RECEN JA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ S Warszawa, 26.02.2018 -m~jeei~~imłi~lłiałek: MIC-l i ZAG/LMF W surowicy krwi u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym" LekarzAnny Jarzumbek Zaburzenia odżywiania są dość rozpowszechnionym problemem zdrowotnym w krajach rozwiniętych. Jego dwa bieguny to jadłowstręt psychiczny (AN) i otyłość. Jadłowstręt jest obarczony stosunkowo wysoką umieralnością i pomimo rozległej wiedzy na temat jego etiopatogenezy obecne metody terapii nie dają gwarancji całkowitego wyleczenia każdego pacjenta. Realimentacja i psychoterapia pozostają nadal głównymi metodami stosowanymi w leczeniu AN, jednak wobec wielu niepowodzeń terapii nadal są poszukiwane skuteczne metody, które mogłyby pomóc w przerwaniu błędnego koła chorobowego. Wiele nadziei pokłada się w działaniu cytokin i neurotransmiterów, które są zaangażowane w regulację głodu i sytości. Od czasu wykrycia leptyny opisano wiele cytokin związanych z regulacją stanu metabolicznego ustroju, które budzą zainteresowanie głównie w kontekście otyłości i jej powikłań. Mniej liczne prace analizują ich przydatność u pacjentów ze skrajnie niską masą ciała. Z tego powodu podjęcie tego tematu przez lek. Annę Jarzumbek jest niezwykle wartościowe i stanowi cenny wkład wiedzy na temat regulacji zaburzeń odżywiania. Informacje o recenzowanej Rozprawie Doktorskiej Rozprawa doktorska lek. Annę Jarzumbek ma strukturę klasycznej pracy naukowej Liczy ona 83 strony wraz z piśmiennictwem i streszczeniami. Pracę rozpoczyna wykaz używanych skrótów oraz spis tabel (11 tabel) i rycin (5 rycin). Krótkie wprowadzenie bardzo przejrzyście wyjaśnia istotę zagadnienia udziału badanych w pracy białek w patogenezie jadłowstrętu psychicznego. Następnie autorka szczegółowo przedstawiła charakterystykę Cytokiny 1 Hamującej Makrofagi (Macrophage Inhibitory Cy- 1
tokine-j, MIC-I) oraz a2-glikoproteiny Cynkowej (Zinc-a2-Glycoprotein, ZAG). W opisie uwzględniła nie tylko stany fizjologiczne, ale także ich hipotetyczną rolę w różnych stanach patologicznych, jak wyniszczenie nowotworowe, czy choroby przewlekłe. Opis uwzględnia bardzo interesujące wyniki prac doświadczalnych na modelach zwierzęcych, według których istnieje bardzo ścisły związek między wyniszczeniem i wysokim stężeniem MIC-I. Autorka zwraca też uwagę na zależność między MIC-l i insulinoopomością w otyłości. W dalszej części wstępu Doktorantka równie szczegółowo przedstawiła rolę białka ZAG w metabolizmie lipidów tkanki tłuszczowej i zmiany stężenia ZAG obserwowane w różnych stanach chorobowych przebiegających z wyniszczeniem, a także w otyłości. Następnie autorka przedstawiła aktualne dane na temat jadłowstrętu psychicznego: epidemiologii, przyczyn, diagnostyki i możliwych powikłań. Opisuje także aktualne metody Leczenia. Atrakcyjności dodają szczegóły historyczne przytoczone w opisie jadłowstrętu. Ostatnia część wstępu jest poświęcona zagadnieni!j otyłości. Wstęp bardzo dobrze wprowadza w temat dysertacji i jest bogatym źródłem aktualnej wiedzy dotyczącej zagadnień rozważanych w pracy. W kolejnej części opracowania autorka przedstawia uzasadnienie podjęcia tematu i cele pracy. Tutaj na str. 26 w części założenia i cele pracy pojawia się pewne niezręczne określenie : "dzieci i adolescentów", myślę że w języku polskim wygodniej jest posłużyć się słowem "młodzież", lub "dzieci w okresie dorastania! młodzieńczym". Za cele pracy autorka przyjęła następujące: l. " Ocena stężeń Macrophage Inhibitory C.ytokine - l (M1C-l) i Zinc-a2-glycoprotein (ZAG) w surowicy krwi u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym oraz u dziewcząt zdrowych z prawidłową masą ciała i otyłych. 2. Analiza zależno.~ci pomiędzy stężeniami w/w białek we krwi a czasem trwania choroby u dziewcząt z anorexia nervosa oraz parametrami staml odżywienia u wszystkich badanych dziewcząt. 3. Ocena zależności pomiędzy stężeniem M/C-J i ZAG we krwi a wybranymi parametrami gospodarki lipidowej, węglowodanowej oraz hormonami tarczycy i korty zolem we krwi u wszystkich badanych dziewczqt". 2
W kolejnej części dolctorantka przedstawiła grupy badane i metody przeprowadzonych badań i analizy statystycznej. Grupę badaną stanowiło 87 dziewcząt. Podstawową grupę stanowiło 30 dziewcząt z postacią restrykcyjną jadłowstrętu psychicznego, według kryteriów DSM-V Bardzo interesującym pomysłem było stworzenie dwóch grup kontrolnych: zdrowych dziewcząt bez zaburzeń odżywiania (n=27) i dziewcząt otyłych (n=30). Metody statystyczne użyte do analizy były dobrane prawidłowo i zapewniły uzyskanie obiektywnych wyników. Bardzo dobrze opracowano graficznie wyniki analiz. Wyniki. W swojej pracy lekarz Anna Jarzumbek udowodniła, że stężenia MlC-l były istotnie statystycznie wyższe u pacjentek z AN niż u zdrowych dziewcząt. Pacjentki z otyłością także miały istotnie wyższe stężenia MIC-l we krwi w porównaniu do dziewcząt zdrowych, ale wartości te były istotnie statystycznie niższe niż u pacjentek z AN. Wynik ten bardzo dobrze ilustruje wykres na rycinie 4, gdzie stężenie MIC-I wyraźnie wyróżnia pacjentki z AN. Średnie stężenia ZAG we krwi były najwyższe w grupie dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym, ale ich dolny zakres osiągały także niektóre dziewczęta ze zdrowej grupy kontrolnej. Rodzi się pytanie, czy były to te dziewczęta z grupy kontrolnej, które miały obniżone BMI bez innych cech AN? U otyłych dziewcząt stężenie ZAG było najniższe. Doktorantka wykazała istotne ujemne korelacje pomiędzy stężeniami MIC-I we krwi a BMI i stężeniem glukozy, oraz słabą dodatnią korelację ze stężeniem cholesterolu całkowitego w całej badanej grupie, a w grupie z otyłością, także ze stężeniem HDL i triglicerydów. W całej grupie zaznaczyła się także dodatnia korelacja między stężeniem MlC-l a stężeniem kortyzolu we krwi. Dyskusja jest bardzo dobrze przeprowadzona, z właściwym doborem piśmiennictwa. Autorka nie ograniczyła się w niej do anoreksji i otyłości, ale przytacza również prace dotyczące wyniszczenia w chorobach przewlekłych i nowotworach, a także prace eksperymentalne. Piśmiennictwo przytoczone w pracy liczy 94 pozycje i zawiera szeroki wachlarz prac z uwzględnieniem najnowszych publikacji. 3
Wnioski Doktorantka sformułowała następujące wnioski: l. "Dziewczęta z jadłowstrętem psychicznym wyróżnia od dziewczqt zdrowych i otyłych znamiennie wyższe stężenie MIC-J i ZAG we krwi. 2. ffl!sokie stężenie MIC-l we krwi u chorych z jadłowstrętem p~ychicznym może wskazywać na jego udział w patogenezie anorexia nervosa wywierając poprzez hamujący wpływ na łaknienie. Natomiast wysokie stężenie ZAG we krwi u tych chorych wydaje się być mechanizmem adaptacyjnym wtórnym do stanu niedożywienia ulatwią;ącym choremu wykorzystanie produktów lipo/izy. 3. Wartości stężeń MIC-l i ZAG we krwi u dziewcząt z anorexia nervosa nie zależą od czasu trwania choroby. Natomia~ koreb4ą ujemnie z parametrami stanu odżywienia (masą ciała, BMI i wskaźnikiem Cole 'aj. 4. Stężenia MIC-l i ZAG we krwi korelują dodatnio ze stężeniem kortyzolu, a ujemnie ze stężeniem insuliny i wskaźnikiem insulinooporności HOMA-IR w całej badanej grupie łqcznie. 5. Podwyższone stężenia ZAG we krwi u chorych z jadłowstrętem psychicznym mogą być skutkiem podwyższonego stężenia kortyzolu we krwi będqcego wyrazem nie prawidłowego funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u tych chorych, co w efekcie może dodatkowo sprzyjać utracie masy ciała. 6. Dziewczęta otyłe prezentują znamiennie wyższe.~ężenia MIC-l, ale niższe stężenia ZAG we krwi aniżeli dziewczęta z prawidłową masą ciała. Działanie MIC-l hamujące apetyt może być u nich zmniejszone z powodu insulinooporności". Uwagi do wniosków: Wniosek 2. jest oparty na domniemaniu i powinien być sformułowany z większą dozą ostrożności : - Wysokie stężenie MIC-l we krwi u chorych z jadłowstrętem psychicznym może wskazywać na jego udział w patogenezie anorexia nervosa prawdopodobnie poprzez hamujący wpływ na łaknienie. Wysokie stężenie ZAG we krwi u tych chorych może być mechanizmem adaptacyjnym wtórnym do stanu niedożywienia ułatwiającym choremu wykorzystanie produktów lipolizy. 4
Wniosek 4. - Proponuję zrezygnować z podkreślenia, zależności obserwowano w całej grupie i sformułować go: Stężenia MIC-l i ZAG we krwi korelują dodatnio ze stężeniem kortyzolu, a ujemnie ze stężeniem insuliny i wskaźnikiem insulinooporności HOMA-IR. Wniosek 5. nie wynika bezpośrednio z analizy własnych danych autorki, w związku z tym ma charakter spekulacji i powinien być tylko omówiony w dyskusji, podobnie jak drugie zdanie z wniosku 6. Podsumowanie. Przedstawiona do recenzji rozprawa ma charakter nowatorski pod względem doboru ocenianych parametrów i doboru grup badanych (skrajne postaci zaburzeń odżywiania). Mocną stroną pracy jest dyskusja. Jest poprowadzona z dużą swobodą i bardzo rzeczowo, doktorantka umiejętnie przytacza wyniki innych badaczy, dyskutuje z nimi, interpretuje własne wyniki w kontekście innych patologii, również w odniesieniu do doświadczeń na modelach zwierzęcych. Wyraźnie widać, że bardzo swobodnie porusza się w tematyce, potrafi krytycznie ocenić własne wyniki i interpretować je w odniesieniu do zaburzeń hormonalnych, metabolicznych i parametrów fizycznych. W pracy znalazły się nieliczne, drobne błędy literowe i niezręczne sformułowania, które nie mają wpływu na wysoką ocenę jej wartości merytorycznej. Wniosek końcowy Przedstawiona do recenzji rozprawa doktorska lek. Anny Jarzumbek pt. Ocena stężenia białek: MIC-l i ZAGILMF w surowicy krwi u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym" spełnia wszystkie kryteria określone art. 13 ustawy z dnia 14 marca 2003r o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 z późn o zm.). Wobec powyższego, zwracam się do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko- Dentystycznym w Zabrzu, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie lek. Anny Jarzumbek do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Z uwagi na to, że pod wieloma względami rozprawa niniejsza jest pracą nowatorską, wnioskuję dodatkowo o jej wyróżnienie. dr hab. n. med. Anna M. Kucharska Klinika Pediatrii i Endokrynologii WUM 5 ~~