RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1888024 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 07.05.2006 06728329.1 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 29.08.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/35 EP 1888024 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/18 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) A61K 8/34 (2006.01) A61K 8/60 (2006.01) A61K 8/42 (2006.01) A61K 47/32 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Preparat miejscowy (30) Pierwszeństwo: 16.05.2005 IL 16860305 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.02.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.02.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/02 (73) Uprawniony z patentu: Resdevco Research and Development Co. Ltd., Jerusalem, IL PL/EP 1888024 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: SHABTAY DIKSTEIN, Jerusalem, IL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Kunicki EGO-PATENT KANCELARIA PATENTOWA ul. Opolska 51 m. 131 31-277 Kraków Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis [0001] Przedmiotem wynalazku jest nowe połączenie substancji aktywnych miejscowo dla zapobiegania i łagodzenia uszkodzeń komórek, które są powodowane środkami konserwującymi, detergentami lub lekami, które są używane w preparatach farmaceutycznych, kosmetycznych lub weterynaryjnych, które działają miejscowo. [0002] Wiele substancji stosuje się miejscowo na skórze lub błonach śluzowych ludzi lub zwierząt w celu zmiany wyglądu osobnika, ochrony osobnika przed środowiskiem lub spowodowania zmiany biologicznej skóry lub innych tkanek ze względów leczniczych, profilaktycznych lub kosmetycznych. Te substancje mogą być ogólnie nazwane produktami miejscowymi i obejmują takie substancje stosowane miejscowo, takie jak kosmetyki, leki na receptę i dostępne bez recepty oraz wiele innych produktów, takich jak mydła i detergenty. [0003] Produkty miejscowe występują w wielu postaciach, w tym jako ciała stałe, ciecze, zawiesiny, ciała półpłynne (takie jak kremy, żele, pasty lub sztyfty), proszki lub drobno zdyspergowane ciecze, takie jak aerozole lub mgły. Przykłady produktów miejscowych, powszechnie klasyfikowanych jako kosmetyki, obejmują produkty do pielęgnacji skóry, takie jak kremy, płyny, środki nawilżające i kosmetyki lecznicze, takie jak środki złuszczające i/lub odnawiające komórki skóry; produkty zapachowe, takie jak perfumy, wody kolońskie i dezodoranty; produkty związane z goleniem, takie jak kremy do golenia, środki wzmacniające i płyny po goleniu; środki do depilacji i inne produkty do usuwania włosów; środki do czyszczenia skóry, toniki i środki ściągające; nawilżone chusteczki i ściereczki do mycia; balsamy brązujące; produkty do kąpieli, takie jak olejki; produkty do pielęgnacji oczu, takie jak płyny kosmetyczne do oczu i środki do usuwania makijażu; produkty do pielęgnacji stóp, takie jak pudry i aerozole; środki koloryzujące do skóry i produkty do makijażu, takie jak podkłady, róż, cienie i konturówki do oczu, szminki i tusze do oczu; balsamy i sztyfty do ust; produkty do pielęgnacji i leczenia włosów, takie jak szampony, odżywki, środki koloryzujące, farby, wybielacze, środki prostujące i produkty do trwałej ondulacji; produkty dla dzieci, takie jak płyny pielęgnacyjne dla dzieci, olejki, szampony, pudry i nawilżane chusteczki; produkty higieniczne dla kobiet, takie jak dezodoranty i środki do płukania; środki peelingowe do skóry lub twarzy stosowane przez dermatologów lub kosmetyczki; i inne.
Przykładów produktów miejscowych, powszechnie klasyfikowanych jako leki miejscowe, jest wiele i są one różnorodne; obejmują one produkty sprzedawane bez recepty i na receptę, takie jak środki przeciwpotne, środki odstraszające owady, kremy przeciwsłoneczne i środki na oparzenia słoneczne, środki przeciw łupieżowi, antybiotyki, leki dla układu oddechowego stosowane miejscowo, leki dla oczu, takie jak krople do oczu i roztwory soli fizjologicznej, retinoidy lecznicze, środki przeciw łupieżowi, środki przeciwbólowe stosowane zewnętrznie, takie jak produkty na bazie kapsaicyny, środki antykoncepcyjne stosowane miejscowo, systemy do miejscowego podawania leków, środki żołądkowo jelitowe, takie jak czopki, środki do wlewów i leki do leczenia hemoroidów, środki dla układu rozmnażania, takie jak leki podawane dopochwowo, leki podawane doustnie, takie jak tabletki do ssania, i wiele innych produktów działających leczniczo lub w inny sposób. Inne środki miejscowe obejmują mydła i detergenty do rąk, twarzy i ciała oraz inne formy środków czyszczących do skóry, jak również detergenty dla gospodarstwa domowego i wiele innych produktów dla gospodarstwa domowego, takie jak rozpuszczalniki, propelenty, środki do polerowania, smary, kleje, woski i inne, które są stosowane miejscowo, lub na które ciało jest narażone miejscowo podczas zwykłego stosowania. [0004] W dużej liczbie przypadków produkty miejscowe zawierają substancje chemiczne, które mogą powodować podrażnienie, w tym różne objawy zapalenia lub oznaki po zastosowaniu na skórze lub błonie śluzowej. Niniejszy wynalazek jest przeznaczony dla preparatów do hamowania podrażnienia związanego z takimi produktami miejscowymi. [0005] Występowanie, częstotliwość i natura podrażnienia wywołanego przez produkty miejscowe są często różne dla poszczególnych użytkowników. Nasilenie podrażnienia u podatnego użytkownika może zmieniać się od subklinicznego, przez umiarkowane, do ostrego. Typowe objawy podrażnienia obejmują swędzenie (świąd), pieczenie, parzenie, mrowienie, napięcie, rumień (zaczerwienie), obrzęk (napuchnięcie). Reakcja w postaci podrażnienia może być wywołana przez bezpośredni wpływ na skórę pewnych produktów chemicznych działających miejscowo lub reakcja układu immunologicznego na pojedyncze chemikalia lub w połączeniu ze składnikami skóry (np. antygeny). [0006] Wiele składników używanych w produktach miejscowych jest znanych jako
środki drażniące lub są drażniące potencjalnie, w szczególności u ludzi ze skórą wrażliwą. Te składniki drażniące obejmują środki zapachowe, środki konserwujące, rozpuszczalniki, propelenty i wiele innych składników, które w innej sytuacji mogłyby być uważane jako obojętne składniki produktów. Dodatkowo, wiele aktywnych składników produktów miejscowych, w tym chemikaliów, które również mogą być klasyfikowane jako leki, powodują podrażnienie, gdy zastosowano je na skórze. Obejmują one między innymi takie składniki jak środki złuszczające i środki odnowy komórek skóry, leki przeciwłupieżowe, związki przeciwpotne, środki antyhistaminowe, środki przeciwzapalne, środki ochrony skóry, chemikalia odstraszające owady, kremy przeciwsłoneczne i wiele innych. Gdy więcej niż jeden chemiczny środek drażniący jest obecny, jego właściwości drażniące mogą być addytywne. Ponadto składniki chemiczne mogę reagować ze sobą lub ze środowiskiem skóry, tworząc nowe substancje chemiczne, które są drażniące. Nośniki aktywnych składników leków również mogą powodować podrażnienie u podatnych ludzi. [0007] Bez względu na dokładną przyczynę podrażnienia, podjęto wiele wysiłków mających na celu zmniejszenie potencjału drażniącego produktów miejscowych poprzez zidentyfikowanie substancji chemicznych, które mają tendencję do powodowania podrażnienia, i zmniejszenie ich stężenia lub wyeliminowania ich z produktów. Wiele tych produktów jest reklamowanych konsumentom jako hipoalergiczne lub posiadające podobne własności, co określa zmniejszoną tendencję produktu do powodowania podrażnienia u konsumentów ze skórą wrażliwą. Jednakże wiele reakcji podrażnienia skóry i błony śluzowej nie ma pochodzenia alergicznego. W każdym razie często nie jest możliwe lub praktyczne zidentyfikowanie lub wyeliminowanie wszystkich drażniących substancji chemicznych, w szczególności gdy drażniące substancje chemiczne są aktywnymi składnikami produktu lub są wymagane do recepturowania, jako konserwanty lub z innych przyczyn funkcjonalnych. [0008] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie efektywnego preparatu działającego miejscowo, do przeciwdziałania szkodliwemu wpływowi środków drażniących na skórę. [0009] Zwiększona lepkość i łatwość smarowania preparatu są bardzo ważnymi fizykochemicznymi parametrami dobrego preparatu miejscowego. [0010] Zwiększona lepkość jest osiągana dzięki polimerom o wysokiej masie czą-
steczkowej (równej lub wyższej od 0,5 miliona Daltonów). Zwiększona łatwość smarowania jest osiągana przy pomocy środków powierzchniowoczynnych; jednakże przewlekłe stosowanie środków powierzchniowoczynnych zwykle ma szkodliwy wpływ (zob. badania na zwierzętach, a). Zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że wszystkie powyżej wspomniane problemy związane z podrażnieniem przez środki konserwujące, detergenty i inne środki uszkadzające komórki znikają a dobroczynny wpływ jest zachowany lub zwiększony, gdy używa się ksylitolu, mioinozytolu lub mannitolu z glicerolem i/lub mocznikiem, preferencyjnie razem ze środkiem powierzchniowoczynnym. [0011] Zalety wynikające z dodatku środka powierzchniowoczynnego obejmują zmniejszenie napięcia powierzchniowego roztworu wodnego, dzięki czemu zwiększa się łatwość smarowania. Tak więc odkryto, że polisorbat 80 nawet o stężeniu 0,002% zwiększa obniżony Czas Rozpadu (BUT) u pacjentów z suchymi oczami (Akceptuje się, że BUT o wartości 10 sekund lub mniejszej wskazuje na syndrom suchych oczu) (Zob. badania na ludziach). [0012] Jest znane, że kilka zewnętrznych preparatów do skóry zawiera poliole i ich pochodne pochodzące z grupy składającej się z glicerolu, 1,3-propanediolu, 2- metylo-1,3-propanediolu, 1,4-butanediolu, 1,5-pentanediolu, diglicerolu, erytritolu, kwasu glukonowego, 1,2,6-heksanotriolu, inozytolu, laktytolu, maltitolu, mannitolu i ksylitolu, jak opisano w EP 1354580 Shiseido Company Limited. [0013] Niniejszy wynalazek dostarcza w szczególności miejscowe preparaty farmaceutyczne lub kosmetyczne zapobiegające i leczące podrażnienie komórek skóry, które składają się z połączenia poniższych substancji: 5-18% ksylitol, mioinozytol lub mannitol lub dowolna ich kombinacja; 5-10% glicerol i/lub mocznik; woda; przy nieobecności oleju w wodzie lub wosku w emulsji wodnej. [0014] Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek preferencyjnie dostarcza miejscowy preparat kosmetyczny lub farmaceutyczny dla skóry, jak określono powyżej, w celu zapobiegania uszkodzeniom komórek spowodowanym środkami konserwującymi, detergentami lub lekami w kosmetycznych, farmaceutycznych i weterynaryjnych preparatach stosowanych miejscowo. [0015] Dodatkowo opisano miejscowy preparat kosmetyczny lub farmaceutyczny
dla komórek skóry, jak opisano powyżej, zawierający dodatkowo przynajmniej jeden aktywny farmaceutycznie środek w roztworze lub w zawiesinie, lecz nie w emulsji. [0016] W preferowanym wykonaniu niniejszego wynalazku jest dostarczony niedrażniący preparat kosmetyczny lub farmaceutyczny działający miejscowo dla skóry, jak opisano powyżej, zawierający dodatkowo przynajmniej jeden środek zwiększający lepkość. [0017] Podczas gdy wynalazek będzie teraz opisany w związku z preferowanym wykonaniem na poniższych przykładach, tak aby jego aspekty mogły być pełniej zrozumiane i docenione, to nie ma to na celu ograniczenia wynalazku do tych konkretnych wykonań. Przeciwnie, ma to na celu objęcie wszystkich alternatyw, modyfikacji i równoważników, które mogą być w zakresie wynalazku, jak określono w dołączonych zastrzeżeniach. Tak więc poniższe przykłady, które zawierają preferowane wykonania, będą służyły do zilustrowania praktycznego zastosowania wynalazku, rozumiejąc, że pokazane szczegóły są tylko przykładami i są przedstawione dla celów poglądowego omówienia preferowanych wykonań niniejszego wynalazku, i są przedstawione dla potwierdzenia tego, co jest uważane jako najbardziej użyteczny i łatwo zrozumiały opis procedur formulacji, jak również zasad i aspektów koncepcyjnych niniejszego wynalazku. Przykłady Przykład 1: Nawilżające krople do oczu (przykład referencyjny) [0018] Hialuronian sodu 0,03 g Powidon 2,0 g Glicerol 1,0 g Mannitol 3,2 g Cetrymid 0,01 g NaOH ilość do otrzymania ph 7,0 Przykład 2: Nawilżające krople do oczu (przykład referencyjny) [0019] Glicerol 1,3 g Ksylitol 2,2 g
Chlorek benzalkoniowy 0,01 g NaOH ilość do otrzymania ph 7,0 Przykład 3: Nawilżające krople do oczu - dawka jednostkowa do pojedynczego zastosowana (przykład referencyjny) [0020] Hialuronian sodu 0,03 g Powidon 2,0 g Glicerol 1,0 g Mioinozytol 3,2 g NaOH ilość do otrzymania ph 7,0 Przykład 4: Nawilżające, przeciwzapalne krople do oczu (przykład referencyjny) [0021] Glicerol 1,3 g Ksylitol 2,2 g Sól sodowa diklofenaku 0,1 g Chlorek benzalkoniowy 0,01 g NaOH ilość do otrzymania ph 7,2 H 2 0 Przykład 5: Nawilżające, przeciwzapalne krople do oczu - dawka jednostkowa do pojedynczego zastosowana (przykład referencyjny) [0022] Glicerol 1,0gm Mannitol 1,6 g Ksylitol 1,6 g Sól sodowa diklofenaku 0,1 g
NaOH ilość do otrzymania ph 7,2 Przykład 5: Nawilżający żel dla skóry [0023] Glicerol 8,0 g Mannitol 5,0 g Mocznik 5,0 g Glicyna 5,0 g Metyloparaben 0,1 g Propyloparaben 0,01 g Poliakrylan 980 doprowadzony do ph 4,5 0,7 g H2O Przykład 7: Nawilżający żel dla skóry [0024] Glicerol 10,0 g Ksylitol 8,0 g Mocznik 5,0 g Glicyna 5,0 g Metyloparaben 0,1 g Propyloparaben 0,01 g Poliakrylan 980 doprowadzony do ph 4,5 0,7 g Przykład 8: Nawilżający żel dla skóry [0025] Glicerol 8,0 g Mioinozytol 8,0 g Ksylitol 3,5 g Mocznik 5,0 g Glicyna 5,0 g Metyloparaben 0,1 g Propyloparaben 0,01 g Poliakrylan 980 doprowadzony do ph 4,5 0,7 g
Przykład 9: Nawilżający żel z zawiesiną fitosfingozyny dla skóry [0026] Glicerol 8,0 g Ksylitol 7,0 g Glikol polietylenowy 3350 2,0 g Fosfolipidy 0,25 g Zawiesina fitosfingozyny 0,2 g Poliakrylan 980 lub 974 1,0 g Metyloparaben 0,1 g Propyloparaben 0,01 g [0027] Odpowiednie środki konserwujące, środki do tworzenia zawiesiny, substancje pomocnicze i inne dodatki mogą być dodane. Preferowanym ph (do wyregulowania) preparatów w przykładach od 6 do 9 jest ph od 4,0 do 6,0. Metody: Badania na ludziach [0028] a. 23 pacjentów z suchymi oczami otrzymało do obydwu oczu 1 kroplę mieszaniny fluoresceina - nowesyna. Po 30 sekundach do prawego oka podano 1 kroplę z butelki z preparatem leczniczym. Poproszono pacjenta, aby zamrugał 2-3 razy, następnie zmierzono BUT fluorosceiny. Następnie do lewego oka podano 1 kroplę z butelki z płynem kontrolnym i poproszono pacjenta, aby zamrugał 2-3 razy. Następnie zmierzono BUT fluorosceiny. Materiały: Płyn kontrolny - 0.9% NaCl (sól fizjologiczna); napięcie powierzchniowe72 mn/m Płyn leczniczy = Płyn kontrolny + 0,002% Tween 80; napięcie powierzchniowe 49 mn/m (dyn/cm) Wyniki: Lewe oko płyn kontrolny Prawe oko -płyn leczniczy 7,7 ± 0,4 s 12,7 ± 1,5 s
Sparowane różnice 5,0 ±1,4 sec (p~ 0,001 b. Badanie leczenia uszkodzenia spojówki w zespole suchych oczu. Jednomiesięczne badanie, stosowanie kropli do oczu trzy razy dziennie: Lewe oko = zasadniczo izotoniczny glicerol (produkt handlowy) (L). Prawe oko = izotoniczny glicerol 50% + izotoniczny ksylitol 50% (P). Pacjent nr Punktacja różu bengalskiego (Skala oksfordzka) Przed Po miesiącu P L P L 1 3 3 1 2 2 2 3 0 2 3 2 3 0 2 4 3 3 1 2 5 1 3 1 2 średnia 2,2 3,0 0,6 2 Zadowolenie subiektywne Pacjent nr Przed Po miesiącu P L P L 1 0 0 2 1 2 0 0 2 1 3 0 0 2 1 4 0 0 2 1 5 0 0 2 1 średnia 0 0 2 1 0= brak zadowolenia 1= poprawa 2= znaczna poprawa [0029] Zasadniczo takie same rezultaty były osiągnięte przy stosowaniu mioinozytolu zamiast ksylitolu.
Badania na zwierzętach [0030] a. 3 królikom podawano w czasie 3 miesięcy, dwa razy dziennie krople do oczu, których ph doprowadzono do wartości 7,0. Średni przekrój komórek nabłonka rogówki i procent uszkodzonych komórek były wyznaczone metodą mikroskopii elektronowej. Płyn leczniczy Przekrój w μ 2 Uszkodzone komórki % Brak 590 16 0,9% NaCl 542 28 0,01 % Chlorek benzalkoniowy + 0,9% NaCl 538 29 0,01% Chlorek benzalkoniowy + 2,5% Glicerol 699 14 0,01% Bromek cetrimoniowy + 0,9% NaCl 591 27 0,01 % Bromek cetrimoniowy + 2,5% Glicerol 625 19 0,1% Na 2 EDTA + 0,9% NaCl 531 15 0,1% Na 2 EDTA + 2,5% Glicerol 616 17 0,025% Polisorbat 80 + 0,9% NaCl 440 25 0,025% Polisorbat 80 + 2,5% Glicerol 600 18 2,5% Glicerol 605 17 0,01% Chlorek benzalkoniowy + 4,5% Ksylitol 554 19 0,01% Chlorek benzalkoniowy + 5,4% Mioinozytol 584 19 0,01% Chlorek benzalkoniowy + 5,4% Mannitol 570 21 b. Ochrona suchej skóry (podrażnienie) spowodowanej przez 2% laurylosiarczan sodu (Metoda: modyfikacja Sagiv a et al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000) Codzienne, miejscowe stosowanie molowych lub izotonicznych polioli w wodzie dejonizowanej, pół godziny przed zastosowaniem 2% roztworu laurylosiarczanu sodu w wodzie dejonizowanej (SLS), na jednym z dwóch ogolonych boków świnek morskich, przez trzy kolejne dnie, było badane w celu zapobiegania wystąpieniu Zespołu suchej skóry wywołanemu przez SLS. Suchość skóry i rumień były mierzone in vivo cztery dni później:
Nazwa Stężenie Corneometer Mexameter Glicerol 1M 5.5 ±1.9 (E) 4,1 ± 3,3 (E) Glicerol 0,3M 25.9 ±1.7 (NE) 27,4 ± 2,2 (NE) Ksylitol 0,3M 2,8 ±1,0 (E) 0,2 ± 0,4 (E) Mioinozytol 0,3M 0.3 ±1.1 (E) 5,1 ± 0,9 (E?) Mannitol 0,3M 2,2 ±1,6 (E) 1,7 ± 0,5 (E) Leczenie suchej skóry wywołanej przez 2% roztworu laurylosiarczanu sodu (Sagiv et al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000) Nazwa Stężenie Corneometer Mexameter Glicerol 1M 3,2 ±1,7 (E) 1,5 ± 3,0 (E) Glicerol 0,3M 3,3 ± 2,3 (E) 21,2 ± 0,9 (NE) Ksylitol 0,3M 1,3 ± 1,1 (E) 1,2 ± 0,9 (E) Mioinozytol 0,3M 0,7 ±1,8 (E) 1,0 ± 0,9 (E) Mannitol 0,3M 14 ± 0,6 (E) -0,1 ± 0,3 (E) E = Efektywny = Brak znaczącej różnicy lub niewielka różnica pomiędzy leczonym i nieleczonym bokiem. NE = nieefektywny = Bardzo duża i znaczna różnica pomiędzy leczonym i nieleczonym bokiem. [003] Uznano, że pomiary Corneometrem i Maxametrem muszą być Efektywne, aby być pewnym ich skuteczności (Sagiv ot al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000).
Zastrzeżenia patentowe 1. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny dla zapobiegania lub leczenia podrażnienia komórek skóry znamienny tym, że zawiera kombinację: 5-18% ksylitol, mioinozytol lub mannitol lub dowolna ich kombinacja; 5-10% glicerol i/lub mocznik; oraz; woda; przy nieobecności oleju w wodzie lub wosku w emulsji wodnej. 2. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny według zastrz. 1 znamienny tym, że zawiera dodatkowo przynajmniej jeden środek zwiększający lepkość. 3. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny według zastrz. 2 znamienny tym, że wspomniany środek zwiększający lepkość składa się z polimeru o masie cząsteczkowej równej lub większej od 0,5 miliona Daltonów. 4. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny według zastrz. 1 znamienny tym, że ph wspominanego preparatu mieści się w zakresie od 4,0 do 6,0. 5. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny według zastrz. 1 znamienny tym, że jest użyteczny w zapobieganiu i łagodzeniu uszkodzeń komórek, które są powodowane środkami konserwującymi, detergentami lub lekami, które są używane w preparatach farmaceutycznych, kosmetycznych lub weterynaryjnych, które działają miejscowo. 6. Miejscowy preparat farmaceutyczny lub kosmetyczny według zastrz. 1 znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek powierzchniowo czynny.