Integracja metabolizmu

Transkrypt

1 Integracja metabolizmu 1

2 Kluczowe związki w metabolizmie Glukozo- 6 -fosforan Pirogronian AcetyloCoA 2

3 Glukoza po wejściu do komórki ulega fosforylacji Metaboliczne przemiany glukozo- 6-fosforanu G-6-P może być utworzona: z rozpadu glikogenu z pirogronianu z glukogennych aminokwasów Glikogen jest tworzony gdy jest dużo G-6-P i ATP G-6-P poprzez cykl pentozowy dostarcza NADPH do biosyntez redukcyjnych oraz rybozo- 5- fosforanu do syntezy nukleotydów G-6-P ulega glikolizie gdy potrzebne jest ATP lub węglowe szkielety do biosyntez 3

4 Metaboliczne przemiany pirogronianu Dehydrogenaza mleczanowa regeneruje NAD + karboksylacja Transaminacja Oksydacyjna dekarboksylacja AcetyloCoA aktywuje karboksylazę pirogronianową Pirogronian jest przekształcany w acetylocoa jedynie, gdy są potrzebne ATP lub dwuwęglowe fragmenty do syntezy lipidów 4

5 Metaboliczne przemiany acetylocoa oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu źródła acetylocoa b-oksydacja kwasów tłuszczowych ketogenne aminokwasy eksport do cytozolu jako cytrynian do syntezy kwasów tłuszczowych prekursor cholesterolu i ciał ketonowych 5

6 Transport acetylocoa do cytoplazmy AcetyloCoA Cytrynian Cytrynian AcetyloCoA Szczawiooctan Szczawiooctan Jabłczan Pirogronian Pirogronian Mitochondrium Cytoplazma 6

7 Anabolizm i katabolizm muszą być precyzyjnie koordynowane Rodzaje mechanizmów kontrolnych I. Interakcje allosteryczne Enzymy, które przeprowadzają nieodwracalne reakcje są często miejscami kontroli allosterycznej Fosfofruktokinaza w glikolizie Karboksylaza acetylocoa w syntezie kwasów tłuszczowych II. Modyfikacje kowalencyjne Zwykle trwają dłużej (sek do min), niż allosteryczna regulacja (msek do sek) Katalityczna aktywność fosforylazy glikogenowej jest wzmacniana przez fosforylację, podczas gdy syntaza glikogenowa jest hamowana. Specyficzne enzymy katalizują dodawanie i usuwanie grup fosforanowych. 7

8 Enzymy regulowane przez fosforylację Aktywne w formie ufosforylowanej (stymulacja przez glukagon lub adrenalinę) fosforylaza glikogenowa lipaza triacyloglicerolowa Aktywne w formie nieufosforylowanej (stymulacja przez insulinę) syntaza glikogenowa fosfofruktokinaza II (wątroba) kinaza pirogronianowa (wątroba) karboksylaza acetylocoa reduktaza HMG - CoA 8

9 III. Poziom enzymów Ilość enzymów oraz ich aktywność podlegają regulacji Szybkość syntezy i rozpadu enzymów jest regulowana przez hormony IV. Przedziałowość procesów V. Metaboliczna specjalizacja organów Metaboliczna specjalizacja jest wynikiem zróżnicowanej ekspresji genów 9

10 Miejsca kontroli głównych szlaków metabolicznych 1. Glikoliza Proces glikolizy dostarcza: - ATP - szkielety węglowe do biosyntez Najważniejszym punktem kontroli jest fosfofruktokinaza Fruktozo-6- fosforan Aktywacja przez: fruktozo-2,6- bisfosforan E AMP Inhibicja przez: cytrynian ATP Fruktozo-1,6- bisfosforan 10

11 Kontrola syntezy i degradacji fruktozo 2,6-bisfosforanu Niski poziom glukozy Wysoki poziom glukozy Aktywacja glikolizy Fosfofruktokinaza II 11 Zwolnienie glikolizy

12 2. Cykl Krebsa i oksydacyjna fosforylacja Wysokie stężenie ATP obniża aktywność dehydrogenazy izocytrynianowej i dehydrogenazy a-ketoglutaranowej Cykl Krebsa dostarcza intermediatów do biosyntez: bursztynylocoa do syntezy porfiryn cytrynian do syntezy kwasów tłuszczowych ketoglutaran do syntezy glutaminianu szczawiooctan do syntezy asparaginianu Podobną funkcję dostarczania intermediatu pełni karboksylaza pirogronianowa 12

13 3. Cykl pentozowy Utlenienie glukozo 6-fosforanu jest kluczową reakcją cyklu 13

14 Przemiany wymagające NADPH (wątroba) Syntezy Synteza kwasów tłuszczowych Synteza cholesterolu Synteza neurotransmiterów Synteza nukleotydów Detoksykacja Redukcja utlenionego glutationu Monooksygenazy cytochromu P450 14

15 4. Glukoneogeneza Fruktozo-1,6- fosforan Aktywacja przez: cytrynian E Inhibicja przez: fruktozo -2,6-bisfosforan AMP Fruktozo-6- fosforan Fruktozo 1,6-bisfosfataza jest głównym enzymem kontrolującym szybkość glukoneogenezy 15

16 5. Metabolizm glikogenu Synteza i degradacja glikogenu - porównanie Hormon Hormon 16

17 6. Synteza i degradacja kwasów tłuszczowych Aktywacja przez: cytrynian E Inhibicja przez: palmitoilocoa Karboksylaza acetylocoa jest kluczowym miejscem kontroli syntezy 17

18 Rozpad kwasów tłuszczowych związany jest z zapotrzebowaniem na ATP b-oksydacja zachodzi jedynie wtedy, gdy NAD + i FAD są regenerowane MalonyloCoA hamuje degradację kwasów tłuszczowych poprzez blokowanie tworzenia acylokarnityny 18

19 Regulatory allosteryczne enzymów - zestawienie Fosfofruktokinaza I Kinaza pirogronianowa (+) AMP, fruktozo-2,6-bisfosforan (-) ATP, cytrynian (+) fruktozo-1,6-bisfosforan Dehydrogenaza pirogronianowa (+) NAD + (-) acetylocoa, ATP, NADH Karboksylaza pirogronianowa (+) acetylocoa Syntaza cytrynianowa (+) ADP, Ca 2+ (-) ATP, NADH, acylocoa Karboksylaza acetylocoa Acylotransferaza karnitynowa (+) cytrynian (-) długołańcuchowe acylocoa (-) malonylocoa Dehydrogenaza izocytrynianowa (+) ADP, Ca 2+ (-) ATP, NADH Dehydrogenaza glukozo-6-p (-) NADPH 19

20 Metabolizm energetyczny w różnych tkankach 20

21 Wątroba Komórki wątroby (hepatocyty) odgrywają wyjątkową rolę w metabolizmie pośrednim. Odgrywają istotną rolę w zapewnieniu homeostazy, syntezie różnych cząsteczek, w regulacji przechowywania i uwalniania energii. Wątroba bierze udział w metabolizmie wszystkich składników odżywczych. 21

22 Wątroba i metabolizm węglowodanów Wątroba odgrywa ważną rolę w krótkoterminowej (w ciągu kilku godzin) i długotrwałej (w zakresie dni do tygodni) regulacji glikemii (tak zwana funkcja glukostatyczna wątroby). Kiedy poziom glukozy we krwi wzrasta po posiłku, wątroba rozpoczyna proces syntezy glikogenu, który wykorzystuje glukozę z krwi. Odwrotny proces zachodzi podczas postu, gdy spada poziom glukozy we krwi. Glukoza jest dodawana do krwiobiegu poprzez glikogenolizę (rozpad zmagazynowanego glikogenu) lub glukoneogenezę (gdy zapasy glikogenu są wyczerpane). Degradacja fruktozy i galaktozy zachodzi również w wątrobie. 22

23 23

24 24

25 Wątroba i metabolizm lipidów Niektóre szlaki metabolizmu lipidów są unikalne dla wątroby (jak synteza ciał ketonowych), ale większość zachodzi również w innych tkankach (chociaż wątroba jest często ilościowo najważniejszym organem). Zachodzi tu utlenianie kwasów tłuszczowych i nasila się w stanie głodu do momentu, w którym więcej energii jest wytwarzane niż potrzebuje wątroba. Z nadmiaru acetylo- CoA syntetyzowane są ciała ketonowe. Wątroba nie może wykorzystywać ciał ketonowych i uwalnia je do krwiobiegu, gdzie służą jako alternatywne źródło energii. Wątroba odgrywa również kluczową rolę w metabolizmie lipoprotein. Syntetyzuje cząstki VLDL, niektóre HDL oraz degraduje pozostałości chylomikronów, HDL i część LDL. Tutaj również zachodzi synteza cholesterolu. 25

26 26

27 27

28 28

29 Watroba i metabolizm aminokwasów Niektóre reakcje metabolizmu białek i aminokwasów zachodzą tylko w wątrobie (synteza mocznika), podczas gdy inne mogą być również wykonywane przez inne tkanki (deaminacje i transaminacje aminokwasów, synteza niektórych AA). Wątroba syntetyzuje wszystkie białka plazmatyczne (np. albuminy lub czynniki krzepnięcia), z wyjątkiem immunoglobulin. 29

30 30

31 31

32 Mięśnie szkieletowe Aktywny mięsień szkieletowy zużywa ogromną ilość energii. Regeneracja ATP odbywa się poprzez: tlenową i beztlenową glikolizę degradację kwasów tłuszczowych fosforan kreatyny 32

33 Źródła energii dla skurczu mięśnia 33

34 W przeciwieństwie do mięsni szkieletowych, mięsień sercowy polega prawie wyłącznie na metabolizmie tlenowym. Co więcej, serce nie posiada zapasów glikogenu. Głównym źródłem energii są kwasy tłuszczowe, ale także ciała ketonowe i mleczan. Ciała ketonowe są preferowane jako źródło energii zastępujące glukozę 34

35 Kreatyna 35

36 36

37 Cykl Cori 37

38 Mięsnie szkieletowe i przemiany aminokwasów Mięśnie szkieletowe odgrywają istotną rolę w metabolizmie aminokwasów - głównie aminokwasów rozgałęzionych (walina, leucyna, izoleucyna). Szkielety węglowe uzyskane w tym procesie są wykorzystywane do uzyskania energii, a grupy aminowe służą jako substrat do syntezy alaniny, glutaminy i glutaminianu. Te aminokwasy są następnie uwalniane w stosunkowo dużych ilościach do krwiobiegu. Wątroba może wykorzystywać alaninę wytwarzaną przez mięśnie szkieletowe w regeneracji glukozy (cykl alaninowy). 38

39 Cykl glukozowo - alaninowy 39

40 Metabolizm aminokwasów rozgałęzionych 40

41 Tkanka tłuszczowa Po posiłku gdy insulina ma dominujący wpływ, tkanka tłuszczowa służy jako miejsce syntezy i przechowywania TAG. Przechowuje lipidy uzyskane z pożywienia i te syntetyzowane również w wątrobie. W okresach postu (z powodu działania glukagonu) zachodzi lipoliza - rozkład lipidów na kwasy tłuszczowe i glicerol. 41

42 42

43 43

44 Brunatna tkanka tłuszczowa 44

45 Mózg Glukoza jest głównym substratem energetycznym mózgu. Dzienne spożycie wynosi około 120 g, ale podczas długotrwałego postu (który występuje po około 3 tygodniach bez odpowiedniej podaży energii) mózg może pokryć do 50% swojego zapotrzebowania na energię w wyniku utleniania ciał ketonowych. 45

46 46

47 Zużycie energii w tkance mózgowej w stanie głodu 47

48 48

49 Powiązania międzynarządowe Wzajemne relacje różnych narządów i tkanek koncentrują się na spełnianiu i zaspokajaniu potrzeb metabolicznych całego ciała 49

50 Różne typy komórek wymagają różnych substratów energetycznych 50

51 51

52 Glukoza jako podstawowe źródło energii 52

53 Triglicerydy jako magazyn energii 53

54 Integracja metabolizmu węglowodanów i lipidów 54

55 Metabolizm węglowodanów i aminokwasów w różnych tkankach 55

56 Wątroba jako dostawca energii dla mózgu 56

57 Producenci i konsumenci energii 57

58 58