Streszczenie. menopauzie. Powszechnie uwaza siq, 2e obnizenie stezenia estrogen6w towarzyszqce menopauzie jest czynnikiem odpowiedzialnym za rozw6j

Transkrypt

1 Streszczenie Populacjq kt6ra odnosi znaczne korzysci dzieki postqpowi medycyny, ale kt6r4 jednoczesnie dotycz4 nowe problemy zdrowotne, spoleczne, zawodowe, sq kobiety po menopauzie. Powszechnie uwaza siq, 2e obnizenie stezenia estrogen6w towarzyszqce menopauzie jest czynnikiem odpowiedzialnym za rozw6j zabtxzeh poznawczych i psychicznych w tym okresie Zycia. Niemniej wyniki badan wplywu estrogenowej terapii zastepczej na funkcjonowanie poznawcze okazaly sip sprzeczne. Wydaje sig zatem, ze istota problemu jest bardziej skomplikowana niz tylko niedob6r estrogen6w. Poszukuje sie aktualnie gen6w, kt6re mogtyby byd odpowiedzialne za r6imq reakcje w zakresie funkcji pozttawczych, w efekcie oddzialywania hormon6w plciowych na procesy pomawcze. Z tych przeslanek zrodzila sig potrzeba podjgcia sie problematyki w ponizszym badaniu. Celem gl6wnym pracy byta ocena zwiqzku polimorfizmu receptora estrogenowego o, z poziomem funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie. Cele szczeg6lowe to: l. ocena zwiqzku polimorfizmu receptora estrogenowego o ze stqzeniem estradiolu w grupie kobiet po menopauzie;2. analizarwiry,kupoziomu funkcji poznawczych badanych kobiet z polimorfizmem receptora estrogenowego o; 3. analiza zviryku interakcji polimorfizmu receptora estrogenowego o i stgzenia estradiolu z poziomem funkcji poztaw czych badanych kobiet. Hipotezy badawcze: 1. poziom funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie zale1y istotnie od stezenia estradiolu; 2. stezenie estradiolu u kobiet po menopauzie zaleiry istotnie od polimorfizmu receptora estrogenowego a Xbal i PvuII; 3. poziom funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie zaleiry istotnie od posiadanych polimorfizm6w receptora estrogenowego o, Xbal i PvuII; 4. interakcja stezenia estradiolu i poziomu funkcji poznawczych u -kobiet po menopauzie istotnie zalely od polimorfizmu estrogenowego cr Xbal i PvuII. receptora Badanie zostalo przeprowadzone w 2013 r. Kryteria wlqczenia do badania: wiek lat; wyksztalcenie co najmniej pelne podstawowe; minimum 2 lata od ostatniej miesi4czki; FSH > 30 mu/ml. Kryteria wykluczeniazbadania: przewlektre choroby w okresie ostatnich 5 lat, w tym zdiagnozowana choroba tarczycy; czynna choroba nowotworowa w okresie ostatnich 5 lat; choroby psychiczne w wywiadzie; uzaleimienia od lek6w i alkoholu; zdiagnozowana jednostka chorobowa z objawami demencji; stosowanie aktualnie lub w przeszlosci HTZ; ciezkie objawy menopauzalne wg skali Kuppennana. Kolejnym etapem

2 kwalifikacji do badania bylo przeprowadzenie kr6tkiego testu MoCA celem wl4czenia do badania kobiet, kt6re nie wykazujq cech demencji. Ostatecztie do badania zakwalifikowano 210 kobiet. Badanym zostila pobrana krew do oznaczenia stezenia estradiolu, FSH. Polimorfizm receptora estrogenowego a oznaczony zostal metod4 multiplet PCR. Ocena funkcji pgznawczych zostala przeprowadzona w oparciu o aparature diagnostyczn4 funkcji poznawczych CNS Vital Signs (wersja polska). Kobiety zakwalifikowane do badania wypetnity ankiete kt6ra skladala sig z dw6ch czgsci: 1. cechy spoleczno-demograficzne; 2. wywiad ginekologiczny, oraz nasilenie objaw6w menopauzalnych, ocenianych wskaznikiem Kuppermana. Statysty cznq analize zebranych danych wykonano w statystycznp komputerowym STATISTICA. Przyj gto poziom istotnosci o : 0,05 - pakiecie Srednia wieku badanych kobiet wynosila 56,5+3,5 lat. Srednie stezenie estradiolu w surowicy krwi wynosilo 23,5+20,5 pglml. Stgzenie FSH w surowicy krwi badanych kobiet mialo Srednie wartosci 70,3+26,0 mu/ml. WSr6d polimorfizmu Xbal najwigcej bylo nosicielek genotyp6w AG (49,5Yo), a najmniej GG (16,7%). OdnoSnie polimorfizmu PvuII, najwiecej bylo nosicielek genotyp6w TC, podczas gdy rozkjad liczbowy pozostalych genotyp6w TT i CC byl por6wnywalny i znacznie mniejszy od TC (46%v.27%). U badanych kobiet stwierdzono istotn4 zalehno!;6 pomiedzy wystgpowaniem polimorfizmu ERo Xbal a ERa PvuII. NajczEsciej kobiety z genotypem ERu, Xbal AA mialy genotyp ERu PvuII TT (24,76yobadanych), z genotypem ERo Xbal AG - genotyp ERo PvUII TC (37,14o/o), a z genotypem ERa Xbal GG - genotyp ERo PvuII CC (15,71%). Nie stwierdzono jednoczesnie genotyp6w AA icc otaz TC i AG. Nie stwierdzono zaleimofici pomiqdzy poziomem wyksztalcenia, charaklerem pracy, wiekiem ostatniej miesi4czki, faktem urodzenia dzieckajdzieciprzez badane kobiety, a wystepowaniem polimorfizmu ERo Xbal ani polimorfizmu ERo PvuII. StgZenie estradiolu (pglml) r6wniez istotnie nie zale?alo od posiadanego polimorfizmu ERo. Nie stwierdzono takhe zalehnofici stgzenia estradiolu od interakcji miedzy Xbal a PvuII. Badane kobiety uzyskaty indeks neurokognitywny na poziomie Srednio 83,62 pkt. Najnizsze wyniki funkcji poznawczych dotyczyly plastycznosci poznawczej (Srednio 78,00 pkt), szybkolci przetwnzania (Srednio 79,07 pkt.) i funkcji wykonawczych (Srednio 79,24 pkt); a najlepsze wyniki stwierdzono w zakresie pamieci wzrokowej, werbalnej i og6lnej (Srednie bliskie 90 pkt.).

3 Nie stwierdzono korelacji miedzy wynikami funkcji poznawczych a wiekiem. Im vtyzszy poziom wyksztalcenia mialy badane kobiety tym lepsze wyniki osiqgaly w testach oceniajqcych NCI, pamie6 og61n4 i werbaln4 szybkosi prze"fwwzania, szybko56 psychomot ory cznq i czas reakcj i. Wykazano zaieznofit prawie wszystkich funkcji poznawczych (z wyj4tkiem pamigci wzrokowej) od charakteru pracy badanych kobiet. Kobiety pracuj4ce wy\qcznie umyslowo mialy istotnie lepsze wyniki NCI, pamigci werbalnej, funkcji wykonawczych, szybkosci psychomotorycznej, szybkosci przetwarzania, skupienia uwagi, czasu reakcji i plastycznosci poznawczej niz kobiety pracuj4ce fizycznielub frzycznie-umyslowo. Nie wykazano korelacji migdzy liczbowymi wynikami funkcji poznawczych a stgzeniem estradiolu we krwi u badanych kobiet. Stwierdzono istotre r6imice stgzeri estradiolu wedlug ocen pamieci werbalnej i szybkosci psychomotorycznej. Kobiety z ponzej orzlz powyhej przecietnymi ocenami pamigci werbalnej mialy istotnie wyzsze stqzenia estradiolu niz kobiety z pozostalymi ocenami tej funkcji poznawczej. U kobiet z bardzo slabymi ocenami szybkosci psychomotorycznej stwierdzono istotnie wy2sze stezenie estradiolu niz u kobiet z wylszymi ocenami tej funkcj i poznawczej. Dokonuj4c analizy ocen funkcji poznawczych w skali 5-stopniowej, kobiety z genotypem GG Xbal ERo mialy istotnie czpsciej rizsze ni? przecietnie oceny NCI, pamigci og6lnej i werbajnej oraz szybkosci przetwarzaria w por6wnaniu z kobietami z genotypami Xbal AA i AG. Podobny odsetek kobiet z nihszymi niz przecigtne ocenami funkcji wykonawczych, skupiania uwagi i plastycznosci poznawczej, stanowily kobiety z genotypami Xbal AA i GG - wynosily one okolo 60%. Odsetki kobiet z nizszymi ni? przeciqtne ocenami pamieci wzrokowej nie r62nily sie istotnie w grupach kobiet z genotypami GG, AA i AG polimorfizmu Xbal i wynosily okolo 40o/o. Analizujqc oceny funkcji poznawczych w skali 5-stopniowej wedtug polimorfrzmu PvuII, stwierdzono 2e, kobiety z genotypem PvuII TT uzyskaly istotnie czgsciej powyzej przecietne oceny pamiqci wzrokowej niz kobiety z genotypami Pl.uII TC i CC. Nizsze niz przecietne oceny NCI, pamigci og6lnej i pamigci werbalnej wystgpowaly istotnie czesciej u kobiet z genotypem PvuII CC. Nizsza ni? przecietnie ocena czasu reakcji wystqpila najczgsciej w grupie kobiet z genotypem PvuII TC, a najrzadziej CC. Wykazano korelacje miedzy stezeniem estradiolu, a funkcjami poznawczymi w zale?nofici od polimorfizm6w ERU Xbal i PvuII. Analizuj4c polimorfizn PvuII badanych kobiet, im v'ryzsze stgzenie estradiolu mialy kobiety z genotypem PvuII TT, tym lepsze wyniki osi4galy dla: pamipci og6lnej, pamigci werbalnej i szybkosci przetwarzarria;

4 a PvuII TC, tym gorsze wyniki osi4galy dla: NCI, pamieci og6lnej, pamieci werbalnej, szybkosci psychomotorycznej. W grupie kobiet z genotypem CC PvuII nie stwierdzono liniowych korelacji mipdzy stgzeniem estradiolu a liczbowymi wynikami funkcji pozrawczych. Analizuj4c polimorfizm Xbal badanych kobiet, im wyzsze stqzenie estradiolu mialy kobiety z genotypem GG, tym gorsze wyniki osi4galy dla: szybkosci przetwarzani4 funkcji wykonawczych, skupiania uwagi i plastycznosci poznawcz 1' W grupie kobiet z genotypami Xbal AA i AG nie stwierdzono liniowych zalehno(ici pomigdzy stqzeniem estradiolu, a wynikami funkcji poznawczych. Na podstawie przeprowadzonego badania wyci4gnieto nastepuj 4ce wnioski : 1, Badane kobiety po menopauzie najslabsze lvyniki uzyskaly w zakresie szybkosci pr zetw ar zania, fu nkcj i wykonawc zy ch i p I astyczno Sci poznawczej. 2. Wy1sze stqzenie endogennego estradiolu bylo nwiqzane z batdzo slabymi ocenami szybkosci psychomotorycznej, natomiast w zakresie pamieci werbalnej zar6v'no z ocenami ponizej przecietnymi jak i powyzej przecietnymi' 3. polimorfizmy GG Xbal oraz CC PvuII byny zwiqzane ze slabszymi wynikami NCI' pamieci og6lnej, pamieci werbalnej i szybkosci przdnvarzania w badanej grupie kobiet po menopauzie. 4. polimorfizmy AA Xbal oraz TC PvuII byly zwiqzale z lepszymi wynikami pamieci og6lnej i pamieci werbalnej. 5. polimorfizm receptora estrogenowego o wplywal na interakcjq pomigdzy stqzeniem estradiolu a wynikami funkcji poznawczych: a) im wyzsze stpzenie estradiolu miaty badane kobiety o genotypie GG Xbal tyn gorsze wyniki osi4gnply dla szybkosci przetwaruania, plastycmosci poznawczej, skupienia uwagi, funkcji wykonawczych; b) im v,ry1sze stgzenie estradiolu mialy badane kobiety o genotypie TC PvUII q/m gorsze wyniki osi4gnely dla NCI, pamieci og6lnej, pamieci werbalnej, szybkosci psychomotorycznq; c) im vtyasze stezenie estradiolumialy kobiety o genotype TT pvull tym lepsze wyniki osi4gnqly dla NCI, pamigci og6lnej, pamigci werbalnej, szybko S ci Przetw ar zania. 6. Konieczne jest profilaktycznqprzesiewowe badanie funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie celem identyfikacji os6b zagrolonych rozwojem lagodnych zabtxzeit poznawczych i demencj i.

5 7. Analizapolimorfizn6w receptora estrogenowego c moze przyczyrnt sig do planowania skutecznych, celowanych terapii hormonalnych w profilaktyce i leczeniu zabw zefi p ozrraw crych p o menopauzie. 8. Dalszych badaf farmakogenetyczrych wymaga okreslenie zwrryhpomiedzy stosowanymi terapiami hormonalnymi a ich wplywem na funkcje pozmwcze w zaleimo1ci od posiadanych polimorfizm6w receptora estrogenowego.

6 Summary Postmenopausal women constitute a population which gains numerous benefits owing to progress in medicine, yet simultaneously faces new problems related to their health,.social and professional life. It is commonly believed, that reduction of estrogen concentration during menopause is responsible for development of cognitive and mental disorders in this period of life. A11 the same, influence of estrogen replacement therapy on cognitive functions proved to be inconsistent. It seems, that essence of problem is more complicated than deficiency of estrogen only. Currently looking for genes that could be responsible for different reaction in the field of cognitive function, as the effect of hormones' influence on cognitive functions. The issue will be discussed further in the following study. The primary goal of the dissertation is to assess the relation between estrogen receptor o polymorphism and the level of cognitive functions of postmenopausal women. Detailed aims include the following: 1. the assessment of relationship between estrogen receptor a polymorphism and estradiol concentration of postmenopausal women; 2. the assessment of relationship between level of cognitive functions and estrogen receptor o polymorphism; 3. the assessment of relationship between estrogen receptor o polymorphism and estradiol concentration interaction with level of cognitive function of examined women. Hypotheses: 1. level of cognitive functions depends considerably on the estradiol concentration of postmenopausal women; 2. estradiol concentration depends considerably on estrogen receptor o polymorphism Xbal and PlrrII of postmenopausal women; 3. level of cognitive functions depends considerably on estrogen receptor o polymorphism Xbal and PvuII of postmenopausal women; 4. interaction of estradiol concentration and the level of cognitive functions depends considerably on estrogen receptor a polymorphism Xbal and PvUIL The research was conducted in the Examined women must have met following criteria: age ; education - at least elementary; the minimum period of 2 years following the last menstruation; Follicle-Stimulating Hormone (FSH) > 30 mu/ml.

7 Factors excluding from the study were: the occurrence of chronic diseases during the last 5 years prior to the study, diagnosed thyroid disease; cancer diseases during the last 5 years prior to the study; mental diseorders revealed during anamnesis; medicine or alcohol addiction; diagnosed diseases with the symptoms of dementia; hormone replacement therapy in the past or actually; severe menopausal symptoms measured by Kupperman scale..the short MoCA test was conducted as the next stage of qualification in order to include only the women who do not demonstrate the symptoms of dementia. Finally study was based on 210 women. Blood samples were taken from the examined patients in order to measure concentration of estradiol and FSH concentrations. Estrogen receptor a polynorphism was assessed by multiplet PCR method. The assessment of cognitive functions was conducted on the basis of the use of the CNS-VS (Polish version) diagnostic apparatus. Women qualified for the study completed questionnaires divided into consisted of two sections: 1. social and demographic characteristies;2. gynecology focused anamnesis and the intensity of the s5rmptoms of menopause assessed by means of the Kupperman index. Statistical analysis of the collected data was performed by means of the STATISTICA package with the statistical significance u : 0,05. The average age of the examined women was 56,5 + 3,5. The average estradiol concentration was 23,5 + 20,5 pglml The average FSH concentration in the blood serum ofwomenwas 70,3 +26,0 muiml. Among polymor-phism ERo Xbal the most common genotype carriers were AG (49,5yo), GG and the least (16,7%). Among polymorphism ERu PvuII the most common genotype'carriers were TC, while the remaining number distribution of genotypes was comparable and significantly smaller than TC (46%v.27%). A significant relationship between the polymorphism ERo Xbal and ERo PvuII was observed in examined women. Women with genotype ERo Xbal AA were the most common genotype ERs PvUII TT (24,76%), with genotype ERo Xbal AG - ERu PvuII TC genotype (37,14yo), and with genotype ERo Xbal GG - ERo PvUII CC genotype (15,71%). Genotypes ERo Xbal AA with ERo PruII CC and ERo Xbal AG with ERu PvuII TC were not observed at the same time.

8 No dependence between polimorphisms ERo Xbal or ERo, PvuII and education, type of work, the age of the last menstruation, the fact of having a baby was observed in examined women. Concentration of estradiol (pglml) did not depend significantly on estrogen receptor No dependence between concentration of estradiol and ERu Xbal - PvuII interaction was observed. The Neurocognitive Index (t{cd of examined women averaged at the level of 83,62 points. The lowest results of cognitive functions were observed in the tests of cognitive adaptability (on the average 78,00 points), processing speed (on the average 79,07 points) and executive functions (on the average 79,24 points). The best results were observed in visual memory, verbal memory and general memory (on the average close 90 points). No correlation between the results of the test of cognitive fi.rnctions and age was observed. Better educated women obtained higher results of the tests assessing NCI, general memory, verbal memory, processing speed, psychomotor speed and response time. The correlation of almost all cognitive functions (without visual memory) with the type of work done by examined women was observed. White collar workers got the highest results in NCI, verbal memory, executive functions, processing speed, psychomotor speed, attention focus, response time and cognitive adaptability, whereas blue collar workers received lower results. There was no correlation between the numerical results of cognitive functions and the concentration of estradiol of examined women. Significant differences in the concentrations of estradiol and the results of general memory and psychomotor speed were observed. The women from the below and above average results in verbal memory had significantly higher concentration of estradiol compared to women with other results of this cognitive function. Women with a very poor grades of psychomotor speed had significant higher concentration of estradiol than women with better results of this cognitive function. Analyzing cognitive functions in 5-progressive scale, women with genotype ERs Xbal GG received significantly more often results below the average of NCI, general memory, verbal memory and processing speed compared with women with AA or AG Xbal ERo genotypes. A similar percentage of women with lower than average executive functions, attention focus and cognitive adaptability results were women with

9 ERa Xbal AA or GG genotypes - they were about 60oh.Percentages of women with lower than average results of visual memory were not significantly different in the groups of women with AA, AG, GG ERa Xbal genotypes - they were about 40olo. Analyzing cognitive functions in 5-progressive scale by PvuII polymorphism, women with PvuII TT ERo genotype had significantly more often higher than average visual memory results than women with TC or CC PvuII ERa genotypes. Correlation was observed between concentration of estradiol and cognitive functions, depending on the ERo Xbal or PvuII polymorphisms. Analyzing PvUII polymorphism of examined women, the higher concentration of estradiol women with genotype Pvull TT had, the better the results of: general memory, verbal memory and processing speed they achieved; the higher the concentration of estradiol were women with PvuII TC genotype, the worse the results achieved for: NCI, general memory, verbal memory and psychomotor speed. There was no linear correlation between concentration of estradiol and the numerical results of cosnitive functions of examined women with PvuII CC genotype. Analyzing Xbal polymorphism of examined women, the higher the concentration of estradiol had women with genotype Xbal GG, the worse the results of: processing speed, executive functions, attention focus and cognitive adaptability they achieved. There was no linear correlation between concentration of estradiol and the results of cognitive functions of examined women with AA or AG Xbal genotypes. The followins conclusions were formulated on the basis of the conducted examination: 1. The examined postmenopausal women achieved the lowest results in terms of processing speed, executive functions and cognitive adaptability. 2. Higher level of endogenous estradiol was associated with a very poor result of psychomotor speed, and verbal memory in terms of both the results above and below J. the average. GG Xbal and CC PvuII polymorphisms were associated with worse results of NCI, general memory, verbal memory and processing speed in the examined postmenopausal women.

10 4. AA Xbal and TC PvuII polymorphisms were associated with better results of general and verbal memory. 5. Estrogen receptor o polymorphism affect the interaction between concentration of estradiol and cognitive functions outcomes: a) the higher the concentration of estradiol had examined women with genotype Xbal GG, the worse the results of: processing speed, executive functions, attention focus and cognitive adaptability they achieved; b) the higher the concentration of estradiol examined women with Pr,'uII TC genotype had, the worse the results of: NCI, general memory, verbal memory and psychomotor speedthey achieved; c) the higher the concentration of estradiol had women with genotype Pvull TT, the better the results ofi general memory, verbal memory and processing speed they got. 6. It is necessary to to prophylactically and preventively monitor cognitive function of postmenopausal women to identify people at risk of developing mild cognitive impairment and dementia. 7. Analysis of the estrogen receptor o polymorphisms may result in creating better and more effective plan for hormonal therapies focused on prevention and treatment of cognitive disorders after menopause. 8. Pharmacogenetic requires further study to determine the relationship between hormonal therapies used and their impact on cognitive function depending on their polymorphisms of estrogen receptor a.