Rola mutacji BRCA /2 w leczeniu pacjentek z rakiem piersi Tadeusz Pieńkowski Klinika Onkologii i Hematologii CSKMSWiA Klinika Onkologii i Hematologii CMKP Warszawa 29
Uszkodzenie genów BRCA i BRCA2 może prowadzić do rozwoju nowotworów BRCA Chromosom 7 Chromosom 3 BRCA2 BRCA i BRCA2,2 są genami supresorowymi (przeciwnowotworowymi). Kodowane przez te geny białka odgrywają ważną rolę m.in. w naprawie uszkodzeń powstających w DNA 3,4. Dlatego mutacje (uszkodzenia) tych genów, a przez to brak aktywności produkowanych przez nie białek, mogą być przyczyną rozwoju nowotworów złośliwych, w przypadku genów BRCA i 2, głównie raka piersi i raka jajnika 5,6,7.. Miki et al. Science 266: 66-7, 994. 2. Wooster et al. Nature 378: 789-792, 995. Note: Erratum: Nature 379: 749 only, 996. 3. Wang et al Genes Dev. 23: 729-739, 29. 4. Yoshida K, Miki Y. Cancer Sci. 24; 95: 866-7. 5. Futreal et al. Science. 994; 266: 2-2. 5. 6. Lancaster et al. Nat Genet. 996; 3: 238-4. 7. Rebbeck, et al. JAMA. 25 Apr 7; 33 (3): 347-6.
Mutacje BRCA wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu złośliwego Ryzyko wystąpienia raka piersi i raka jajnika w ciągu całego życia jest znacznie zwiększone wśród kobiet będących nosicielkami mutacji w genie BRCA lub BRCA2 Ryzyko rozwoju raka w ciągu całego życia Ogólna populacja kobiet Kobiety będące nosicielkami mutacji BRCA Kobiety będące nosicielkami mutacji BRCA2 Rak piersi 2,4% 65% 3 (95% CI 44-78) 45% 3 (95% CI 3-56) Rak jajnika,3% 2 39% 3 (95% CI 8-54) % 3 (95% CI 2,4-9) CI=przedział ufności. SEER Stat Fact Sheets: Breast cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html; 2. SEER Stat Fact Sheets: Ovary Cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html; 3. Balmaña J, et al. Ann Oncol 2;22(Suppl. 6):vi3 vi34
BRCAm są ściśle związane z występowaniem TNBC, a BRCA2m z HR+/HER2- rakiem piersi Potrójnie ujemny rak piersi jest głównym podtypem raka u osób z dziedziczną mutacją BRCA Większość złośliwych nowotworów piersi u nosicieli dziedzicznej mutacji BRCA2 jest HR+/HER2-2,4 6-8% guzów u kobiet będących nosicielkami mutacji BRCA ma potrójnie ujemny fenotyp 3 >75% przypadków raka piersi u kobiet z mutacjami BRCA2 może być sklasyfikowane jako luminalny A lub luminalny B 2,5. Robertson L et al British Journal of Cancer (22) 6, 234 238; 2. Atchley DP et al. J Clin Oncol 28; 26:4282-4288; 3. Couch FJ et al J Clin Oncol 33:34-3; 4. Mavaddat N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 22;2:34-47; 5. Larsen MJ et al PLoS One. 23 May 2;8(5):e64268
OlympiAD to badanie III fazy porównujące olaparyb z w leczeniu HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z gbrcam gbrcam mbc TNBC lub HER2-ujemny, ER/PR-dodatni 2 wcześniejsze linie chemioterapii z powodu mbc Wcześniejsze leczenie musiało obejmować stosowanie antracykliny i taksanu Progresja nowotworu z obecnością receptorów hormonalnych (HR+) podczas terapii hormonalnych lub pacjent nie kwalifikuje się do terapii hormonalnej U pacjentów, którzy otrzymali terapię związkami platyny powinny być spełnione następujące warunki: Brak dowodów na progresję choroby podczas leczenia z powodu choroby zaawansowanej Przynajmniej 2 miesięcy przerwy pomiędzy leczeniem (neo)adjuwantowym a randomizacją Stan sprawności wg ECOG - Przynajmniej jedna zmiana możliwa do oceny wg RECIST w.. Badanie prowadzone w 9 krajach świata i około4 ośrodkach Randomizacja 2: N=32 4 Stratyfikacja względem 2 Wcześniejszych schematów chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi Obecności lub braku receptorów hormonalnych (HR) Wcześniejszego leczenia związkami platyny 3mg*po bid Leczenie wybrane przez lekarza () Pierwszorzędowy punkt końcowy * W postaci tabletek (2 tabletki dwa razy na dobę) M=rozsiany rak piersi, HER2=ludzki naskórkowy czynnik wzrostu 2, TNBC=potrójnie ujemny rak piersi, =leczenie wybrane przez lekarza, OS=przeżycie całkowite, PFS=przeżycie wolne od progresji choroby, PFS2=przeżycie wolne od drugiej progresji choroby 2, ORR=odsetek obiektywnych odpowiedzi, HRQoL=jakość życia związana ze stanem zdrowia, FSI=pierwszy pacjent w badaniu, RECiST= Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, ER=receptor estrogenowy, PR=receptor progesteronowy, ECOG PS= stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group, gbrcam=dziedziczna mutacja BRCA; po=doustnie. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct2622; 2. Robson et al. Poster OT--4, San Antonio Breast Cancer Symposium 24; 4. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533 PFS (RECIST., niezależna ocena) Drugorzędowe punkty końcowe OS PFS2 ORR PFS, PFS2 i OS na podstawie badania gbrcam testem Myriad HRQoL (EORTC-QLQ-C3) Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja
Początkowa charakterystyka pacjentów była na ogół dobrze wyważona Mediana wieku pacjentów wynosiła 44 lata, a stan sprawności był na ogół dobry n=25 n (%) n=97 n (%) Łącznie n=32 n (%) Mediana wieku (min., maks.) 44 (22, 76) 45 (24, 68) 44 (22, 76) Mężczyźni 5 (2,4) 2 (2,) 7 (2,3) Stan sprawności wg ECOG 48 (72,2) 62 (63,9) 2 (69,5) 57 (27,8) 35 (36,) 92 (3,4) Biała 34 (65,4) 63 (64,9) 22 (66,9) Rasa Żółta 66 (32,2) 28 (28,9) 94 (3,) Inna 5 (2,4) 6 (6,2) (3,6) Adaptacja za zgodą,2 Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533;
Początkowa charakterystyka z uwzględnieniem czynników stratyfikacji była dobrze wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi Obserwowano równy podział pacjentów na HR+ i TNBC. Około dwie trzecie pacjentów otrzymywały wcześniej chemioterapię z powodu choroby rozsianej, a blisko jedna trzecia pacjentów otrzymywała wcześniej terapię związkami platyny z powodu raka piersi n=25 n (%) n=97 n(%) Łącznie n=32 n (%) Wcześniejsze otrzymywanie chemioterapii z powodu mbc Obecność receptorów hormonalnych Wcześniejsze otrzymywanie terapii związkami platyny z powodu raka piersi Tak 46 (7,2) 69 (7,) 25 (7,2) Nie 59 (28,8) 28 (28,8) 87 (28,8) HR+ 3 (5,2) 49 (5,5) 52 (5,3) TNBC 2 (49,8) 48 (49,5) 5 (49,7) Tak 6 (29,3) 26 (26,8) 86 (28,4) Nie 45 (7) 7 (73) 26 (7,5) Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r.. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533
Inne początkowe cechy choroby były również dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi U większości pacjentów występowały przynajmniej dwie zmiany przerzutowe, a w chwili randomizacji stwierdzano progresję choroby n=25 n (%) n=97 n(%) Łącznie n=32 n (%) Liczba lokalizacji przerzutów Lokalizacja zmian przerzutowych 46 (22,4) 25 (25,8) 7 (23,5) 2 lub więcej 59 (77,6) 72 (74,2) 23 (76,5) Tylko kości i narządy ruchu 6 (7,8) 6 (6,2) 22 (7,3) OUN 7 (8,3) 8 (8,2) 25 (8,3) BRCA 7 (57,) 5 (52,6) 68 (55,6) Obecność mutacji BRCA BRCA2 84 (4,) 46 (47,4) 3 (43,) Obie 4 (,9) 4 (,3) BC z przerzutami de novo 26 (2,7) 2 (2,4) 38 (2,6) Progresja choroby w chwili randomizacji 59 (77,6) 73 (75,3) 232 (76,8) Adaptacja za zgodą,2 Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533
Około 3% pacjentów otrzymywało badane leczenie jako pierwszą linię chemioterapii z powodu choroby rozsianej Olaparib n=25 n (%) n=97 n(%) Total n=32 n (%) Wcześniej otrzymana terapia hormonalna* Adjuwantowa/neoadjuwanto wa 7 (68,9) 36 (73,5) 7 (7,4) Z powodu przerzutów 66 (64,) 28 (57,) 94 (6,8) Łącznie 97 (94,2) 45 (9,8) 42 (93,4) Linie wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej z powodu rozsianego raka piersi Wcześniej otrzymana terapia związkami platyny z powodu BC 68 (33,2) 3 (32,) 99 (32,8) 8 (39,) 42 (43,3) 22 (4,4) 2 57 (27,8) 24 (24,7) 8 (26,8) Z powodu przerzutów 43 (2,) 4 (4,4) 57 (8,9) Adjuwantowa/neoadjuwanto wa 5 (7,3) 7 (7,2) 22 (7,3) Adaptacja za zgodą,2 * Zgłaszane jako odsetek pacjentów z HR+ BC Pacjenci mogą być zaliczani do więcej niż jednej kategorii wcześniejszego leczenia Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533;
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby Pierwszorzędowy punkt końcowy: Leczenie olaparybem znamiennie poprawiło PFS oceniane przez BICR w porównaniu z Ryzyko progresji lub zgonu w trakcie badania zmniejszyło się o ponad 4%,,9,8,7,6,5,4,3,2,, 3 mg bd (N=25) (N=97) 2 4 6 8 2 4 6 8 2 22 24 26 28 Czas od randomizacji (miesiące) n 25 97 Zdarzenia (%) 63 (79,5%) 7 (73,2%) Mediana(m) 7, 4,2 HR =,58 95 % CI (,43;,8) p=,9 Bez PFS po 6 m (%) 54, 32,9 Bez PFS po 2m (%) 25,9 5, Liczba pacjentów narażonych na ryzyko 25 97 2 88 77 83 59 46 54 44 29 29 7 25 24 94 2 73 3 69 6 4 8 36 7 23 4 2 4 2 4 4 3 3 2 2 BICR: niezależny centralny zespół oceniający nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych - FAS; Odsetek zdarzeń: 234/32=77% Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją według wcześniejszej chemioterapii z powodu mbc (tak/nie) i HR+ w por. z TNBC. Wartość p w teście dwustronnym Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r.. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533;
Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby Dane dotyczące PFS w ocenie BICR potwierdziły się w ocenie PFS dokonanej przez badaczy,,9,8,7,6,5,4,3,2,, 3 mg bd (N=25) (N=97) 2 4 6 8 2 4 6 8 2 22 24 26 28 Czas od randomizacji (miesiące) n 25 97 Zdarzenia (%) 65 (8,5) 8 (82,5) Mediana (m) 7,8 3,8 HR=,5 95%CI,36;,68 p<, Liczba pacjentów narażonych na ryzyko 25 97 2 87 8 68 65 46 62 4 53 3 25 5 24 93 2 75 8 74 5 6 3 42 3 5 25 5 23 5 23 4 3 3 3 3 2 2 5 4 4 3 3 Przegląd oceny dokonanej przez badacza - FAS; Odsetek zdarzeń: 225/32=75% Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją według wcześniejszej chemioterapii z powodu mbc (tak/nie) i HR+ w por. z TNBC. Wartość p w teście dwustronnym Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r.. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533;
Dwukrotnie zwiększenie ORR w grupie olaparybu w porównaniu z dodatkowo potwierdza wyniki dotyczące PFS ORR wyniósł 6% w grupie olaparybu w porównaniu z 29% w grupie Populacja z odpowiedzią możliwą do oceny, n 67 66 ORR, n (%) (59,9) 9 (28,8) Odpowiedź całkowita, n (%) 5 (9,) (,5) Odpowiedź częściowa, n (%) 85 (5,) 8 (27,3) Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (95%CI) 6,4 (2,9-9,7) 7, (3,2-2,2) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi, dni 47 45 Adaptacja za zgodą Ocena dokonana przez BICR Zakończenie zbierania danych: 9 grudnia 26 r.. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533
W dniu zakończenia zbierania danych mediana przeżycia całkowitego w grupie olaparybu wyniosła 9,3 miesiąca w porównaniu z 7, miesiąca w grupie Różnica nie osiągnęła znamienności statystycznej HR =,9 (95% CI:,66;,23) p=,53 Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego,,9,8,7,6,5,4,3,2, 3 mg bd (N=25) (N=97), 2 4 6 8 2 4 6 8 2 22 24 26 28 3 32 34 36 38 4 N narażonych na ryzyko 25 97 99 85 78 74 Czas od randomizacji (miesiące) 46 62 Mediana czasu obserwacji wyniosła 8,9 miesiąca w grupie olaparybu i 5,5 miesiąca w grupie FAS; Odsetek zdarzeń: 92/35 = 64% Zakończenie zbierania danych: 25 września 27 r.. Robson et al. AACR, 28 24 48 92 4 55 3 23 5 5 6 2 n 25 97 Zdarzenia (%) 3 (63) 62 (64) Mediana (m) 9,3 7, Przeżycie po 6m (%) Przeżycie po 8m (%) HR =,9 95% CI (,66,,23) p=,53 93, 85,8 54, 48, Badanie OlympiAD nie miało wystarczającej mocy, by wykazać korzystny wpływ na OS
Pacjenci (%) U większej liczby pacjentów leczonych olaparybem nastąpiła klinicznie znacząca poprawa wyniku ogólnej jakości życia względem stanu początkowego w por. z Największą różnicę odnotowano w podskali stanu emocjonalnego, chociaż w innych podskalach wynik był podobny w obu grupach terapeutycznych 45 4 35 3 25 2 5 5 38,8 Najlepsze całkowite odsetki odpowiedzi mierzone w podskalach funkcjonalnych EORTC QLQ-C3 OR = 2,5 95% CI (,-4,42) 22,8 OR =,5 95% CI (,54-2,64) 9,4 7,2 OR =,97 95% CI (,52-,86) 28,9 29,7 OR =, 95% CI (,54-,88) 35,4 35,6 OR =,35 95% CI (,66-2,94) 23,3 8,3 OR = 2,9 95% CI (,5-4,39) 35. 2,7 Ogólne Samopoczucie fizyczne Funkcjonowanie Podskale funkcjonalne w rolach EORTC Fnkcjonowanie QLQ-C3społeczne Funkcje poznawcze Stan emocjonalny 3 mg bid Najlepszą całkowitą odpowiedź na leczenie definiowano jako zmianę o punktów w wyniku QLQ-C3. Pacjenci z najlepszą odpowiedzią w kategorii inne byli wykluczeni QoL=jakość życia, CI=przedział ufności, OR=iloraz szans, =leczenie wybrane przez lekarza, EORTC QLQ-C3=3-punktowy kwestionariusz jakości życia Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka. Robson et al. Poster 29P presented at ESMO 27 7
Podsumowanie punktów końcowych oceny skuteczności PFS BICR 4,2 miesiąca 7, miesiąca HR:,58 (95% CI,43,8), p=,9 Różnica w medianie o 2,8 miesiąca PFS bad. 3,8 miesiąca 7,8 miesiąca HR:,5 (95% CI,36,68), p<, Różnica w medianie o 4, miesiąca TFST 4,2 miesiąca HR:,34 (95% CI,24,47), p<, 9,4 miesiąca Różnica w medianie o 5,2 miesiąca PFS2 9,3 miesiąca HR:,57 (95% CI,4,83), p=,3 3,2 miesiąca Różnica w medianie o 3,9 miesiąca TSST OS,5 miesiąca HR:,53 (95% CI,38,74), p=,2 4,3 miesiąca Różnica w medianie o 3,8 miesiąca HR:,9 (95% CI,66,23), p=,53 7, miesiąca 9,3 miesiąca Różnica w medianie o 2,2 miesiąca 5 5 2 25 3 35 Wartość p w teście dwustronnym Miesiąc Zakończenie zbierania danych o PFS (BICR i badacz), TFST, PFS2, TSST: 9 grudnia 26 r. Zakończenie zbierania danych o OS: 25 września 27 r. =leczenie wybrane przez lekarza, BICR= niezależny centralny zespół oceniający nieznający przydziału pacjentów do grup terapeutycznych, PFS= przeżycie wolne od progresji choroby, TFST= czas do pierwszej kolejnej terapii (lub zgonu), PFS2= czas od rozpoczęcia randomizacji do drugiej progresji (lub zgonu), TSST= czas do drugiej kolejnej terapii (lub zgonu), OS= przeżycie całkowite. Robson et al. Poster 29P presented at ESMO 27; 2. Robson et al. N Engl J Med. 27, 377:523-533;, 3. Robson et al. AACR, 28 8
Podsumowanie danych o skuteczności OlympiAD to pierwsze pozytywne badanie III fazy wykazujące klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu inhibitora PARP w rozsianym raku piersi z gbrcam Badanie OlympiAD wykazało statystycznie znamienną poprawę PFS* (HR=,58 (95% CI,43-,8), p=,9) przy medianie PFS wynoszącej 7, miesiąca w grupie olaparybu w porównaniu z 4,2 miesiąca w grupie Wynik ten został potwierdzony zarówno przez dane dotyczące PFS w ocenie badacza (HR=,5, 95% CI,36-,68, p<,), jak i przez wszystkie analizy wrażliwości Leczenie olaparybem wydłużyło PF2, wykazując ciągłą i spójną korzyść kliniczną ze stosowania olaparybu, trwającą nadal po wystąpieniu progresji (HR:,57, 95% CI,4-,83, p=,33) Mediana OS w grupie otrzymującej olaparyb wyniosła 9,3 miesiąca w porównaniu z 7, miesiąca w grupie (HR=,9 (95% CI,66-,23)); różnica nie osiągnęła znamienności statystycznej p=,5 2 Pacjenci leczeni olaparybem mieli znamiennie lepszą jakość życia związaną ze stanem zdrowia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi, co stanowi klinicznie znaczącą korzyść dla pacjentów * Oceniane przez BICR.. Robson et al. N Engl J Med. 27; 377:523-533, 2. Robson et al. AACR, 28