Recenzja rozprawy doktorskiei lek. med. Mariusza Witczal<a,Stan funkcjonalny tarczycy a funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie". Wraz ze starzeniem siq organizmu wzrasta czqsto66.iaysiqpowania chor6b tarczycy. Objawy zwi4zane ze starzeniem siq organizmu niejednokrotnie mogq by6 mylone z s],nptomami niedoczlmnosci tarczycy i o&rotnie cechy niedoc4mnoici tarczycy traktowane s4 jako konselavencja staro6ci. U os6b starszych nasilaj4 siq zaburzenia o charalterze subklinicznrn, zar6wno nadczjmnosci jak i niedoc4nno6ci tarczycy. Moie to mie6 istotne znaczenie dla proces6w my3lortych umo2liwiaj4cych puetwarzanie informacji pl1'n4cych ze 6rodowiska zewnqtvnego i wewnqtrznego, slu2qcych ilo poznawania otoczeda, zdob)'.wania wiedzy i interpretowania rzeczfvisto6ci, czyli funlcji poznawczych. Procesy te se bardzo istotne z punktu widzenia endokr],nologa, a w szczeg6ho6ci rtedy, kiedy clotycz4 grupy kobiet po menopauzie. Wzrastaj4ca 6wiadomo66 pacjent6w oraz chqc poprawy jako6ci zycia w tej grupie wiekowej, obligujq naukowc6w do dokladnej analizy funkcji poznawczych i wpl]'\a'u stanu hormonalnego na te funkcje. Dlatego tez rozprawa doktorska lek. meil. Ma usza Witczaka pt.:,,stan funkcjonalny tarczycy a funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie" jest bardzo altualna i rpisuje siq w ten nurt tematyczny. Oceniana przeze mnie rozprawa dolitorska ma uklaal hadycyjny. Tekst opracowania poprzedzony jest szczeg6lowym planem oraz przedstawionym poprawnie rykazem uzltych str6t6w. Dysertacja zawiera 192 strony maszlmopisu, w tym 61 czltelnych tabel umieszczonych w tekscie i 41 estetycznych rycin. Calo66 pracy podzielono na dwan#cie rozdzial6w, z wla6ciw4 proporcj4 czq6ci opisowej do badawczej. Zawiera takie spis pi6miennictwa, na L16ry skladaj4 sia 2o3 pozycje, w t1an g?towanych tg6 ptac z czasopism naukowych, gl6wnie anglojgzycznych, 6 pozycji ksi4ikor,rych (monografie, podrqczniki akademickie, rocznik demograficzny) oraz jedno doniesienie zjazdowe. Ostanie rozdzialy stanowi4 streszczenia w jqzyl-u polskim i angielskim, spis rycin i tabel oraz aneks obejmujqcy anlietq, kt6ra starowila poclstawowe narz4dzie bailawcze. Z\Taca uwagq obszerny 36. stronicowy rozdzial wstqpny "Wprowadzenie". Po6wiqcony jest on interesuj4cym rozwaianiom na temat funkcji tarczycy w procesie starzenia sig. Korz]stajqc z danych litemturowych, autor systematycznie omawia aktualny stan wiedzf' w analizowanym temacie. Kolejno przedstawia krf.teda rozpoznawania menopaury na podstawie rekomendacji Swiatowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1996 r. NastQpnie Doktorant obszemie prezentuje patomechanizm powstawania menopauzy, szczeg6lowo analizuj4c wpl1r,,r c4mnik6w endo jak i egzogennych, maj4cych wplyw na jej przlspieszenie jak i op6inienie. Autor w spos6b doglgbny analizuje profil zmian hormonalnych, uwzglgdniaj4c calq 06: podwzg6ue - przysailka -
jajnik, przy czym nie omin4l aktualnie bardzo waznego markera menopauzy - hormonu anty- Miillerowskiego. IGnilydat podkredla fakt, 2e menopauza (szczeg6lnie po 65 r.z) przyczynia siq do czqstszej smierci u kobiet; czterokrotnego wzrostu zachorowania na naalci6[ienie tqtnicze, szczeg6lnie po histerektomii, i nasilenia wystqpowania udar6w m6zgu w por6maniu do grupy kobiet przeil menopauzq, Doalatkowyn problemem jest osteoporoza, jako przyczyna zlamafi szyjki ko6ci udowej. Z danych literaturowych wlmika, 2e w pr4padku tego zlamania BmiertelnoS6 wlmosi okolo 2o(% i szczeg6kie dotyczy osob po 65. roku iycia. Ponadto jest przyczlalq ograniczenia mobilnosci tych chorych oraz z\acztrie pogarsza jako66 zycia. Autor rmihiwie podaje przyczyny menopauzy, jednak2e nie odnosi siq we wstqpie do dostgpnej literatury. Doktorant podkre6la, i2 prawiillowe sporycie witaminy B bylo zrvi4zane z lepszyrni nlnikami test6w oceniajqcych czas reakcji u kobiet po menopauzie, jednak nie odnosi sig do tak istotnego problemu, jakim jest altualnie niedob6r witaminy D3. Nast9pnie Autor wnikliwie i bardzo profesjonalnie przedstawia wpl}a{ hormon6w tarczycy na rozw6j uraclu nerwowego oraz funkcje poztawcze. Porusza dohadnie problem funkcji gmczolu tarczowego w aspekcie procesu starzej4cego siq organizmu. Podkre6la fakt, ii wraz z wiekiem u 50% chorych z niedoczlrmo6ci4 tarc4rcy mo2na stwierdzi6 pelnoobjawowy zesp6l depresyjny, majaczenie, lqki, czy zespoly afelt]'rvne clwubiegunowe. Podobne zaburzenia wystqpuj4 w nadczj'nnosci tarczycy z tq jednat r62nicq, ii podkre6la siq donacje zespol6w psychotycznych pod postacie zespolu majaczeniowego, amentyr4trego, katatonicznego, paranoidalnego, czy zespol6w mieszanych; szczeg6lnie czqsto w tej grr.rpie chorych stwierdza sig cechy maniakalne. W dalszej czq6ci wstqpu Autor dysertacji barilzo doglgbnie przedstawia rolq funkcji poznawcrych od percepcji, selekcji informacji do analiry pamiqci zar6wno w6r6cl populacji nrlodej; jak i os6b w podesdm wieku. Omawia najnowsze techniki diagnostyczne, zwlaszcza funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, czy emisljnej tomografii po4'tronowej. Podsumowujqc zagadnienia opisane przez Autora we wstqpie, na podkre6lenie zasluguje jasno66 i przejrzysto66 zawartych tre6ci oraz w wiqkszo6ci fachowe cltowanie pi6miennictwa. Zawarte w tej czqsci rozwazania stanowi4 zestawianie akualnej wiedzy dotycz4cej tego tematu. Ostatecznie prowadzq one do przedstawienia zaloieii i celu pracy. Cel gl6wny pracy, kt6ry dotyczyl oceny zwi4zku stanu cz,.nno6ciowego tarczycy z poziomem funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie zostal w pracy zrealizowany. Doilatkowo Dokorant zalozyl realizacjq 6 cel6w szczeg6lowych, kt6re zostaly zrealizowane i przedyskutowane w rozprawie ilokorskiej. W kolejnym rozdziale Dokoralt onawia metodykg pracy oraz lolteda wl4czenia i wylduczenia z badania. Autor dysertacji zbadal 383 kobiety po menopauzie w wieku od So. do 60. lat. Tu scharalteryzowano populacjg badanych kobiet z Polski poludniowo-wschodniej w Instltucie Medycyny Wsi w Lublinie. Najpierw dokonal ich charalterystyki demograficznospolecznej, gdzie wnildiwie i szczeg6lowo przeanalizowal wiek, poziom lryksztalcenia, miejsce
zamieszkania, stan clvilng liczbg urodzonych dzieci, status zawodowy oraz roclzaj rykonl,rvanej pmcy. Pacjentki zostaly podzielone na 5 gmp, przy crym w iadnej grupie nie bylo kobiet z lryksztalceniem podstawo\alm, a co najmniej 37 @,66%) bylo z wyksztalceniem zasadniczjnn zawodora]'m. WiQkszo3i stanowily mqiatki (z/3 respondent6w) oraz przewaialy kobiety rodzqce najczq6ciej dw6jkq ilzieci (49%), jedno lub troje (19%). W6r6d badanych przewaialy kobiety ptaal4ce (97%); co tmecia byla na emeryturze, okolo 6,5% pobieralo rentq, a S% stanowily kobiety bezrobotne; okolo 75% pracowalo umyslowo, co sz6sta fizycznie i tyle samo wykon),1^,alo prace o chatalderze umyslowo-fizyczn1.rn. Nasilenie objaw6w menopauzy autor mieuyl w oparciu o wskaznik Kuppermana, a za pomoc4 skali Greene'a ocenil intensl'rmo56 objaw6w psychologicznych, somatycznych i naczynioruchowych. Ocena funkcji poznawczych zostala przeprowadzona w oparciu o aparaturq diagnostyczn4 funkcji poznawczych CNS Vital Signs (wersja polska) wykorzystujac oprogramowanie firmy CNS Vital Signs, 1929 East Fmnklin Street, Bldg 5oo, Chapel Hill NC 27514, grg-ggg-o932. Dla potrzeb dysertacji zastosowano Test PamiQci Werbalnej, Test Furkcjonowania Motorycznego-Test Stukania Palcem, Test Stroopa, Test Przerzucania Uwagi, Test Ciqglo6ci Zadaniowej, Ponadto u wszystkich respondentek zostala pobrana krew w celu oznaczenia wolnych i calkowitych hormon6w tarczycy, TSH oraz przeciwcial przeciwtarczycowych. Otrzlmane tq,rriki zostaly poddane analizie statystycznej z uiyciem program6w komputerowych Statistica oraz Microsoft Exel. Niestety nie zostala poilana wersja zar6r.t'no programu statycznego jak i arkusza kalkulacyjnego. Zastosowano opis statystyczny, analizq korelacji i nieparametryczne. Wlniki oraz wnioskowanie statystyczne, testy parametryczne badari przedstawiono na 84. stronach, zawieraj4cych przejrzlste tabele. W pierwszej czq6ci rozdzialu szczeg6lowo om6wiono charakterlstykq grupy a nastgpnie precyzyjnie opisano uzyskane wy'niki w grupach i podgrupach. Ciekawl-rn byloby opracowanie tynik6w w oparciu o stan t Teometaboliczny (eutlreoza, subkliniczna i pelnoobjawowa nadc4'trno36 i niedoczlamo36 tarczycy), a nie jak to podzielil Autor w oparciu o wiek 5o-54, 55-59 i 60-65 lat. By6 moie podzial dokonany ppez Dokoranta wynikal z faktu, 2e wiqkszo56 badanych miala stqienie TSH w normie, a tylko 8%, powyiszej normy. W pracy ustalono, 2e nasilenie objaw6w menopauzalnych u baclanych kobiet bylo istotnie skorelowane z NCI (indeks neurokognitfmy) i wiqkszo6ci4 funkcji poznawczych (skala Greene'a). Nasilenie objaw6w psychologicznych korelowalo ujemnie z NCI oraz ze wszystkimi funkcjami poza pamiqci4 werbaln4 i czasem reatcji. W zakresie NCI oraz wszystkich funkcjach poznawczych, z iryjetkiem pamiqci wzrokowej, najlepsze wlmiki u4rskaly kobiety pracuj4ce umyslowo, gorsze kobiety pracuj4ce fizycznie lub umyslowo-fizycznie. Analiza statystyczna wykazala ujemn4 korelacjq pomiqdzy stqieniem TSH a wyrikami NCI (p = e.642;, funkcji wykonawczych (p = o.oos), skupiania uwagi (p = o.oo8) oraz plastycznosci poznawczej (p = o,orz). Wzrost stqienia ft4 korelowal clodatnio z funkcj4 poznawcz4, rniarowicie pamigci4 psychomotoryczn4, natomiast
stqzenie ft3 nie bylo skorelowane liniowo ani z NCI ani z pozosta$ni analizowanl,rni funkcjami poznawczl'rni w badanej grupie. Jednak2e kobiety, kt6re mialy stqienie ft4 w surowicy (przedzial niskich stqzef normy), u4skaly slabsze wyniki szybko6ci psychomotorycznej w por6wnaniu do badanych ze stqzeniami fi3 w (prze&ial 6rodkouych i wlsokich stqief normy). Dodatkowo Autor wykazal ujemn4 korelacjq pomiqdzy stqieniem TT3 a wynikami pamiqci i pamigci werbalnej. W uzyskanych wyrikach oznacza to, iz im rqisze stgienie TT4 mialy badane kobiety po menopauzie, tym przeciqtnie niisze wyriki osi4gnqly w zakresie NCI oraz w zakresie pamiqci, pamiqci werbalnej, funkcji wykonawczych i plastyczno6ci poznawczej. StQienie anty-tg korelora,alo dodatnio jed).nie z raynikami czasu reakcji - im wyisze stqzenie anty-tg qan mialy lepsze wlmiki czasu reakcji. Autor wykazal ujemn4 korelacjq pomiqdzy stqieniem anty_tpo w surowicy a wynikami pamiqci, pamiqci werbalnej i szybko6ci psychomotorycznej. U pacjentek ze stqieniami TSHR-Ab w surowicy powyiej normy uryskano lepsze wlmiki szybko6ci puetwarzania w por6wnaniu do kobiet, gdzie miano przeciwcial pzeciwko receptorowi TSH bylo wnormie. Dysl:usja zawieraj4ca por6wnanie uzyskanych w badaniach wlasnych z pogl4dami innych autor6w jest napisana poprawnie, ladnl,rn polskim jqzykiem. przedstawione narzgdzia badawcze zostaly uij,te w spos6b profesjonalny. Liczne i traftie sq tez q,towania z zebranego, bogatego pi6miennictwa, co wskazuje na dobr4 znajomo66 przez Autom omawianych zagadnieri. Interesuj4ce s4 talie lcltyczne spojrzenia dotyczqce interpretacji opislwanych w1nik6w. Ciekawe byloby por6umanie do innej populacji, np. w innych regionach polski oraz analiza por6wnawcza do grupy kontrolnej, jak4 mogly by6 np. zdrowe kobiety w wieku rozrodczt m. Warto byloby r6wlie2 przedyskutowad kwestiq niedoboru jodu w analizowanej grupie, ale to moie byd pzedmiotem kolejnego wyzwania naukowego Dolitomnta. Rozprawa zakoficzona jest siedmioma wnioskami, L16re sq zwiqzle, odpowiaclajq celom i zaloieniom pracy a takze majq oparcie w wlmikach wlasnych badah i sq dobre udok-umentowane. Nie wnoszg uwag krytycznych co do zasadno6ci podejmowanych badari, toku ich przepro&?dzenia, iloboru metod bailawczych, wlnik6w oraz ich opracowania, interpretacji i dlskusji oraz l,rmiosk6w koricowych, w6r6d kt6rych najwa2niejsze sq wnioski 3., 4., 6. i 7. Z obowiqzl:u recenzenta umieszczam kilka uwag lcltycznych. Opis zastosowanych metod wymaga dopracowania. Szczeg6lnie odnosi siq to do uiltych skr6t6w przeciwcial przeciwko receptorowi da TSH - AB-TSHR, raczej uzylbym tu sla6tu TSHR-Ab lub TRAb. Autor nie ocenil stqienia FSH jako markera menopauzy, cho6 z drugiej strony wiadomo, ii najprawdopodobniej bylby po4zej 35 IU/nL. Stosowane nazewnictwo,,niska",,,6rodek' i,powyzej normy', etc. obejmuj4ca zar6vrno stgienia TSH, hormon6w tarczycy, przeciwcial przecirtarczyco.wych w surowicy raczej nie jest peyjqtq nomenklatur4 u4rwan4 zar6wno w pidmiennictwie polskim jak i zagraniczryrn.
W bogato cltowanej litemturze nastqpilo malo znacz4ce przestawienie kolejnosci alfabetycznej: i tak cltowana na stoonie r8 K. L4cka w rykazie literatury powinna by6 umieszczona po literze L, a nie pfied t4 liter4 alfabetu. Dysertacja jest popraurna pod wzglqdem jqzykoqnn (zupelnie nieliczne potknigcia stylistyczne), interpunkcyjne blqdy jqzykowe nieliczne i w zasadzie tylko o charakterze tzw. liter6wek (np. we wstqpie wers 2. na str. 7, brak litery,,2", wers 6 - dopisalbym,,ilo"; sh. 9, wers B jest "...hormonu anty-mullerouskiego..." - uiylbyn anty-miillerowski). Obowi4zkiem recenzenta jest zwr6cenie uwagi Autorowi na niekt6re niedociqgniqcia, nie wp\raaj4ce zasadniczo na istotq samej rozprawy dokorskiej, co zawarto porqzej. Calo66 rozprawy omawia w spos6b precyzyjny, rpl] ir' stanu funkcjonalnego tarczycy na funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie. Autor wykazal siq wiedz4 teoretyczn4 w zakresie omawianego tematu i rozwieza] problem nauko&y. Reasumuj4c stwierdzam, ie przedstawiona mi alo oceny rozprawa iloktorska zostala bardzo clobrze zaplanowana i wykonana pruy uiyciu sprawdzonych przez Autora technik badawczych. Z wyiej wskazarych wzglqil6w, w oparciu o przepisy Ustawy o Tltule i Stopniach Naukowych, mam zaszczrt wyst4pi6 do Wysokiej Rady Naukowej InstJtutu,,Centum Zahowia Matki Polki" w l.odzi o dopuszczenie lek. med. Mariusza Witczaka do dalsrych etap6w przewodu doktorskieso. ^ A" Prof. dt hab- Mareft Ruchala