TOM 6 NUMER 1 LUTY 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Odległe wyniki badania RTOG 8911 (USA Intergroup 113) randomizowanego badania porównującego leczenie operacyjne poprzedzone chemioterapią z wyłącznym leczeniem operacyjnym u chorych na raka przełyku David P. Kelsen, Katryn A. Winter, Leonard L. Gunderson, Joanne Mortimer, Norman C. Estes, Daniel G. Haller, Jaffer A. Ajani, Walter Kocha, Bruce D. Minsky, Jack A. Roth i Christopher G. Willett Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; the Radiation Therapy Oncology Group Statistical Office; the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Mayo Clinic Cancer Center, Scottsdale, AZ; Washington University, St Louis, MO; the University of Kansas, Lawrence, KS; the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Duke University, Durham, NC; and the University of Western Ontario, London, Ontario, Canada. Otrzymano 4 stycznia 2007; zaakceptowano 31 maja 2007. Badanie finansowane z grantów nr CA 21661, CA 62115 i CA 37422 National Cancer Institute, Bethesda, MD. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich udziału zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: David P. Kelsen, MD, Gastrointestinal Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10021; e-mail: kelsend@mskcc.org. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2524-3719/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.06.4760 S T R E S Z C Z E N I E Cel Przedstawienie zaktualizowanych wyników badania Radiation Therapy Oncology Group 8911 (USA Intergroup 113), porównującego leczenie operacyjne poprzedzone chemioterapią z wyłącznym leczeniem operacyjnym u chorych na raka przełyku. Przedstawiono zależność pomiędzy typem resekcji oraz odpowiedzią guza a wynikami leczenia. Chorzy i metody W grupie poddanej chemioterapii przed zabiegiem operacyjnym podawano cisplatynę i fluorouracyl. Oceniano wyniki leczenia w zależności od typu resekcji (R0, R1, R2 lub bez resekcji). Głównym punktem końcowym było przeżycie całkowite. Oceniano również przeżycie wolne od choroby, rodzaj niepowodzeń, wpływ leczenia pooperacyjnego i zależność pomiędzy odpowiedzią na chemioterapię przedoperacyjną a wynikami leczenia. Wyniki Chemioterapię przedoperacyjną zastosowano u 216 chorych, a 227 leczono wyłącznie operacyjnie. Resekcje R0 przeprowadzono u 59% chorych poddanych wyłącznemu zabiegowi chirurgicznemu i 63% zakwalifikowanych do leczenia skojarzonego (P = 0,5137). Wykonanie mniej radykalnego niż resekcja R0 zabiegu operacyjnego wiązało się z niekorzystnym rokowaniem. Pięcioletnie przeżycie wolne od nowotworu po zabiegu R0 wynosiło 32%, natomiast w przypadku R1 zaledwie 5%. Nie wykazano istotnej różnicy w medianie czasu przeżycia dla R1 i R2 oraz u chorych nieleczonych operacyjnie. Wcześniejsza analiza nie ujawniła różnicy przeżycia całkowitego pomiędzy pacjentami otrzymującymi przedoperacyjną chemioterapię i leczonymi tylko chirurgicznie, natomiast w obecnej stwierdzono wydłużenie czasu przeżycia u chorych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na chemioterapię. Wniosek Niezależnie od zastosowania chemioterapii przedoperacyjnej, wyższe prawdopodobieństwo dłuższego przeżycia odległego u chorych na miejscowo zaawansowanego raka przełyku zapewnia jedynie resekcja typu R0. Dodatni margines (nawet mikroskopowy) jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Po zabiegu typu R1 radiochemioterapia pooperacyjna pozwala na uzyskanie długoletniego przeżycia wolnego od choroby jedynie u niewielkiego odsetka chorych. J Clin Oncol 25:3719 3725. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Trwałe wyleczenie ogniska pierwotnego jest jednym z najważniejszych problemów w radykalnym leczeniu chorych na zaawansowanego lokoregionalnie raka przełyku. Pomimo że ostatnie badania wskazują, że radiochemioterapia może być alternatywną opcją terapeutyczną, tradycyjnie zasadniczą metodą postępowania z intencją radykalną jest zabieg operacyjny. Bardzo duże ryzyko wystąpienia przerzutów odległych sprawia, że rośnie zainteresowanie łączeniem regionalnego zabiegu chirurgicznego i/lub radioterapii z leczeniem systemowym. Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne porównujące leczenie skojarzone (zabieg operacyjny poprzedzony chemioterapią) z wyłączną chirurgią u chorych na gruczołowego lub płaskonabłonkowego raka przełyku. Wstępne wyniki nie potwierdziły założenia istotnej poprawy przeżycia w grupie otrzymującej przedoperacyjnie cisplatynę i fluorouracyl w porównaniu z chorymi zakwalifikowanymi do wyłącznego leczenia operacyjnego. 1 Obecne doniesienie przedstawia odległe wyniki leczenia i dodatkowo analizuje zależność pomiędzy stopniem ra- 48
Chemioterapia i leczenie operacyjne wobec leczenia operacyjnego w raku przełyku dykalizmu zabiegu chirurgicznego a odległymi wynikami. Ocenie poddano zarówno chorych przydzielonych losowo do ramienia z wyłącznym leczeniem chirurgicznym, jak również poddanych chemioterapii z następowym zabiegiem operacyjnym. Resekcje definiowano i porównywano według standardowych kryteriów: R0 wobec R1 wobec R2 lub wobec braku leczenia operacyjnego. Wyniki leczenia oceniano na podstawie przeżycia wolnego od choroby, przeżycia całkowitego, a także odpowiedzi na chemioterapię przedoperacyjną. Oceniano także przyczyny niepowodzenia leczenia oraz wpływ leczenia pooperacyjnego na wyniki postępowania terapeutycznego. CHORZY I METODY W badaniu uczestniczyły ośrodki z czterech narodowych grup: Radiation Therapy Oncology Group (grupa koordynująca), Cancer and Leukemia Group B, Southwest Oncology Group oraz Eastern Cooperative Oncology Group. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite. Dla celów analizy drugorzędnymi punktami końcowymi były przyczyny niepowodzeń w zależności od typu resekcji (R0 wobec R1 wobec R2) oraz przeżycie wolne od nowotworu. Kryteria włączenia i zasady oceny przed leczeniem przedstawiono szczegółowo we wcześniejszym doniesieniu. 1 W skrócie, kryteria włączenia obejmowały: histopatologiczne rozpoznanie raka gruczołowego lub płaskonabłonkowego przełyku, w tym również połączenia żołądkowo-przełykowego, z przerzutami lub bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (stopień I, II lub III, dowolna cecha N i brak przerzutów odległych [M0] według klasyfikacji TNM). Wszyscy chorzy musieli mieć co najmniej 18 lat oraz odpowiednią wydolność wątroby, nerek i szpiku kostnego, a także brak przeciwwskazań do planowanego zabiegu operacyjnego. Chorzy na raka szyjnego odcinka przełyku (górna granica poniżej 18 cm od linii zębów), z przerzutami odległymi lub przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub cechą T4 nie byli włączani do badania. Chorzy nie mogli być wcześniej leczeni z powodu raka przełyku. Ocena przed leczeniem obejmowała badanie podmiotowe i przedmiotowe, tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej, radiogram klatki piersiowej i górnego odcinka przewodu pokarmowego z kontrastem oraz badania biochemiczne i morfologię krwi z rozmazem. Bronchoskopię wykonywano u chorych z guzami w obrębie górnej jednej trzeciej przełyku. Ultrasonografia przezprzełykowa była zalecana, ale nie wymagana. Schemat randomizacji również przedstawiono we wcześniejszym opracowaniu. 1 Chorych stratyfikowano na podstawie stopnia ubytku masy ciała i typu mikroskopowego nowotworu (płaskonabłonkowy wobec gruczołowego), a następnie przydzielano losowo do ramienia z wyłącznym leczeniem operacyjnym lub zabiegu chirurgicznego poprzedzonego trzema podaniami cisplatyny i fluorouracylu. W przypadku uzyskania stabilizacji lub regresji po chemioterapii i w przypadku resekcji typu R0 planowano podawanie kolejnych dwóch kursów chemioterapii. Chirurgia W obu ramionach badania wykonywano te same rodzaje zabiegów niezależnie od tego, czy podawano chemioterapię, czy nie. Akceptowano następujące procedury chirurgiczne: ezofagogastrektomię Ivor-Lewis z wysokim zespoleniem powyżej żyły nieparzystej, subtotalną ezofagektomię z dostępu przez torakotomię lewostronną i laparotomię z zespoleniem powyżej łuku aorty lub całkowitą ezofagektomię z dostępu przez torakotomię. Dopuszczano zarówno zespolenie żołądkowo-przełykowe, jak i przemieszczenie fragmentu jelita grubego z zespoleniem w odcinku szyjnym. Jedynie w przypadku guza zlokalizowanego poniżej rozwidlenia tchawicy akceptowano również ezofagektomię przezrozworową. Marginesy bliższy i dalszy musiały wynosić co najmniej 2 cm od stwierdzanego makroskopowo guza. Zalecano ocenę marginesów w trakcie zabiegu operacyjnego na podstawie badania doraźnego mrożonych skrawków. Typ resekcji Resekcje klasyfikowano jako radykalną, jeśli w całości usunięto makroskopowo widoczny guz, a badanie mikroskopowe potwierdziło, że wszystkie marginesy są wolne od nacieku raka (R0). Zabieg traktowano jako paliatywny, zarówno w przypadku stwierdzenia dodatnich marginesów w badaniu mikroskopowym (R1, przy czym dodatni margines definiowano jako naciek w linii cięcia lub w odległości mniejszej niż 1 mm od marginesu radialnego [w głębi], bliższego lub dalszego), jak również nieradykalnego makroskopowo zabiegu operacyjnego (R2) u chorych bez przerzutów odległych. Chemioterapia Schemat badania zakładał podanie cisplatyny i fluorouracylu według opisanego wcześniej schematu. 1 Radioterapia Radioterapia nie stanowiła elementu leczenia przed- lub pooperacyjnego. Jednakże w przypadku resekcji R1 lub R2 lub nawrotu miejscowego decyzję o napromienianiu pozostawiano badaczowi. Z tego powodu szczegółowy schemat radioterapii włączono do protokołu badania. Po zabiegach typu R1 lub R2 w większości przypadków stosowano jednoczesną radiochemioterapię. Najczęściej plan leczenia zakładał jednoczesne podawanie cisplatyny oraz fluorouracylu we wlewie. Chemioterapia jako składowa leczenia skojarzonego z napromienianiem u chorych po resekcji mniejszej niż R0 nie była obowiązkowa w oryginalnym protokole. Rodzaje niepowodzeń Kontrolę po leczeniu prowadzono regularnie przez 5 lat od włączenia do badania. W przypadku resekcji R0 lub R1 nawroty określano jako miejscowe (w ognisku pierwotnym lub zespoleniu), lokoregionalne (w tym w regionalnych węzłach chłonnych) lub odległe. Dla wszystkich chorych przerzuty odległe definiowano jako przerzuty do odległych węzłów chłonnych lub narządów takich jak płuco, wątroba, kości lub tkanki podskórnej. Schemat chemioterapii pooperacyjnej, zarówno samodzielnej, jak i skojarzonej z radioterapią nie został określony i jego wybór pozostawiono badaczowi. Statystyka W analizie przeżycia całkowitego niepowodzenie definiowano jako zgon (bez względu na przyczynę), a czas przeżycia liczono od daty randomizacji do daty zgonu lub ostatniego badania kontrolnego. Niepowodzenie w analizie przeżycia wolnego od choroby definiowano jako miejscową, regionalną lub odległą progresję nowotworu lub zgon bez względu na przyczynę. Czas przeżycia wolnego od choroby mierzono od daty randomizacji do daty pierwszego niepowodzenia lub ostatniego badania kontrolnego. Dla chorych po zabiegu innym niż R0 lub R1 przyjęto, że nawrót miejscowy wystąpił w dniu 1. i stąd czas www.jco.org 49
Kelsen i wsp. DFS był określany od daty randomizacji + 1. Przeżycia całkowite i wolne od choroby były estymowane za pomocą metody Kaplana-Meiera, 2 a porównania oparto na teście log-rank. 3 Do analizy wielozmiennej przeżycia całkowitego i wolnego od choroby wykorzystano model proporcjonalnego ryzyka Coxa. Dla obu ramion przyjęto następujące zmienne: zmienne sztuczne dla resekcji, przyjmując R0 jako wartość referencyjną, ubytek masy ciała (! 10% wobec " 10%) i rozpoznanie histopatologiczne (rak płaskonabłonkowy wobec gruczołowego), natomiast dla ramienia z chemioterapią i leczeniem operacyjnym dodatkową zmienną była odpowiedź terapeutyczna na chemioterapię (odpowiedź wobec braku odpowiedzi). WYNIKI Od sierpnia 1990 do grudnia 1995 roku do badania włączono 467 chorych. Od pierwszej publikacji wyników 1 uzyskano dodatkowe informacje, na podstawie których okazało się, że trzech chorych, pierwotnie zakwalifikowanych do badania i włączonych do ramienia z chemioterapią, a następnie uznanych za niekwalifikujących się, w rzeczywistości spełniało kryteria włączenia. Spośród 467 chorych 443 spełniało kryteria i było odpowiednio długo obserwowanych po leczeniu. Do ramienia z leczeniem skojarzonym przydzielono 216 chorych, a do grupy leczonej wyłącznie chirurgicznie 227 osób. Charakterystykę chorych przedstawiono w Tabeli 1. W celu aktualizacji danych oraz ze względu na potrzeby analizy niepowodzeń w zależności od stopnia radykalizmu zabiegu chirurgicznego, uwzględniono wszystkie dane uzyskane i przetworzone do lipca 2003 roku. Mediana możliwego uczestnictwa w badaniu wahała się od 7,8 do 13,0 lat. Wyniki leczenia chirurgicznego Spośród 227 spełniających kryteria chorych w ramieniu z wyłącznym leczeniem operacyjnym zabieg wykonano u 218 osób. Przeprowadzono 59% resekcji R0, 15% R1 i 15% R2 (Tabela A1, dostępna tylko online). Wśród 213 włączonych do grupy z leczeniem skojarzonym operowano 180 chorych. U 63% przeprowadzono resekcje R0, u 4% R1, a u 11% R2. Oceniono przyczyny niepowodzeń w zależności od stopnia radykalizmu zabiegu operacyjnego. W Tabeli A2 (dostępna tylko online) przedstawiono przyczynę pierwszego niepowodzenia u chorych po zabiegu R0 (potencjalnie radykalnym). 1 Operację R0 przeprowadzono u 129 chorych w ramieniu z wyłącznym leczeniem chirurgicznym (wyłączono chorych, którzy zmarli w okresie pooperacyjnym). Wyłącznie niepowodzenia lokoregionalne obserwowano u 21% chorych, a lokoregionalne i przerzuty odległe u kolejnych 8%. Wyłącznie przerzuty odległe rozpoznano u 43% chorych. Odsetek niepowodzeń lokoregionalnych był nieznacznie, ale nieistotnie statystycznie niższy u chorych poddanych chemioterapii, u których przeprowadzono zabieg typu R0 (126 chorych). Wyłączne niepowodzenia lokoregionalne zanotowano u 19% chorych Tabela 1. Charakterystyka grupy chorych Charakterystyka i ramiona badania Chirurgia Liczba chorych Chemioterapia + chirurgia Zarejestrowanych Wszyscy 234 233 Rak płaskonabłonkowy 108 112 Gruczolakorak 126 121 Spełniający kryteria i odpowiednio długo obserwowani po leczeniu Wszyscy 227 216 Rak płaskonabłonkowy 106 101 Gruczolakorak 121 115 Płeć Wszyscy Mężczyźni 187 185 Kobiety 40 31 Rak płaskonabłonkowy Mężczyźni 79 80 Kobiety 27 21 Gruczolakorak Mężczyźni 108 105 Kobiety 13 10 Mediana wieku, lata Ogółem 62 S 9,5 61 S 9,7 Rak płaskonabłonkowy 62 S 9,5 62 S 9,0 Gruczolakorak 62 S 9,6 61 S 10,3 Rasa Wszyscy Biała 176 167 Czarna 35 36 Inna 16 13 Rak płaskonablonkowy Biała 59 53 Czarna 33 35 Inna 14 13 Gruczolakorak Biała 117 114 Czarna 2 1 Inna 2 0 Zmniejszenie 10% masy ciała, % chorych Wszyscy 23 S 7,1 23 S 7,3 Rak płaskonabłonkowy 31 S 7,4 30 S 8,4 Gruczolakorak 15 S 6,4 17 S 6,0 w ramieniu z leczeniem skojarzonym, a lokoregionalne i odległe u kolejnych 8% badanych. Wyłącznie przerzuty odległe wystąpiły u 41% chorych. W sumie u 29% po zabiegu R0 leczonych wyłącznie operacyjnie i 27% po zabiegu R0 w ramieniu z chemioterapią i chirurgią pierwszą przyczyną niepowodzenia był nawrót lokoregionalny. W przypadku resekcji R1 (jedynie mikroskopowo dodatni margines) przyczyny niepowodzeń oceniano dla wszystkich chorych, a także dla podtypu histologicznego (gruczolakorak wobec raka płaskonabłonkowego). Analizą objęto 34 chorych (dane jednego chorego były niedostępne) leczonych wyłącznie operacyjnie i jedynie dziewięciu po leczeniu skojarzonym. U około połowy chorych rozpoznano raka gruczołowego, a u pozostałych płaskonabłonkowego. Rozkład typów 50 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Chemioterapia i leczenie operacyjne wobec leczenia operacyjnego w raku przełyku Ryc. 1. Przeżycie całkowite w ramionach badania (chemioterapia i chirurgia wobec wyłącznego leczenia operacyjnego). MST mediana czasu przeżycia. histologicznych dla chorych po zabiegach typu R1 był zbliżony do obserwowanego dla wszystkich chorych w obu ramionach badania. U chorych po wykonaniu resekcji R1 przy wyłącznym leczeniu chirurgicznym niepowodzenie lokoregionalne jako pierwsze rozpoznano w 41% przypadków, a u 32% pierwszym niepowodzeniem były przerzuty odległe. Zarówno niepowodzenia lokoregionalne, jak i odległe obserwowano częściej w przypadku rozpoznania gruczolakoraka. Tylko dziewięciu chorych po resekcji R1 otrzymało przedoperacyjną chemioterapię. U czterech z nich pierwszą przyczyną niepowodzenia były przerzuty odległe. Łącznie u dziewięciu chorych po operacji R1 nie doszło do nawrotu klinicznego (21%; dwóch poddano leczeniu operacyjnemu po chemioterapii indukcyjnej). Wszyscy zostali zakwalifikowani do radiochemioterapii pooperacyjnej. W grupie poddanej wyłącznie leczeniu operacyjnemu 18 z 34 chorych poddano radioterapii pooperacyjnej zwykle skojarzonej z leczeniem systemowym. U siedmiu z tych chorych (21%) uzyskano wieloletnie przeżycie wolne od choroby. Wśród dziewięciu chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie, u których stwierdzono tylko niepowodzenie miejscowe, trzech otrzymało pooperacyjną radiochemioterapię. Nie wymagano zgłaszania danych dotyczących schematu chemioterapii i jednoczesnej radioterapii prowadzonej u chorych po operacji R1 (lub R2), jednak na podstawie dostępnych informacji można przyjąć, że dawka całkowita wynosiła najczęściej od 45 do 50 Gy, a stosowane schematy chemioterapii opierały się zwykle na cisplatynie i fluorouracylu. Ryc. 2. Przeżycie całkowite w zależności od typu resekcji. R0 zabieg radykalny z ujemnymi marginesami mikroskopowymi; R1 resekcja makroskopowo radykalna, jednak marginesy mikroskopowe okazały się dodatnie; R2 zabieg nieradykalny makroskopowo; MST mediana czasu przeżycia. Przeżycie całkowite i wolne od choroby Przeżycie całkowite i wolne od choroby dla obu ramion badania oraz doszczętności zabiegu operacyjnego przedstawiono na Ryc. 1 i 2 oraz w Dodatku (Ryc. A1 i A2, dostępne tylko online). Istotne prawdopodobieństwo wieloletniego przeżycia wolnego od choroby występowało jedynieuchorychporesekcjachr0.minimalnyczasobserwacji wynosił 1,1 roku, a jego mediana 8,8 roku. W tym czasie żyło łącznie 69 chorych (16%). Mediana czasu przeżycia dla chorych po zabiegu R0, którzy żyli w czasie analizy, wynosiła 8,9 roku. Mediana dla resekcji R1 wyniosła natomiast 7 lat. Tylko jeden chory po zabiegu R2 żył po 5,8 roku, a jeden nie leczony operacyjnie po 1,7 roku. Różnica w czasie przeżycia była istotnie znacznie wyższa u chorych po zabiegu R0 niż po R1, R2 lub nieoperowanych (P! 0,0001). Przeżycie 3-letnie dla R0 wynosiło 39%, dla R1 12%, a dla R2 i chorych nieoperowanych po 4%. Nie wykazano istotnej różnicy w zakresie 3-letniego przeżycia u chorych po resekcji R1 wobec R2 i wobec chorych nieoperowanych. Wyniki analizy wielozmiennej dla przeżycia całkowitego i wolnego od choroby zostały przedstawione odpowiednio w Tabeli 2 i Dodatku Tabela A3 (dostępne tylko online). Dla przeżycia całkowitego w obu ramionach badania po skorygowaniu ze względu na ubytek masy ciała i rozpoznanie histopatologiczne, iloraz hazardu (hazard ratio, HR)zgonu dla R1, R2 i R3 w stosunku do R0 wynosił odpowiednio 2,42; 4,18 i 4,45. W grupie z chemioterapią i zabiegiem operacyjnym niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu okazał się brak odpowiedzi na leczenie systemowe (HR = 2,83; 95% CI, od 1,84 do 4,35; P! 0,0001) i ubytek masy ciała " 10% (HR = 1,47; 95% CI, od 1,09 do 1,98; P = 0,0109). Natomiast rozpoznanie gruczolakoraka (HR = 0,59; 95% CI, od 0,44 do 0,80) było związane ze zmniejszonym ryzykiem zgonu. www.jco.org 51
Kelsen i wsp. Model Tabela 2. Wielozmienna analiza przeżycia całkowitego Porównanie modeli Iloraz hazardu 95% CI P* Oba ramiona razem R0 Poziom referencyjny 1,00 R1 = 1 jeśli R1, 0 poza tym 2,42 1,71 do 3,41! 0,0001 R2 = 1 jeśli R2, 0 poza tym 4,18 3,05 do 5,72! 0,0001 R3 = 1 jeśli R3, 0 poza tym 4,45 3,33 do 5,94! 0,0001 Zmniejszenie masy ciała! 10% wobec " 10% 1,07 0,86 do 1,32 0,5407 Rozpoznanie histopatologiczne Rak płaskonabłonkowy wobec gruczołowego 0,95 0,77 do 1,16 0,5931 Chemioterapia i chirurgia Odpowiedź na leczenie indukcyjne Odpowiedź wobec braku odpowiedzi 2,83 1,84 do 4,35! 0,0001 Zmniejszenie masy ciała! 10% wobec " 10% 1,47 1,09 do 1,98 0,0109 Rozpoznanie histopatologiczne Rak płaskonabłonkowy wobec gruczołowego 0,59 0,44 do 0,80 0,0006 *Test 2. Ryc. 3. Krzywe przeżycia całkowitego w zależności od odpowiedzi na chemioterapię przedoperacyjną. CT/SX chemioterapia przedoperacyjna i leczenie chirurgiczne; MST mediana czasu przeżycia. Przeżycie chorych, którzy odpowiedzieli na chemioterapię Na Ryc. 3 i Ryc. A3 Dodatku (dostępnym tylko online) przedstawiono krzywe przeżycia całkowitego i wolnego od choroby dla wszystkich chorych przydzielonych losowo do ramienia z wyłącznym zabiegiem chirurgicznym oraz chemioterapią przedoperacyjną, w zależności od obiektywnej odpowiedzi na leczenie, ocenionej na podstawie radiogramu przełyku z kontrastem. Jak opisano w metodyce, powtórny radiogram przełyku z kontrastem wykonywano po chemioterapii indukcyjnej i przed zabiegiem chirurgicznym. Odpowiedź na leczenie oceniano na podstawie wcześniej opublikowanych kryteriów całkowitej i częściowej odpowiedzi radiologicznej. 4 Spełniającą kryteria regresji obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskano jedynie u 19% chorych (7% całkowitych i 12% częściowych odpowiedzi radiologicznych) przydzielonych losowo do ramienia z chemioterapią. U pozostałych odnotowano mniejszą poprawę, brak odpowiedzi lub progresję choroby nowotworowej. Jak przedstawiono na Ryc. 5, odpowiedź na leczenie wiązała się z istotną poprawą przeżycia w porównaniu z brakiem regresji lub wyłącznym leczeniem operacyjnym. Krzywe przeżycia dla chorych, którzy nie odpowiedzieli na chemioterapię przedoperacyjną, nie różniły się istotnie od uzyskanych dla leczonych wyłącznie operacyjnie. DYSKUSJA Uzyskanie trwałego wyleczenia w zakresie ogniska pierwotnego odgrywa decydującą rolę w radykalnym leczeniu chorych na nowo rozpoznanego raka przełyku. Wyniki badania Intergroup 113, jak również doniesienia wskazują, że leczenie ratujące z powodu nawrotu ma prawie zawsze charakter paliatywny, a przeżycie w przypadku niepowodzenia jest krótkie. Ponieważ rokowanie w raku przełyku jest złe, niektórzy lekarze uważają, że nawet paliatywna resekcja jest uzasadniona i może wydłużyć przeżycie. Wyniki tego badania nie potwierdzają tej tezy. Rokowanie w przypadku zabiegu nieradykalnego, nawet mikroskopowo, jest zbliżone do uzyskanego w grupie nie zakwalifikowanej do zabiegu chirurgicznego lub po operacji nieradykalnej makroskopowo. Rokowanie w przypadku resekcji R1 w raku przełyku zostało przedstawione w innych doniesieniach. Kato i wsp. 5 opublikowali wyniki retrospektywnej analizy 463 chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku leczonych operacyjnie (ezofagektomia z dostępu przez klatkę piersiową) w japońskim National Cancer Center w Tokio. Minimalny czas obserwacji wynosił 3 lata. U 16 chorych wykonano resekcję R1, a nawrót rozpoznano u 13 z nich. U kilku chorych podjęto próbę ratującego zabiegu operacyjnego. W dwóch przypadkach uzyskano przeżycie wielo- 52 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Chemioterapia i leczenie operacyjne wobec leczenia operacyjnego w raku przełyku letnie. Choć autorzy uważają, że nawroty miejscowe nie są istotną składową niepowodzeń, jednak u 13 (82%) z 16 chorych rozpoznano wznowę choroby nowotworowej, co wskazuje na niekorzystne znaczenie rokownicze operacji R1. Law i wsp. 6 przedstawili wyniki retrospektywnej analizy 604 chorych na raka przełyku poddanych zabiegowi operacyjnemu. Dodatnie marginesy chirurgiczne stwierdzono u 45 chorych (7,5%). Nawroty miejscowe rozpoznano u 10% chorych z dodatnimi marginesami i u 4,9% w przypadku ujemnego wyniku badania histopatologicznego. Mediana czasu przeżycia była istotnie krótsza dla nieradykalnego zabiegu operacyjnego (8,8 wobec 15 miesięcy; P = 0,007). W ostatnim czasie przeprowadzono również analizę nawrotów u chorych po radykalnym zabiegu operacyjnym. Sanz i wsp. 7 przedstawili retrospektywną analizę 53 chorych poddanych potencjalnie radykalnemu zabiegowi operacyjnemu. Nawroty zanotowano u 34 chorych. W trzech przypadkach nawrót w linii cięcia był pierwszym miejscem niepowodzenia. Przerzuty odległe wystąpiły u 20 chorych (59%), a u 23 (68%) nawroty w klatce piersiowej stanowiły część rozsiewu choroby nowotworowej. Podsumowując, omawiane badanie oraz przedstawione analizy retrospektywne wskazują, że mierzone czasem przeżycia wolnym od choroby i przeżyciem całkowitym wyniki leczenia w znaczący sposób zależą od stopnia radykalizmu zabiegu operacyjnego (w tym ujemnych marginesów mikroskopowych). Nawet jedynie mikroskopowo nieradykalny zabieg operacyjny jest silnym czynnikiem predykcyjnym niepowodzenia leczenia. Dłuższe przeżycia po operacjach R1 w omawianym badaniu uzyskano jedynie w grupie poddanej następnie radiochemioterapii pooperacyjnej co sugeruje, ale nie dowodzi, że wyleczenie możliwe jest nawet w przypadku nieradykalnego mikroskopowo zabiegu operacyjnego. Wyniki wcześniejszych analiz retrospektywnych nie przedstawiają danych o metodach leczenia pooperacyjnego po zabiegach R1 oraz nie wyjaśniają, czy nieliczni chorzy z długim przeżyciem również otrzymali leczenie uzupełniające. Pomimo że w omawianym badaniu chemioterapia przedoperacyjna zmniejszała częstość operacji typu R1, to przeżycie całkowite nie uległo poprawie. W dwóch dodatkowych badaniach randomizowanych porównywano wyłączny zabieg chirurgiczny z chemioterapią neoadiuwantową opartą na cisplatynie i fluorouracylu oraz następową operacją. W tych badaniach zastosowanie leczenia skojarzonego poprawiło wyniki leczenia. Badacze z Medical Research Council (MRC) porównywali chemioterapię przedoperacyjną z wyłącznym leczeniem chirurgicznym u chorych na raka przełyku. 8 W tym badaniu uczestniczyło 802 chorych przydzielonych losowo do ramienia z dwoma podaniami cisplatyny i fluorouracylu, które poprzedzały zabieg operacyjny, lub do grupy z wyłącznym postępowaniem chirurgicznym. Mediana wieku wynosiła 63 lata, a trzy czwarte uczestników stanowili mężczyźni. W dwóch trzecich przypadków rozpoznano raka gruczołowego. W ramieniu z leczeniem skojarzonym odsetek radykalnych zabiegów operacyjnych wynosił 78% w porównaniu z 70% w grupie kontrolnej (P! 0,001). Śmiertelność okołooperacyjna była wyższa niż w naszym badaniu (Intergroup 113) i podobna w obu ramionach doświadczenia (odpowiednio 10% i 11%). W analizie przeprowadzonej zgodnie z zamiarem leczenia przeżycie całkowite było wyższe w ramieniu z chemioterapią (HR = 0,78; P = 0,003). Mediana czasu przeżycia wynosiła 17,2 miesiąca w ramieniu z chemioterapią i 13,3 miesiąca dla wyłącznego leczenia chirurgicznego. Po 2 latach żyło 43% chorych w ramieniu z chemioterapią i chirurgią oraz 34% w grupie z wyłącznym leczeniem operacyjnym. Cunningham i wsp. 9 przedstawili wyniki badania Medical Research Council Adjuvant Gastric Cancer Infusional Chemotherapy (MAGIC). Do tego badania włączano chorych na raka żołądka i dolnego odcinka przełyku, którym podawano trzy cykle cisplatyny, fluorouracylu i epirubicyny przed zabiegiem i trzy po zabiegu operacyjnym. W ramieniu kontrolnym przeprowadzano wyłącznie zabieg operacyjny. Do badania włączono 503 chorych, których przydzielono losowo do poszczególnych ramion doświadczenia. U trzech czwartych rozpoznano raka żołądka, a u pozostałych guz obejmował połączenie żołądkowo-przełykowe. Mediana czasu obserwacji przekraczała 3 lata, a HR przeżycia wynosił 0,75 na korzyść chemioterapii (95% CI, od 0,6 do 0,93). Przeżycie 5-letnie w ramieniu z chemioterapią wynosiło 36%, a w grupie kontrolnej 23%. Autorzy uważają, że chemioterapia przedoperacyjna poprawia wyniki leczenia mierzone możliwością resekcji, przeżyciem całkowitym i wolnym od progresji u chorych na raka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego. Przyczyny różnic w odsetkach przeżyć dla tych dwóch badań nie są jasne, pomimo że we wszystkich zastosowano chemioterapię opartą na cisplatynie i fluorouracylu. W rzeczywistości program zastosowany w doświadczeniu MRC był mniej intensywny. Należy zaznaczyć, że w prezentowanym badaniu analiza podgrup wskazuje, że obiektywna odpowiedź na chemioterapię neoadiuwantową wiązała się z istotną poprawą czasu przeżycia nie tylko w porównaniu z grupą, która nie odpowiedziała na leczenie, ale również wszystkich leczonych wyłącznie operacyjnie. Powyższe dane sugerują, że skuteczna chemioterapia będzie miała korzystny wpływ na przeżycie u tych chorych, którzy uzyskają odpowiedź terapeutyczną. Właśnie taką różnicę mogły wykazać większe badania MAGIC i MRC. Opracowanie nowych, skuteczniejszych schematów chemioterapii chorych na raka przełyku jest priorytetowym zadaniem. W ostatnim czasie dwa nowe leki wykazały swoją aktywność w zaawansowanym raku przełyku i żołądka. Są to taksoidy (docetaksel i paklitaksel) oraz irynotekan. U chorych na raka żołądka i przełyku leki te www.jco.org 53
Kelsen i wsp. podawano w połączeniu z innymi cytostatykami, m.in. cisplatyną i fluorouracylem. 10,11 W innych badaniach skupiono się na zachęcających kombinacjach cytostatyków z lekami ukierunkowanymi molekularnie. Obecnie trwają intensywne poszukiwania markerów predykcyjnych, które umożliwią indywidualizację leczenia. Badania z udziałem kobiet chorych na raka piersi wykazały, że analiza markerów predykcyjnych guza może ułatwić wybór najskuteczniejszej opcji terapeutycznej. Analiza HER-2 ma wpływ na podjęcie decyzji o zastosowaniu trastuzumabu. 12 Analiza obecności receptorów progesteronowych i estrogenowych od dawna wpływa na decyzję czy zastosować hormonoterapię, czy też nie. Wstępne wyniki badań innych nowotworów wskazują na potencjalną przydatność analiz tkanki nowotworowej przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. Na przykład mutacje eksonów 11 lub 9 genu kit u chorych na guzy wywodzące się z podścieliska żołądka i jelit (gastrointestinal stromal tumor, GIST) mogą w przyszłości mieć wpływ na podjęcie decyzji o zastosowaniu imatinibu. 13 Wstępne wyniki badań z udziałem chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca sugerują, że mutacje kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu mają związek z odpowiedzią na inhibitory kinazy tyrozynowej. 14 W ostatnim czasie Mellinghoff i wsp. 15 wykazali, że mutacje te mają niekorzystny wpływ na odpowiedź na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu w przypadku gąbczaka wielopostaciowego. Wstępne wyniki badania jednoośrodkowego sugerują, że analiza ekspresji genów w raku przełyku może być czynnikiem predykcyjnym przeżycia u chorych poddanych chemioterapii neoadiuwantowej poprzedzającej ezofagektomię, opartej na cisplatynie i fluorouracylu. 16 Oprócz analizy markerów predykcyjnych przed leczeniem także zastosowanie pozytonowej tomografii emisyjnej z[ 18 F]fluorodeoksyglukozą może ułatwić ocenę skuteczności leczenia. Wstępne wyniki badań przeprowadzonych w kilku ośrodkach wskazują, że w raku przełyku i żołądka istotny spadek wychwytu glukozy u chorych poddanych indukcyjnemu leczeniu systemowemu wiąże się z korzyścią kliniczną. 17,18 Prowadzone są badania nad kontynuacją skutecznego leczenia u chorych z wyraźną poprawą w pozytonowej tomografii komputerowej z [ 18 F]fluorodeoksyglukozą już po 15 dniach, wobec zmiany na alternatywny program chemioterapii lub rezygnacji z leczenia neoadiuwantowego i natychmiastowego zabiegu chirurgicznego. 19 Intensywne badania objęły również radiochemioterapię neoadiuwantową. Wydaje się, że przedoperacyjne leczenie systemowe zwiększa odsetek resekcji R0, pomimo że dotychczasowe badania nie potwierdziły wyraźnie wydłużenia czasu przeżycia. W niektórych z tych badań wszyscy chorzy byli poddani radiochemioterapii, a następnie przydzielani losowo do ramienia z leczeniem operacyjnym lub kontynuacji napromieniania. W innym chorzy, którzy odpowiedzieli na radiochemioterapię, byli przydzielani losowo do leczenia operacyjnego lub kontynuowali radiochemioterapię. Autorzy nie wykazali istotnej różnicy w czasie przeżycia pomiędzy ramionami badania. 20,21 Podsumowując, w przypadku raka przełyku przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego z ujemnymi marginesami mikroskopowymi ma szczególnie istotne znaczenie. Obiektywna odpowiedź na przedoperacyjną chemioterapię wiąże się z dłuższym przeżyciem. Opracowywane są nowe, skuteczniejsze schematy leczenia systemowego, które dają nadzieję na poprawę wyników u chorych odpowiadających na takie leczenie. PIŚMIENNICTWO 1. Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak T, et al: Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med 339:1979-1984, 1998 2. Kaplan EL, Meier P: Non-parametric estimation from incomplete observation. J Am Stat 53:457-481, 1958 3. Mantel N: Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chem Rep 5:163-170, 1966 4. Kelsen DP, Heelan R, Coonley C, et al: Clinical and pathological evaluation of response to chemotherapy in patients with esophageal carcinoma. Am J Clin Oncol 6:539-546, 1983 5. Kato H, Tachimor Y, Watanabe H, et al: Anastomic recurrence of oesophageal squamous cell carcinoma after transthoracic oesophagectomy. Eur J Surg 164:759-764, 1998 6. Law S, Arcilla C, Chu KM, et al: The significance of histologically infiltrated resection margin after esophagectomy for esophageal cancer. Am J Surg 176:286-290, 1998 7. Sanz L, Gonzalez JJ, Miyar A, et al: Pattern of recurrence after esophageal resection for cancer. Hepato-Gastroenterology 46:2393-2397, 1999 8. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working P: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal: A randomized controlled trial. Lancet 359:1727-1733, 2002 9. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355:11-20, 2006 10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al: Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 24:4991-4997, 2006 11. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al: Randomized phase III trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5Fu in 1st line advanced gastric cancer patients. J Clin Oncol 23:308s, 2005 (abstr 4003) 12. Baselga J: Herceptin alone or in combination with chemotherapy in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: Pivotal trials. Oncology 61:14-21, 2001 (suppl 2) 13. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al: Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 21:4342-4349, 2003 14. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004 15. Mellinghoff IK, Wang MY, Vivanco I, et al: Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors. N Engl J Med 353:2012-2024, 2005 16. Luthra R, Wu T-T, Lutra MG, et al: Gene expression profiling of localized esophageal carcinomas: Association with pathologic response to preoperative chemoradiation. J Clin Oncol 24:259-267, 2006 17. Ott K, Fink U, Becker K, et al: Prediction of response to preoperative chemotherapy in gastric carcinoma by metabolic imaging: Results of a prospective trial. J Clin Oncol 21:4604-4610, 2003 18. Weber WA: Use of PET for monitoring cancer therapy and for predicting outcome. J Nucl Med 46:983-995, 2005 19. Lordick F: Response-guided treatment in locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction (AEG): Survival results and cost analysis of the MUNICON trial. Presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium January 19-21, 2007, Orlando, FL 20. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, et al: Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 23:2310-2317, 2005 21. Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al: Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol 25:1160-1168, 2007 54 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Chemioterapia i leczenie operacyjne wobec leczenia operacyjnego w raku przełyku Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wskazali występowanie zależności finansowej. Nie stwierdza się konfliktu dotyczącego leków lub urządzeń wykorzystanych w badaniu, jeśli nie są one oceniane w ramach badania. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. Autorzy Zatrudnienie Rola konsultanta lub doradcy Akcje giełdowe Honoraria Fundusze badawcze Świadectwa Inne Joanne Mortimer AstraZeneca Norman C. Estes GlaxoSmithKline Christopher G. Willett Genentech Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: David P. Kelsen, Norman C. Estes, Daniel G. Haller, Jack A. Roth, Christopher G. Willett Wsparcie administracyjne: Christopher G. Willett Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: David P. Kelsen, Norman C. Estes, Daniel G. Haller, Jack A. Roth Zbieranie i gromadzenie danych: David P. Kelsen, Kathryn A. Winter Analiza i interpretacja danych: David P. Kelsen, Kathryn A. Winter, Daniel G. Haller, Jack A. Roth Pisanie manuskryptu: David P. Kelsen, Kathryn A. Winter, Leonard L. Gunderson, Daniel G. Haller, Jaffer A. Ajani, Walter Kocha, Bruce D. Minsky Ostateczna akceptacja manuskryptu: David P. Kelsen, Leonard L. Gunderson, Norman C. Estes, Daniel G. Haller, Jack A. Roth, Christopher G. Willett Inne: Joanne Mortimer [redakcja] Podziękowania Autorzy z wdzięcznością uznają wkład śp. dr. Roberta Ginsberga do pierwotnego badania Intergroup 113, z którego dane stanowią podstawę niniejszej pracy. www.jco.org 55