(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB99/01669

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198505 (21) Numer zgłoszenia: 344447 (22) Data zgłoszenia: 26.05.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 26.05.1999, PCT/GB99/01669 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 09.12.1999, WO99/62506 PCT Gazette nr 49/99 (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 317/40 (2006.01) C07C 317/42 (2006.01) C07C 323/65 (2006.01) C07D 207/27 (2006.01) C07D 213/89 (2006.01) C07D 295/08 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61K 31/4015 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 9/08 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 21/00 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) (54) Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje (30) Pierwszeństwo: 29.05.1998,GB,9811427.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.11.2001 BUP 23/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.06.2008 WUP 06/08 (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Södertälje,SE (72) Twórca(y) wynalazku: Roger John Butlin,Macclesfield,GB Thorsten Nowak,Macclesfield,GB Jeremy Nicholas Burrows,Macclesfield,GB Michael Howard Block,Macclesfield,GB (74) Pełnomocnik: Krzysztof Kiciak, PATPOL Sp. z o.o. (57) 1. Zastosowanie związków o wzorze (I): PL 198505 B1 w którym: pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b); R 1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2; R 2 i R 3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f); A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i R 4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie.. 12. Związek o wzorze (I ' ): w którym: n oznacza 1 lub 2; R a oznacza atom chloru, fluoru, bromu, grupę nitrową lub metoksylową; R b oznacza grupę C 1-6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową lub

2 PL 198 505 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje. Opisane związki mają zdolność do podwyższania aktywności dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie. W tkankach trifosforan adenozyny (ATP) dostarcza energię do syntezy złożonych cząsteczek, a w mięśniach do skurczów. ATP powstaje wskutek rozkładu bogatych w energię substratów, takich jak glukoza albo wolne kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu. W tkankach utleniających, takich jak mięśnie, większość ATP powstaje z acetylo-coa, który rozpoczyna cykl kwasu cytrynowego, a więc dostarczanie acetylo-coa jest krytycznym czynnikiem determinującym wytwarzanie ATP w tkankach utleniających. Acetylo-CoA wytwarza się albo drogą β-utleniania kwasów tłuszczowych albo jako wynik metabolizmu glukozy ścieżką glikolityczną. Kluczowym enzymem regulującym w kontrolowaniu stopnia tworzenia acetylo-coa z glukozy jest PDH, która katalizuje utlenianie pirogronianu do acetylo-coa i dwutlenku węgla z równoczesną redukcją nikotynamidoadenino-dinukleotydu (NAD) do NADH. W stanach chorobowych, takich jak cukrzyca nie insulinozależna (NIDDM) i insulino-zależna (IDDM), utlenianie lipidów podwyższa się z równoczesnym zmniejszaniem zużycia glukozy, co przyczynia się do hiperglikemii. Zmniejszone zużycie glukozy w IDDM oraz NIDDM jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH. Dodatkowo dalszą konsekwencją zmniejszonej aktywności PDH może być to, że wzrost stężenia pirogronianu powoduje zwiększoną dostępność mleczanu jako substratu w wątrobowej glukoneogenezie. Należało oczekiwać, że wzrost aktywności PDH może podwyższać szybkość utleniania glukozy i w związku z tym ogólne zużycie glukozy, dodatkowo do zmniejszania wydzielania wątrobowej glukozy. Innym czynnikiem sprzyjającym cukrzycy jest nieprawidłowe wydzielanie insuliny, które jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH w β-komórkach trzustki (w cukrzycowym modelu genetycznym gryzoni, Zhou i inni (1996) Diabetes 45: 580-586). Utlenianie glukozy daje więcej cząsteczek ATP na mol tlenu niż utlenianie kwasów tłuszczowych. W warunkach, w których zapotrzebowanie na energię może przewyższać dostarczanie energii, jak w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego, chromania przestankowego, niedokrwienia mózgu i reperfuzji (Zaidan i inni, 1998, J. Neurochem. 70: 233-241), oczekuje się, że przesuwanie równowagi zużycia substratów na korzyść metabolizmu glukozy przez podwyższanie aktywności PDH może polepszać zdolność do utrzymywania poziomu ATP i w związku z tym jego działania. Oczekuje się również, że czynnik, który jest zdolny do podwyższania aktywności PDH, będzie też korzystny w leczeniu stanów, w których ujawnia się nadmiar krążącego kwasu mlekowego, jak w niektórych przypadkach posocznicy. Stwierdzono, że kwas dichlorooctowy (DCA), który podwyższa aktywność PDH po ostrym podawaniu zwierzętom (Vary i inni, 1988, Circ. Shock, 24: 3-18), wykazuje przewidywane działanie w zmniejszaniu glikemii (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: 526-530) oraz w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego (Bersin i Stacpoole 1997, American Heart Journal, 134: 841-855) i acydemii mleczanowej (Stacpoole i inni, 1983, N. Engl. J. Med. 309: 390-396). PDH jest intramitochondrialnym kompleksem multienzymowym składającym się z wielokrotnych kopii poszczególnych podjednostek obejmujących trzy aktywne enzymy E1, E2 i E3, niezbędne do przeprowadzenia konwersji pirogronianu w acetylo-coa (Patek i Roche, 1990, FASEB J., 4: 3224-3233). E1 katalizuje nieodwracalne usuwanie CO 2 z pirogronianu; E2 tworzy acetylo-coa, a E3 redukuje NAD do NADH. Z kompleksem związane są dwa dodatkowe aktywne enzymy: specyficzna kinaza, która jest zdolna do fosforylowania E1 przy trzech resztach seryny, oraz luźno związana specyficzna fosfataza, która odwraca fosforylowanie. Fosforylowanie jednej z trzech reszt seryny czyni E1 nieaktywnym. Ilość PDH w stanie aktywnym (defosforylowanym) jest określana za pomocą równowagi pomiędzy czynnością kinazy i fosfatazy. Czynność kinazy może być regulowana in vivo za pomocą względnych stężeń metabolicznych substratów, takich jak NAD/NADH, CoA/acetylo-CoA i difosforan adeniny (ADP)/ATP, jak również przez dostępność samego pirogronianu. Europejski opublikowany opis patentowy nr 625516 dotyczy związków, które są zdolne do rozluźniania mięśni gładkich pęcherza moczowego i które można stosować do leczenia nietrzymania moczu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki zawierające grupę sulfonamidową ujawnione w niniejszym wynalazku są bardzo skuteczne w podwyższaniu aktywności PDH, która to właściwość nie została ujawniona w opisie EP 625516. Wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu,

PL 198 505 B1 3 że niektóre związki podwyższają aktywność PDH, która to właściwość jest cenna dla leczenia stanów chorobowych związanych z zaburzeniami zużytkowania glukozy, takimi jak cukrzyca, otyłość (Curto i inni, 1997, Int. J. Obes. 21: 1137-1142) i acydemia mleczanowa. Ponadto oczekuje się, że związki te będą nadawały się do stosowania w chorobach, w których ograniczone jest dostarczanie do tkanek substratów bogatych w energię, jak choroby naczyń obwodowych (włącznie z chromaniem przestankowym), niewydolność serca i niektóre miopatie sercowe, osłabienie mięśni, hiperlipidemie i stwardnienie tętnic (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Związek, który aktywuje PDH, może być również użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera (AD) (J. Neural Transm. (1998) 105: 855-870). W jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I): w którym: pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b); R 1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2; R 2 i R 3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f); A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i R 4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie (a) pierścień C oznacza grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla, wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową; gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej lub obu pozycjach meta względem połączenia A-B lub na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez P 1 lub P 2, gdzie P 1 i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej, i dalej, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla w którejkolwiek z pozostałych pozycji meta lub pozycji para przez P 1 lub P 3, gdzie P 2 i P 3 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (b) pierścień C jest wybrany z następujących pięciu grup: (i) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylowa połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iii) obejmuje 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1-3 podstawników wybranych spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iv) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i (v) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P 1 lub P 2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P 4, gdzie P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;

4 PL 198 505 B1 P 1 oznacza grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową lub trifluorometylosulfanylową; P 2 oznacza -Y 1 -Ar 1, gdzie Ar 1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q 1, gdzie Q 1 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i Y 1 jest wybrany spośród -CO-, -SO- i -SO 2 -; P 3 oznacza grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 2-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 2-4 -alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, atom chlorowca lub hydroksylową; P 4 jest wybrany z następujących ośmiu grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 6 -, -N + O - R 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2 -, -NR 11 SO 2 -, -CH 2 -, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, NR 17 CONR 18 - lub -NR 19 CONR 20 SO 2 -, gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14 R 15, R 16, R 17, R 18, R 19 i R 20 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 3) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, X 2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 22 -, -N + O - R 22 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 23 -, -NR 24 CO-, -NR 25 COO-, -SO 2 NR 26 -, -NR 27 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 28 CO-, -OCONR 29 -, -CSNR 3O -, -NR 31 CS-, -NR 32 CSNR 33 -, -NR 34 CONR 35 -, -CONR 36 SO 2 -, NR 37 CONR 38 SO 2 -, -SO 2 NR 39 CONR 4O - lub -SO 2 NR 39 CNHNR 4O -, gdzie każdy z R 22, R 23, R 24, R 25, R 26, R 27, R 28, R 29, R 3O, R 31, R 32, R 33, R 34, R 35, R 36, R 37, R 38, R 39 i R 40 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową lub R 21 oznacza R 41, gdzie R 41 oznacza grupę fenylową lub 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i która to grupa fenylowa lub heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że P 4 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej ani chlorowcoc 1-4 alkoksylowej; 4) obejmuje grupę -X 1 -C 2-6 alkenylo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy C 2-4 alkenyloksylowej; 5) obejmuje grupę -X 1 -C 2-6 alkinylo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 6) obejmuje grupę -X 1 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 7) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkiloc 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 -, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 8) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w której Y 2 oznacza X 1, gdzie X 1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Ar 2 jest wybrany z następujących sześciu grup: (i) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pier-

PL 198 505 B1 5 ścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierające 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S; gdzie pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; (iii) obejmuje 4-12 członową niearomatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza pierścień heterocykliczny połączony przez atom azotu, to Y 2 nie oznacza -SO 2 -; (iv) obejmuje 5-członowy pierścień heteroarylowy zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, który to pierścień heteroarylowy zawiera co najmniej jeden atom azotu podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C 1-6 alkilową, C 1-6 alkanoilową, C 1-6 alkilosulfonylową, C 1-6 alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C 1-6 alkilo) karbamoilową, N,N-(C 1-6 alkilo) 2 karbamoilową, benzoilową lub fenylosulfonylową i który to pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; (v) obejmuje 7-12 członową aromatyczną grupę heterocykliczną połączoną przez atom węgla zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q 3, gdzie Q 3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i (vi) obejmuje grupę Ar 1, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza Ar 1, to Y 2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO 2 -; Q 1 oznacza grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfanylową; Q 2 jest wybrany z następujących dziesięciu grup: 1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony; 2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 3) obejmuje grupę -X 3 -R 5, gdzie X 3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 42 -, -N + O - R 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 5O -,-NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2 -, NR 57 CONR 58 SO 2 -, -SO 2 NR 57 CNHNR 58 - lub -SO 2 NR 59 CONR 6O -, gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48, R 49, R 5O, R 51, R 52, R 53, R 54, R 55, R 56, R 57, R 58, R 59 i R 6O niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 5 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza atomu wodoru, grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 4) obejmuje grupę R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio; 5) obejmuje grupę -X 3 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej ani chlorowcoc 1-4 alkoksylowej; 6) obejmuje grupę X 3 -C 2-6 alkenylo-x 2 -R 21, gdzie X 3, x 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy C 2-4 alkenyloksylowej; 7) obejmuje grupę -X 3 -C 2-6 alkinylo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 8) obejmuje grupę -X 3 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 9) obejmuje grupę -X 3 -C 1-6 alkiloc 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 10) obejmuje grupę -X 3 -R 21, w której R 41 i X 3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; Q 3 jest wybrany z następujących czterech grup: 1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony; 2) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca;

6 PL 198 505 B1 3) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 4) obejmuje grupę -X 4 -R 61, gdzie X 4 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 62 -, -N + O - R 62 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO 2 NR 66 -, -NR 67 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 7O -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO 2 -, NR 77 CONR 78 SO 2 -, -SO 2 NR 79 CNHNR 8O - lub -SO 2 NR 79 CONR 8O -, gdzie każdy z R 62, R 63, R 64, R 65, R 66, R 67, R 68, R 69, R 7O, R 71, R 72, R 73, R 74, R 75, R 76, R 77, R 78, R 79 i R 8O niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-4 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową; (c) R 1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca, grupę trifluorometylosulfanylową i hydroksylową; (d) R 1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z następujących dwóch grup: 1) obejmuje grupę X 5 -R 81 -, gdzie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -OSO 2 -, -SO 2 O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2 NR 86 -, -NR 87 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 9O -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2 -, -NR 97 CONR 98 SO 2 -, -SO 2 NR 99 CNHNR 100 - lub -SO 2 NR 99 CONR 100 -, gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 85, R 86, R 87, R 88, R 89, R 9O, R 91, R 92, R 93, R 94, R 95, R 96, R 97, R 98, R 99 i R 100 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-6 alkenylową i C 2-6 alkinylową, która to grupa C 1-6 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-6 alkenylowa lub C 2-6 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową i hydroksyc 1-6 alkilową; z tym, że R 1 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, i 2) obejmuje grupę -X 6 -R 101 -, gdzie X 6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH 2 -, -S-, -SO-, -SO 2 - i -NR 102 - gdzie R 102 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C 1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C 1-6 alkoksylową lub C 1-3 alkilosulfanylową, i R 101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C 1-6 alkilową, chlorowcach C 1-6 alkilową, C 1-6 alkoksylową, chlorowcoc 1-6 alkoksylową, C 2-6 alkenyloksylową, atom chlorowca, hydroksylową i aminową; n oznacza 1 lub 2; (e) albo R 2 i R 3 oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy ewentualnie podstawiony przez od 2 do 2m-2 atomów fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu; (f) R 2 i R 3 oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chlorowca, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru;

PL 198 505 B1 7 (g) A-B oznacza -NHCO-, -OCH 2 -, -SCH 2 -, -NHCH 2 -, transwinylen lub etynylen; (h) A-B oznacza -NHCS- lub -COCH 2 -; (i) R 4 oznacza grupę hydroksylową; (j) R 4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową lub metylową; ale z wykluczeniem związków, w których pierścień C jest wybrany z (a) i R 1 jest wybrany tylko z (c) i R 2 i R 3 są wybrane z (e) i znaczenie A-B jest wybrane spośród (g) i R 4 jest wybrany z (i); oraz ich soli; i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków; do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu chorób naczyń obwodowych, w tym chromania przestankowego, niewydolności serca i niektórych chorób mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia i reperfuzji mózgu, osłabienia mięśni, hiperlipidemii, choroby Alzheimera, miażdżycy tętnic, oraz stanów chorobowych związanych z zaburzeniami użytkowania glukozy, takich jak cukrzyca, otyłość i acydemia mleczanowa. Korzystnie Q 1 oznacza grupę C 1-2 alkilową, chlorowcoc 1-2 alkilową, C 1-2 alkoksylową, cyjanową lub atom chlorowca. W jednym z wykonań niniejszego wynalazku Ar 1 oznacza grupę fenylową lub 4-pirydylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku Ar 1 oznacza grupę fenylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie Y 1 oznacza -SO 2 - lub -SO-, szczególnie korzystnie -SO 2 -. Korzystne znaczenia dla X 1 to bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -OCONR 9 -, -CONR 10 SO 2 -, -NR 11 O 2 -, -CH 2 -, -NR 12 COO-, -CSNR 13 -, -NR 14 CS-, -NR 15 CSNR 16 -, NR 17 CONR 18 - i -NR 19 CONR 20 SO 2 - (gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 19 i R 20 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 1 to -O-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -, -COO-, -CONR 7 -, -NR 8 CO-, -NR 11 -SO 2 -, -CH 2 - i -NR 12 COO-(gdzie każdy z R 6, R 7, R 8, R 11 i R1 2 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Szczególnie korzystne znaczenia X 1 - to -SO- i -SO 2 -. Korzystnie R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa lub C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystne znaczenia dla X 2 to -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- i -SO 2 -, (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 2 to -O-, -NR 22 -, -S-, -SO- i -SO 2 - (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Szczególnie korzystne znaczenia dla x 2 to -O- i -NR 22 - (gdzie R 22 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Korzystne znaczenia dla X 4 to bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 62 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-, -NR 65 COO-, -SO 2 NR 66 -, -NR 67 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 68 CO-, -OCONR 69 -, -CSNR 70 -, -NR 71 CS-, -NR 72 CSNR 73 -, -NR 74 CONR 75 -, -CONR 76 SO 2 -, -NR 77 CONR 78 SO 2 - i -SO 2 NR 79 CONR 80 - (gdzie każdy z R 62, R 63, R 64, R 65, R 66, R 67, R 68, R 69, R 70, R 71, R 72, R 73, R 74, R 75, R 76, R 77, R 78, R 79 i R 80 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 62 -, -COO-, -CONR 63 -, -NR 64 CO-i -NR 67 SO 2 - (gdzie każdy z R 62, R 63, R 64 i R 67 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Szczególnie korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-i -SO 2 -. W innym aspekcie wynalazku szczególnie korzystne znaczenia dla X 4 to -O-, -S-, -SO-, -CONR 63 - i -SO 2 -. Korzystnie R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.

8 PL 198 505 B1 Bardziej korzystnie R 61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa lub C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie Q 3 jest wybrany z następujących trzech grup: (i) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony); (ii) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca; i (iii) obejmuje grupę -X 4 -R 61, gdzie X 4 i R 61 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 41 oznacza grupę fenylową, 5-6 członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S lub 5-7 członową heterocykliczną grupę niearomatyczną zawierającą 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, które to grupa fenylowa, heterocykliczny pierścień aromatyczny lub heterocykliczna grupa niearomatyczna są ewentualnie podstawione, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową. Korzystnie X 3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 42 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -NR 45 COO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 48 CO-, -OCONR 49 -, -CSNR 50 -, -NR 51 CS-, -NR 52 CSNR 53 -, -NR 54 CONR 55 -, -CONR 56 SO 2 -, -NR 57 CONR 58 SO 2 - lub -SO 2 NR 59 CONR 60 - (gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48, R 49, R 50, R 51, R 52, R 53, R 54, R 55, R 56, R 57, R 58, R 59 i R 60 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystnie X 3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 42 -, -COO-, -CONR 43 -, -NR 44 CO-, -SO 2 NR 46 -, -NR 47 SO 2 -, -SO 2 NR 48 CO- lub -CONR 56 SO 2 - (gdzie każdy z R 42, R 43, R 44, R 46, R 47, R 48, R 56 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Korzystnie Q 2 jest wybrany z następujących siedmiu grup: 1) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony); 2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 3) obejmuje grupę X 3 -R 5 r gdzie X 3 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 4) obejmuje grupę R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio; 5) obejmuje grupę -X 3 -C 1 -C 4 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 6) obejmuje grupę -X 3 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 -, gdzie X 3, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 7) obejmuje grupę -X 3 -R 41, w której R 41 i X 3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie Q 2 oznacza X 3 -R 5, gdzie X 3 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q 2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1 -C 4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej. Korzystnie Ar 2 jest wybrany z następujących dwóch grup: 1) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q 1 i Q 2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q 2, gdzie Q 1 i Q 2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i 2) obejmuje grupę Ar 1, z tym, że jeżeli Ar 2 oznacza Ar 1, to Y 2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO 2 -. Bardziej korzystnie Ar 2 oznacza grupę fenylowa podstawioną jednym podstawnikiem wybranym z grupy Q 2. Korzystnie P 4 jest wybrany z następujących pięciu grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5 gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; 3) obejmuje grupę -X 1 -C 1-4 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; 4) obejmuje grupę -X 1 -C 3-7 cykloalkilo-x 2 -R 21 gdzie X 1, X 2 i R 21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i 5) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w którym Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.

PL 198 505 B1 9 Bardziej korzystnie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1-4 alkilowej, chlorowco-c 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2-4 alkenyloksylowej; i 3) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, gdzie Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie R 101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C 1-4 alkilową, chlorowcoc 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, chlorowcoc 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenyloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową i aminową. Korzystnie X 6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH 2 -, -S-, -SO-, -SO 2 - i -NR 102 (gdzie R 102 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-2 alkilową). Korzystnie R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową, C 3-7 cykloalkilową, C 2-4 alkenylową i C 2-4 alkinylową, która to grupa C 1-4 alkilowa, C 3-7 cykloalkilowa, C 2-4 alkenylowa lub C 2-4 alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową i C 3-7 cykloalkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa i C 3-7 cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 85 COO-, -SO 2 NR 86 -, -NR 87 SO 2 -, -CH 2 -, -SO 2 NR 88 CO-, -OCONR 89 -, -CSNR 90 -, -NR 91 CS-, -NR 92 CSNR 93 -, -NR 94 CONR 95 -, -CONR 96 SO 2 - -NR 97 CONR 98 SO 2 - lub -SO 2 NR 99 ONR 100 (gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 85, R 86, R 87, R 88, R 89, R 90, R 91, R 92, R 93, R 94, R 95, R 95, R 97, R 98, R 99 i R 100 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Bardziej korzystnie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -NR 82 -, -CO-, -COO-, -CONR 83 -, -NR 84 CO-, -NR 87 SO 2 - (gdzie każdy z R 82, R 83, R 84, R 87 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C 1-2 alkilową lub C 1-2 alkoksyetylową). Korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa C 1-4 alkilowa, C 1-4 chlorowcoalkilowa, C 1-4 alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa. Bardziej korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa C 1-2 alkilowa, C 1-2 alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa. Szczególnie korzystne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa metylowa, metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa. Poszczególne znaczenia dla R 1 w grupie (c) to grupa metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa. W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, C 1-4 alkilową, C 1-4 alkoksylową, C 2-4 alkenylową, C 2-4 alkinylową i atom wodoru. W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C 1-4 alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową lub R 1 oznacza X 5 -R 81, gdzie X 5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO 2 -, -NHSO 2 - i R 81 oznacza H, grupę C 1-6 alkilową, C 2-6 alkenylową, C 2-6 alkinylową, albo R 1 oznacza -X 6 -R 101, gdzie -X 6 oznacza -CO- i R 101 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca. W dalszym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru i chloru. W dodatkowym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R 1 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie n oznacza 1. Bardziej korzystne znaczenie dla A-B w grupie (g) to NHCO. Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylową lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B mi przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową, trifluorometylosulfanylową i grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio).

10 PL 198 505 B1 Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową i grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P 2 (gdzie A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). W szczególności znaczenie dla pierścienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególnie korzystne znaczenie dla pierścienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P 2 (w której A-B i P 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylowa lub pirydylowa, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (ii) triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (iii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (iv) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i p4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (v) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P 1 lub P 2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; (ii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 1, P 2, P 3 i P 4, gdzie A-B, P 1, P 2, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (iii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez(r 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie A-B, P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują: (i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;

PL 198 505 B1 11 (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 2 Ar 2, gdzie A-B, Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Szczególne znaczenie dla pierścienia C w grupie (b) stanowi grupa fenylową, gdzie grupa fenylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 2 -Ar 2 -, gdzie A-B, Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. W dalszej odmianie wynalazku bardziej korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę wybraną z P 4, gdzie P 4 oznacza, jak zdefiniowano powyżej. Szczególnie korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji para względem A-B przez grupę wybraną z następujących: 1) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 - lub -CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i R 5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C 1-6 alkilową, która to grupa C 1-6 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej i C 1-6 alkoksylowej i hydroksyc 1-6 alkilowej, z tym, że -X 1 -R 5 nie oznacza grupy hydroksylowej, C 1-4 alkilowej ani C 1-4 alkoksylowej; 2) obejmuje grupę -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 - lub -CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, X 2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 22 - lub -CONR 23 -, gdzie każdy z R 22 i R 23 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i R 21 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, albo R 21 oznacza R 41, gdzie R 41 oznacza, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z tym, że -X 1 -C 1-6 alkilo-x 2 -R 21 nie oznacza grupy C 1-4 alkilowej ani C 1-4 alkoksylowej; 3) obejmuje grupę -Y 2 Ar 2, w której Y 2 oznacza X 1, gdzie X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -lub CONR 7 -, gdzie każdy z R 6 i R 7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową, która to grupa C 1-4 alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C 1-6 alkoksylowej, i Ar 2 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio. Korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Bardziej korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów fluoru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Szczególnie korzystnie, jeśli R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową i perfluoroetylową, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. W szczególności, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową i trifluorometylową, z tym, że R 2 i R 3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub R 2 i R 3 razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru. Korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę

12 PL 198 505 B1 C 1-3 alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C 1-3 alkilowej, z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chlorowca, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru lub chloru, a drugi oznacza atom chloru lub grupę metylową, z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom chloru, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R 2 albo R 3 oznacza atom wodoru, to R 4 nie oznacza atomu wodoru. Bardziej korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową albo oba oznaczają atom chloru, z tym, że gdy R 2 i R 3 oba oznaczają atom chloru, to R 4 nie oznacza grupy hydroksylowej. Szczególnie korzystnie, gdy R 2 i R 3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową. Bardziej korzystnie, gdy R 4 jest wybrany z grupy (j), to oznacza atom wodoru. Jeśli ma to zastosowanie, to konfiguracja R na ogół stanowi korzystną postać stereochemiczną dla związków o wzorze (I). Bardziej korzystnie R 1 jest wybrany z grupy (c), jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie A-B jest wybrane z grupy (g), jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie R 4 jest wybrany z grupy (i), jak zdefiniowano poprzednio. W innym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R 4 oznacza grupę hydroksylową, atom wodoru lub grupę metylową. Korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P 3 i P 4, gdzie P 3 i P 4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n, gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P 4, gdzie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C 1 -C 4 alkilowej, chlorowcoc 1-4 alkilowej, C 1-4 alkoksylowej, chlorowcoc 1-4 alkoksylowej ani C 2 -C 6 alkenyloksylowej; i 3) obejmuje grupę -Y 2 -Ar 2, w której Y 2 i Ar 2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio. Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a): grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y 1 -Ar 1, gdzie Y 1 oznacza -SO- lub -SO 2 - i Ar 1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio; lub z następujących znaczeń z grupy (b): (i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R 1 ) n gdzie R 1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P 4, gdzie P 4 jest wybrany z następujących trzech grup: 1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową; 2) obejmuje grupę -X 1 -R 5, gdzie X 1 i R 5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P 4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksy-