zastrzeżenia patentowe 1. Wielofazowy preparat kombinowany o łącznej liczbie 28 jednostek dawki dziennej walerianianu estradiolu w kombinacji z 17α-cyjanometylo-17β-hydroksyestra-4,9-dien-3- onem (dienogestem), zawierający pierwszą fazę składającą się z 2 jednostek dawki dziennej walerianianu estradiolu po 3 mg, drugą fazę składającą się z 2 grup jednostek dawki dziennej, przy czym pierwsza grupa zawiera 5 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu, a druga grupa 17 jednostek dawki dziennej w kombinacji 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 jednostkami dawki dziennej z 1 mg walerianianu estradiolu oraz jeszcze jedną fazę z 2 jednostkami dawki dziennej farmaceutycznie nieszkodliwego placebo do stosowania w doustnej terapii czynnościowego krwawienia macicznego, które rozumie się jako wzmożone krwawienie menstruacyjne, w przypadku którego utrata krwi jest większa lub równa 80 ml bez organicznej przyczyny, w formie doustnej antykoncepcji. Sporządziła i zweryfikowała Dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy