PL/EP 1740163 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1740163 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.04.2005 05730867.8 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14.07.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/28 EP 1740163 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/00 (2006.01) A61K 31/56 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61P 15/18 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Wielofazowy preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu (30) Pierwszeństwo: 20.04.2004 DE 200410019743 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.01.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 2010/12 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE (72) Twórca(y) wynalazku: Jan ENDRIKAT, Kirkland, CA Bernd DÜSTERBERG, Oberkrämer, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
11334/10/P-RO/AT EP 1 740 163 B1 Wielofazowy preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu Opis Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy wielofazowego preparatu antykoncepcyjnego wytworzonego na bazie naturalnego estrogenu i syntetycznego gestagenu. [0002] Ten wielofazowy preparat, w porównaniu ze zwyczajowo stosowanymi preparatami hamującymi owulację, które od dawna uważane są za niezawodne i bezpieczne w szerokim zastosowaniu, zapewnia wyższe bezpieczeństwo antykoncepcyjne w ciągu trwania całego cyklu, poprawia zatrzymanie menstruacji i eliminuje lub wyklucza takie działania uboczne, jak obrzmienie piersi, bóle głowy, uczucie depresji i zmiany libido, i inne. Stan techniki [0003] Wielofazowe preparaty, wytworzone na bazie naturalnych estrogenów w połączeniu z gestagenami, są znane w literaturze patentowej. [0004] Patent EP 0 770 388 B1 opisuje wielofazowy preparat antykoncepcyjny, którego pierwszą fazę stanowi od 2 do 4 jednostkowych dawek dziennych, a każda jednostkowa dawka dzienna zawiera jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen. Drugą fazę preparatu wielofazowego stanowią dwie grupy jednostkowych dawek dziennych, zawierające połączenie przynajmniej jednego naturalnego estrogenu z przynajmniej jednym naturalnym lub syntetycznym gestagenem. Przy tym pierwsza grupa jest utworzona z od 5 do 3 jednostkowych dawek dziennych, a druga grupa z od 17 do 13 jednostkowych dawek dziennych. Trzecią fazę stanowi od 4 do 2 jednostkowych dawek dziennych, a każda jednostkowa dawka dzienna zawiera jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen. Zawartość naturalnego estrogenu w jednostkowej dawce dziennej jest dla każdej fazy stała, ale zmniejsza się począwszy od fazy 1 do fazy 3. Udział syntetycznego lub naturalnego gestagenu w drugiej grupie drugiej fazy jest wyższy niż jego udział w pierwszej grupie. Końcową fazę stanowi od 2 do 4 jednostkowych dawek dziennych i każda jednostkowa dawka dzienna zawiera jako substancję czynną farmaceutycznie dopuszczone placebo. [0005] W 5 przykładzie zastosowania przedstawiono połączenie walerianianu estradiolu z dienogestem. Przy tym w pierwszej fazie podaje się 3 jednostkowe dawki dzienne zawierające 3 mg walerianianu estradiolu, w drugiej fazie w pierwszej grupie 4 jednostkowe dawki dzienne zawierające 2 mg walerianianu estradiolu plus 1 mg dienogestu, w drugiej grupie drugiej fazy 16 jednostkowych dawek dziennych zawierających 2 mg walerianianu estradiolu plus 2 mg dianogestu, a w trzeciej fazie 2 jednostkowe dawki dzienne zawierające 1 mg walerianianu estradiolu. Końcowa faza zawiera 3 jednostkowe dawki dzienne zawierające farmaceutycznie dopuszczone placebo.
- 2 - [0006] W celu wykazania bezpieczeństwa antykoncepcji, dokonano radioimmunologicznego pomiaru stężenia progesteronu w surowicy krwi. Otrzymano graniczną wartość progesteronu 4,0 ng/ml. Średnia częstość krwawień i plamień międzymiesiączkowych spadła z 45 do 53% od pierwszego cyklu podawania do ostatniego. [0007] Oprócz tego, wiadomo, że bezpieczeństwo antykoncepcyjne preparatów wieloskładnikowych zależy od działania obydwóch składników, od estrogenu i gestagenu. [0008] Ponadto wiadomo także, że dzienna dawka dienogestu hamująca owulację wynosi 1,0 mg (Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens, wyd. A.I. Teichmann, Walter de Gruyter Berlin/New York (1995), str. 101), a drospirenonu 2,0-3,0 mg (Rosenbaum P., Schmidt W., Helmerhorst F.M., i współpr., Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone), Eur. contracept. Reprod. Health Care 5: 16-24 (2000)). [0009] Również TAUBERT, H.-D. i KUHL, H. (Kontrazeption mit Hormonen, wyd. Taubert, H.-D. i współpr., Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York (1995), str. 160) wykazali, że nie ma żadnej zależności między występowaniem krwawień międzymiesiączkowych i niskim stężeniem estrogenów w surowicy krwi, jakie daje etynyloestradiol lub odpowiedni gestagen. Opis wynalazku [0010] Celem wynalazku jest ujawnienie środka antykoncepcyjnego wytworzonego na bazie naturalnego estrogenu, który w porównaniu ze zwyczajowo stosowanymi preparatami hamującymi owulację, które od dawna uważane są za niezawodne i bezpieczne w szerokim zastosowaniu, zapewnia wyższe bezpieczeństwo antykoncepcyjne w ciągu trwania całego cyklu, poprawia zatrzymanie menstruacji i eliminuje lub wyklucza takie działania uboczne, jak obrzmienie piersi, bóle głowy, uczucie depresji i zmiany libido i inne. Zadanie to zostaje spełnione zgodnie z przedstawionym wynalazkiem przez wielofazowy preparat antykoncepcyjny, którego pierwszą fazę stanowią 2 jednostkowe dawki dzienne zawierające 3 mg naturalnego estrogenu. Druga faza składa się z dwóch grup jednostkowych dawek dziennych, przy czym pierwsza grupa składa się z 5 jednostkowych dawek dziennych, zawierających połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i syntetycznego gestagenu w ilości odpowiadającej przynajmniej dawce dwu- lub trzykrotnie większej niż dawka hamująca owulację. Druga grupa drugiej fazy składa się z 17 jednostkowych dawek dziennych, zawierających połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i syntetycznego gestagenu w ilości odpowiadającej przynajmniej dawce trzy- lub czterokrotnie większej niż dawka hamująca owulację. Trzecia faza zawiera 2 jednostkowe dawki dzienne z 1 mg walerianianu estradiolu, zaś następna faza 2 jednostkowe dawki dzienne z farmaceutycznie dopuszczonym placebo. [0011] Jako substancja czynna o działaniu gestagennym mogą być, z korzystnym rezultatem, użyte dienogest, drospirenon lub inny gestagen, w ilości odpowiadającej przynajmniej dawce dwukrotnie większej niż dawka hamująca owulację. [0012] Korzystne jest, jeśli pierwsza grupa drugiej fazy preparatu wielofazowego jest utworzona z 5 jednostkowych dawek dziennych zawierających 2 mg walerianianu estradiolu i przynajmniej 2 mg lub 3 mg dienogestu, a druga grupa drugiej fazy z 17 jednostkowych dawek dziennych, zawierających połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i przynajmniej 3 mg lub 4 mg dienogestu.
- 3 - [0013] Pierwsza grupa drugiej fazy wielofazowego preparatu może także być utworzona z 5 jednostkowych dawek dziennych, zawierających połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i przynajmniej 4 mg lub 6 mg drospirenonu, zaś druga grupa drugiej fazy z 17 jednostkowych dawek dziennych, zawierających połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i przynajmniej 5 mg lub 8 mg drospirenonu. [0014] Wielofazowy preparat będący przedmiotem przedłożonego wynalazku jest szczególnie odpowiedni do użycia doustnego, ale można brać pod uwagę także podawanie dopochwowe, pozajelitowe, miejscowe, doodbytnicze, donosowe, wewnątrzustne lub podjęzykowe. [0015] Preparat wielofazowy wytwarza się znanymi metodami przy zastosowaniu zwykłych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników oraz zwykle stosowanych farmakologicznych środków pomocniczych, odpowiednio do wymaganego sposobu podawania i odpowiedniego dawkowania. [0016] Do podawania doustnego używa się przede wszystkim tabletek, tabletek powlekanych, drażetek lub kapsułek żelatynowych twardych. Przykłady wykonania [0017] Wynalazek należy przedstawić na kilku przykładach zastosowania. Przy tym w szczególności wykazuje się bezpieczeństwo antykoncepcji, zatrzymanie krwawień miesięcznych, jak też tolerowanie trybu przyjmowania przez pacjentki. Tolerancja [0018] Tolerancję określano na podstawie subiektywnych odczuć, jak bóle głowy, uczucie depresji, obrzmienie piersi, dolegliwości żołądkowe (wymioty/nudności), obrzęki i zmiany libido. Przykład zastosowania 1 [0019] Zastosowano następujący tryb przyjmowania: Dni 1 i 2 Dni od 3 do 7 Dni od 8 do 24 Dni 25 i 26 Dni 27 i 28 3 mg walerianianu estradiolu/dziennie 2 mg walerianianu estradiolu/dziennie + 2 mg dienogestu/dziennie 2 mg walerianianu estradiolu/dziennie + 3 mg dienogestu/dziennie 1 mg walerianianu estradiolu/dziennie placebo [0020] Badanie przeprowadzono na 93 kobietach w wieku od 18 do 35 lat. Podawanie trwało każdorazowo przez 3 cykle, przy czym obserwację prowadzono tylko podczas drugiego i trzeciego. [0021] Podczas drugiego cyklu owulacja wystąpiła u 3 spośród 93 kobiet (3,23%), podczas trzeciego u 2 spośród 92 kobiet. [0022] To pozwala określić bezpieczeństwo zahamowania owulacji przy trybie przyjmowania zgodnym z przedłożonym wynalazkiem na 96,77%. [0023] Jednocześnie, przy trybie przyjmowania zgodnym z przedłożonym wynalazkiem, można zaobserwować jego dobrą tolerancję.
- 4 - Przykład zastosowania 2 [0024] Dni 1 i 2 Dni od 3 do 7 Dni od 8 do 24 Dni 25 i 26 Dni 27 i 28 3 mg walerianianu estradiolu/dziennie 2 mg walerianianu estradiolu/dziennie + 3 mg dienogestu/dziennie 2 mg walerianianu estradiolu/dziennie + 4 mg dienogestu/dziennie 1 mg walerianianu estradiolu/dziennie placebo [0025] Badanie przeprowadzono na 93 kobietach w wieku od 18 do 35 lat. Podawanie trwało każdorazowo przez 3 cykle, przy czym obserwację prowadzono tylko podczas drugiego i trzeciego. [0026] Podczas drugiego cyklu owulacja wystąpiła u 2 spośród 93 kobiet (2,15%), podczas trzeciego u 2 spośród 92 kobiet. [0027] To pozwala określić bezpieczeństwo zahamowania owulacji przy trybie przyjmowania zgodnym z przedłożonym wynalazkiem na 97,85%. [0028] Jednocześnie, przy trybie przyjmowania zgodnym z przedłożonym wynalazkiem, można zaobserwować jego dobrą tolerancję. [0029] Na podstawie obydwu przykładów zastosowania można wykazać efektywne zahamowanie owulacji w 97,85% bądź 96,77%. Nowsze badania konwencjonalnych środków hamujących owulację przeprowadzone przez Piersona R.A. i współpr., "Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development..." Fertil. Steril. 80 (1), strony 34-42 (2003) wykazują w pewnym procencie owulację, także przy preparatach, które od dawna na podstawie szerokiego użycia uznano za pewne i bezpieczne. Na przykład przy podawaniu trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego lewonorgestrel w drugim cyklu zaobserwowano 14% (3 na 22) przypadków owulacji, przy podawaniu jednofazowego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego lewonorgestrel (6 na 25) a przy trójfazowym doustnym środku antykoncepcyjnym zawierającym norgestimat 16% (4 z 25). Te wartości wyraźnie przewyższają wyniki uzyskane przy zastosowaniu preparatu wytworzonego według wynalazku, tak więc w porównaniu z danymi Piersona i współpr., preparat wykazuje większą niezawodność. dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy
- 5 - Zastrzeżenia patentowe 1. Wielofazowy preparat antykoncepcyjny wytworzony na bazie naturalnego estrogenu z syntetycznym gestagenem, znamienny tym, że pierwsza faza składa się z dwóch jednostkowych dawek dziennych zawierających 3 mg naturalnego estrogenu walerianianu estradiolu, druga faza składa się z dwóch grup jednostkowych dawek dziennych, przy czym pierwsza grupa składa się z 5 jednostkowych dawek dziennych stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i dawki syntetycznego gestagenu co najmniej dwukrotnie lub trzykrotnie większej od dawki hamującej owulację i druga grupa składa się z 17 jednostkowych dawek dziennych, stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i dawki syntetycznego gestagenu co najmniej trzykrotnie lub czterokrotnie większej od dawki hamującej owulację, trzecia faza składa się z dwóch jednostkowych dawek dziennych z 1 mg walerianianu estradiolu, i następna faza składa się z dwóch jednostkowych dawek dziennych zawierających farmaceutycznie dopuszczone placebo. 2. Wielofazowy preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że syntetyczną substancją czynną, o działaniu gestagenowym, jest dienogest lub drospirenon. 3. Wielofazowy preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwsza grupa drugiej fazy składa się z 5 jednostkowych dawek dziennych, stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i co najmniej 2 mg lub 3 mg dienogestu, zaś druga grupa drugiej fazy składa się z 17 jednostkowych dawek dziennych stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i co najmniej 3 mg lub 4 mg dienogestu. 4. Wielofazowy preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwsza grupa drugiej fazy składa się z 5 jednostkowych dawek dziennych, stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i co najmniej 4 mg lub 6 mg drospirenonu, zaś druga grupa drugiej fazy składa się z 17 jednostkowych dawek dziennych stanowiących połączenie 2 mg walerianianu estradiolu i co najmniej 6 mg lub 8 mg drospirenonu. dr Aleksandra Twardowska Rzecznik patentowy