PL B1 (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13)B1 C07D 405/04. Imperial Chemical Industries PLC, ,G B,

R Z E C Z P O S P O L I T A P O L S K A (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 163045 (13)B1 (21) N u m e r zgłoszenia: 281921 (51) IntCl5 : C07D 405/04 U r z ą d Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Da ta zgłoszenia: 20.10.1989 (54) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego (30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu: 21.10.1988,G B, 8824667.3 Imperial Chemical Industries PLC, 21.10.1988,G B, 8824668.1 Londyn, GB 18.08.1989,G B, 8918937.7 (72) Twórcy wynalazku: (43) Z głoszenie ogłoszono: Andrew G. Brewster,, GB 24.12.1990 B U P 26/90 George R. Brown,, GB Alan W. Faull,, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Reginald Je ssu p,, GB Michael J. Smithers,, GB 28.02.1994 W U P 02/94 (74) Pełnom ocnik: PATPOL Spółka z o.o., Warszawa, PL PL 163045 B1 (57) o 1 S p o s ó b w y t w a r z a n ia n o w y c h p o c h o d n y c h k w a - s u 1,3 - d io k s a n o a l k e n o w e g o o w z o r z e 1. w k t ó r y m n z n a c z a lic z b ę c a łk o w it ą 1 l u b 2, X o z n a c z a w o d ó r, g r u p ę h y d r o k s y lo w ą l u b ( 1-4 C ) a lk o k s y lo w ą, Y o z n a c z a g r u p ę m e t y le n o o k s y, w in y le n o w ą l u b e ty le n o w ą, A o z n a c z a g r u p ę (1-6 C ) a ik lle n o w ą, a p o n a d to a ) R 2 o z n a c z a w o d ó r, R 1 o z n a c z a g r u p ę o w z o r z e R 3, A 2 w k t ó r y m R 3 o z n a c z a g r u p ę fe n y lo w ą, p o d s t a - w io n ą p o d s t a w n ik ie m t a k im, j a k g r u p a ( 1-4 C )a l k i l o w a, ( 1-4 C ) a l k o k s y lo w a, ( 2-5 C ) a lk e n y lo w a, ( 1-4 C ) a l k ilotoo, ( 1-4 C ) a l ikilo s u l fin y lo w a, ( 1-4 C )a k l ilo s u lf o n y lo w a, ( 2-5 C ) a l - k a n o ilo w a, k a r b o k s y lo w a, [( 1-4 C ) a lk o k s y ] -k a r b o n y lo w a, [N - ( 1-4 C ) a l k ilo] k a r b a m o ilo w a, ( 1-5 C ) a lk a n o ilo a m in o w a l u b ( 1-4 C ) a lk ilo w a, p o d s t a w io n a g r u p ą ( 1-4 C ) a l k o k s y l o - w ą, c y ja n o w ą, k a r b o k s y lo w ą l u b [(1-4 C ) a l k o k s y ] k a r b o - n y lo w ą, a g r u p a fe n y lo w a m o ż e e w e n t u a ln ie z a w ie r a ć d r u g i p o d s t a w n ik t a k i, j a k g r u p a ( 1-4 C ) a lk ilo w a, ( 1-4 C ) - a l k o k s y l o w a, tri f lu o r o m e t y lo w a, n it r o w a, c y ja n o w a l u b a t o m c h lo r o w c a, a lb o R 3 o z n a c z a g r u p ę ti e n y lo w ą l u b f u r y lo w ą, e w e n t u a ln ie p o d s t a w io n ą 1 l u b 2 p o d - s t a w n i k a m i n ie z a le ż n ie w y b r a n y m i z g r u p y o b e jm u ją c e j a t o m c h lo r o w c a, g r u p ę ( 1-4 C ) a l k i lo w ą, n it r o w ą i c y j a n o - w ą, A 2o z n a c z a g r u p ę ( 1-6 C ) a lk ile n o w ą, o k s y ( 1-6 C ) a l k i - le n o w ą l u b ( 2-6 C ) a l k e n y le n o w ą, p r z y c z y m d o t r z e c h a t o m ów w ę g la k a ż d e j z t y c h g r u p m o ż e b y ć c a łk o w ic ie l u b c z ę ś c io w o f lu o r o w a n y c h, a lb o A 2 o z n a c z a b e z p o - ś r e d n ie w ią z a n ie z R 3, b) R 1 i R 2 n ie z a le ż n ie o z n a c z a j ą g r u p ę a l k i low ą a lb o r a z e m tw o r z ą g r u p ę a lk ile n o w ą t a k, ż e R 1i R 2 r a z e m z a w ie r a ją 5-9 a t o m ó w w ę g la, R 4 o z n a c z a g r u p ę h y d r o - k s y lo w ą, f iz jo lo g ic z n ie d o p u s z c z a l n ą r e s z t ę a lk o h o lo w ą l u b g r u p ę (1-4 C ) a l k a n o s u lf o n a m i d o w ą l u b ic h f a r m a - c e u t y c z n ie d o p u s z c z a l n y c h s o li, znamienny tym, że 1, 3 - d io k s a n o w z o r z e 5, w k t ó r y m j e d e n.... Wzór 1

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHOD NYCH KWASU 1,3-DIO KSANOA L K E N OW E G O Z a s t r z e ż e n i a p a t e n t o w e 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowite 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylowy lub / 1-4C/alko- ksylowy, Y oznacza grupę metylenooksy, winylanowy lub etylenowy, A 1 oznacza grupę / 1-60/ alkilenowy, a ponadto a/ R2 oznacza wodór, R oznacza grupę o wzorze R3. A2 -, w którym R oznacza grupę fenylowy, podstawiony podstawnikiem takim, jak grupa / 1-4C/alkilo w a, /1-4C / a l k o ksylowa, / 2-5C/alkeny- lowa, / 1-4C/alkilotlo, / 1-4C/alkilosulfmylowa, / 1-4C/alkilosulfonylowa, /2-5C/alkanoilowa, karboksylowa, / / 1-4C/eikoksy/-karbonylowa, / N - / 1-4C/alkilo/karbanoilowe, /l-5c/alkanoilo- aminowa lub /l-4c/alkilowa, podstawiona grupę / 1-4C/alkoksylowy, cyjanowy, karboksylowy lub / / 1-4C/ alkoksy/ karbonylowy, a grupa fenylowa m oże ewentualnie zawierać drugi podstawnik taki, Jak grupa / 1-4C/a l k ilowa, / 1-4C/-alkoksylowa, trifluorometylo w a, nitrowa, cyjanowa lub atom ch lorowca, albo R oznacza grupę tienylową lub furylową, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmują cej atom chlorowca, grupę / 1-4C/ a lkil owy, nitrowy i cyjanowy, A oznacza grupę / 1-6C / a l k i l e n o w y, oksy/1-6c/alkilenowy lub /2-6C/ alkenylenową, przy czym do trzech atomów węgla każdej z tych grup może być całkowicie lub częściowo fluorowanych, albo A 2 oznacza bezpośrednie w i ązanie z R3, b/ R1 i R2 niezależnie oznaczają grupę alkilową albo razem tworzą grupę alkilenową tak, że R1 i R2 razem zawierają 5-9 atomów węgla, R4 oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalny resztę alkoholowy lub grupę / 1-4C/alkanosulfonamidowy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z n a m i e n n y t y m, że 1,3-dioksan o wzorze 5, w którym jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylowy lub etylowy, a drugi grupę metylowy lub etylowy, poddaje s ię reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R 1. CHO lub jego wodzianu, acetalu lub pół- acetalu, w obecności kwasu, a następnie gdy wymagana jest sól związku o wzorze 1, zwią zek o wzorze 1 poddaje się reakcji z zasady lub kwasem dosta rczają cym fizjologicznie dopuszczalny jon lub innej znanej reakcji tworzenia soli, a gdy wymagana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, j eden z powyższych procesów prowadzi się stosują c optycznie czynny związek wyjściowy albo rozdziela się postać racemiczną związku o wzorze 1, przy czym w wymienionych powyżej wzorach R1, R2, R4, n, Y, A1 i X mają wyżej podane znaczenia. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowity 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylowy lub / 1-4C/ alkoksylow y, Y oznacza grupę metylenooksy, winylenową lub etylenowy, A 1 oznacza grupę / 1-6C/alkilenowy, R2 oznacza wodór, R1 oznacza grupę naftylową, ewentualnie zawierającą 1 lub 2 podstawniki, takie, jak atom chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/alkoksylowa lub t n f luorometylowa, albo R1 oznacza grupę o wzorze Q2, A 3, Q1 -, w którym Q1 i Q2 są ugrupowaniami aromatycznymi, jeden oznacza benzen, a drugi benzen lub pirydynę, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupy cyjanowy, nitrowy, / 1-4C/ alkilowy, / 1-4C/alkoksylowy lub trifluorometylową, a A 3 oznacza grupę tio, sulfinylową, sulfonylową, karbo-nylową, karbamoilową, iminokarbonylową, ureidową, / 1-6C /alkilenowy, oksy/ / 1-6C / a l k ilenowy, /2-6C/alkenylenowy lub bezpośrednie w i ązanie pomiędzy Q1 i Q2, R4 oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalny resztę alkoholową lub grupę / 1-4C/alkanosul- fonanidowy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z n a m i e n n y t y m, że 1,3-dioksan o wzorze 5, w którym j eden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylowy lub etylowy a drugi grupę metylowy lub etylowy, poddaje się reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R.CHO lub jego wodzianu, acetalu lub półacetalu, w obecności kwasu, a następnie, gdy wymagana Jest sól związku o wzorze 1, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z zasady lub kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny j on lub innej znanej reakcji tworzenia soli, a

163 045 3 gdy wymagana j est optycznie czynna postać związku o wzorze 1, jeden z powyższych procesów prowadzi się stosując optycznie czynny związek wyjściowy albo rozdziela się postać racemiczną związku o wzorze 1, przy czym w wymienionych powyżej wzorach R1, R2, R4, n, Y, A 1 i x m a - ję wyżej podane znaczenia. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylową lub / 1-4C/alkoksylową, Y oznacza grupę netylenooksy, winylenową lub etylenową, A 1 oznacza grupę / 1-6C/ alkilenową, R2 oznacza wodór, R1 oznacza grupę pentafluoroetylową albo każdy z podstawników R1 i R 2 oznacza grupę trifluorometylową, R4 oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholowę lub grupę / 1-4C/alkanosulfonemidowę lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z n a n i e n n y t y m, że 1,3-dioksan o wzorze 5, w którym j eden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę m etylowę lub etylowę, a drugi grupę m etylową lub etylową, poddaje się reakcji z nadmiarem aldehydu o wzorze R 1.CHO lub jego wodzianu, acetalu lub półacetalu, w obecności kwasu a następnie, gdy wymagana j est sól zw i ązku o wzorze 1, związek o wz o - rze 1 poddaje się reakcji z zasadę lub kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny jon lub innej znanej reakcji tworzenia soli a gdy wymagana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, jeden z powyższych procesów prowadzi się stosują c optycznie czynny związek w y j ś - ciowy albo rozdziela się postać racemiczną związku o wzorze 1, przy czym w wymienionych powyżej wzorach R 1, R 2, R 4,n, Y, A 1 i X mają wyżej podane z n a c z e n i a. * * * Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego, a w szczególności pochodnych kwasu 1,3-dioksan-5-yloalkenowego zawierających grupę pirydylową związaną w pozycji 4 pierścienia 1,3-dioksanowego. Kwasy wytwarzana sposobem według wynalazku mają cenne właściwości farmaceutyczne i nadaję się do wytwarzania środków fa rmaceutycznych. Wiadomo, że metabolit kwasu arachidonowego, tromboksan A 2 /dalej nazywany "TXA2 "/ etanowi silny czynnik zwężajęcy naczynia oraz silny czynnik skupiajęcy płytki krwi. TXA2 stanowi również silny zwieracz oskrzelowego i tchawiczego mięśnia gładkiego. TXA2 aoże zatoń mieć zwięzek z wieloma stanami chorobowymi, np. z chorobami serca spowodowanymi niedokrwieniem, takimi Jak zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, chorobo isózgowo-noczynlowa taka. Jak przejściowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar, choroba naczyń obwodowych, taka Jak stwardnienie tętnic, choroba włośniczek, nadciśnienie, wady spowodowane krzepnięciem krwi wywołanym brakiem równonagi lipidowej. Uważa się, że TXA2 wywiera swe działanie fizjologiczne poprzez receptor tronboksanu, przy którym mogę wywierać działanie kurczliwe także różne inne substancje prostenoidowe o właściwościach kurczliwych, pochodzące od kwasu arachidonowego, takie jak prostaglandyny R2, F2 a lfa i prostaglandyna D 2. Istnieję dwa główne sposoby, którymi można zmniejszyć skutki działania TXA2 Pierwszy polega na podawaniu środka farmakologicznego, który najpierw łączy się z receptorem tromboksanu, ale jeszcze nie powoduje efektów kurczliwości występujęcych po zwią zaniu TXA2 / l u b prosteglandyn H2, alfa i/lub D2/. O takim środku mówi się, ze ma własności antagonistyczne wobec TXA2. Drugi sposób polega na podawaniu środka farmakologicznego, który hamuję jeden lub więcej enzymów biorących udział w produkcji TXA2, a zwłaszcza, który hamuje enzym zwany syntazą tromboksanu /synteza T X A 2/. O takim środku mówi się, że jest inhibitorem syntezy TXA2. Z powyższego widać, że środki, które mają właściwości antagonistyczne wobec TXA2 i które hamuję syntezę TXA2, powinny mieć wartość terapeutyczną w leczeniu jednej lub więcej z wyżej wymienionych chorób lub innych chorób, z którymi ma związek TXA2. Można także oczekiwać, że środki o właściwościach antagonistycznych wo b ec TXA 2 będą miały znaczenia dodatkowo w leczeniu tych chorób, z którymi maję związek prost-iglendyny H.,, F 2 alfa l/lub D, np.

4 163 045 zwłaszcza chorób astmatycznych 1 zapalnych. Chociaż znane są związki 1,3-dioksanowe jako antagoniści TX A 2 /np. z europejskiego opisu patentowego nr 942381/ i znane są pewne inhibitory syntazy TXA2 /np. z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 98690A2/, uzyskanie związków, które łą czyłyby obie cechy i miały szeroką użyteczność, nie jest łatwe. Stwierdzono /i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku/, ze pewne kwasy 1,3-dioksan-5- -yloalkenowe o wzorze 1, zawierające grupę pirydylową zwią zaną w pozycji 4 pierścienia 1,3- dioksanowego, nieoczekiwanie są dobrymi inhibitorami syntazy TXA2 i mają także znaczne właściwości antagonistyczne wobec TXA2 i nadaję się do stosowania jako środki farmaceutyczne. Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodną kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylową lub / 1-4C/ alkoksylową, Y oznacza grupę metylenooksy, winylenową lub etylenową, A 1 oznacza grupę / 1-6C,/alkilenową, a ponadto a/ R2 oznacza wodór, R1 oznacza grupę naftylową, ewentualnie zawierają cą 1 lub 2 podstawniki, takie j ak atom chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, / 1-4C/ alkilowa/, / 1-4C/ alkoksylowa lub trifluorometylowa, albo R1 oznacza grupę o wzorze R3. A 2-, w którym R3 oznacza grupę fenylowy, podstawioną podstawnikiem takim jak grupa / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/alkoksylowa, hydroksylowa, / 2-5C/ alkenylowa, / 1-4C/ a lkiloti o, / 1-4C/alkilos u l f inylowa, / 1-4C/ alkilosulfonylowa, /2-5C/alkanoilowe, karboksylowa, [ / 1-4C/alkoksy] karbonylowa, [ N -/1-4C/alkilo] karbamoilow a, / 1-5C/alkanoiloaminowa lub / 1-4C/ alkilowa, podstawiona grupę / 1-4C/ alkoksylowę, cyjanową, karboksylowy lub [ / 1-4C/ alkoksy_/karbonylową, a grupa fenylowa może ewentualnie zawierać drugi podstawnik, taki jak grupa / 1-4C/alkilowa, /1-40/alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub atom chlorowce, albo R oznacza grupę tienylowę lub furylowę, ewentualnie podetawionę 1 lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmujęcej atom chlorowca, grupę / 1-4C/alkilową, nitrową, i cyjanową, A oznacza grupę / 1-6C / alkilenową, oksy/ 1-6C/ alkilenową lub / 2-6C/ alkenylenową, przy czym do trzech atomów węgla każ dej z tych grup może by całkowicie lub częściowo fluorowanych, alb o A2 oznacza bezpośrednie w iązanie z R3, albo R1 oznacza grupę o wzorze Q.A.Q1 -, w k tórym Q1 i Q2 są ugrupowaniami aromatycznymi, jeden oznacza benzen, a drugi benzen lub pirydynę, przy czym każda z tych grup może by c ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą cyjanową, nitrową, / 1-4C/ alkilową, / 1-4C/alkoksylową lub tr i f luorometylowę, a A 3 oznacza grupę tio, s u l f m y l o w ą, sulfonylową, karbonylową, karbamoilową, iminokarbonylową, uraidową, / 1-6C/alkilenową, oksy/ 1-6C / a lkilenową, / 2-6C/ alkenylenową lub bezpośrednie wiązanie pomiędzy Q1 i Q2, b/ R1 oznacza grupę pantafluoroetylową, a R oznacza wodór, albo każdy z podstawników R1 i R 2 oznacza grupę trifluorometylową, albo c / R 1 i R2 niezależnie oznaczają grupę alkilową albo razem tworzą grupę alkilenową tak, że R 1 i R 2 razem zawierają 5-9 atomów węgla, R 4 oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową lub grupę / 1-4C/alkanosulfonamidową lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Należy zauwazyc, ze zwięzki o wzorze 1 zawierają asymetryczne atomy węgla i mogą istnieć i być wyodrębnione w postaciach racemicznej i optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy wytwarzania zarówno postaci racemicznych, jak i optycznie czynnych /lub ich mieszanin/, które sę zdolne do antagonizowania jednego lub więcej działań T X A 2 i hamowania syntezy T X A 2, przy czym dobrze wiadomo, jak wytwarza się pojedyńcze izomery optyczne /np. przez syntezę z optycznie czynnych substancji wyjściowych lub rozszczepienie postaci racemicznej/, a także jak oznacza się właściwości antagonistyczne wobec TXA2 i właściwości hamujące syntezę TXA2 przy użyciu jednego lub więcej standardowych testów, opisanych poniżej. Należy rozumieć, ze grupy w pozycjach 4 i 5 /a także w pozycji 2, gdy R2 oznacza wodór/ ugrupowania 1,3-dioksanowego we wzorze 1 mają względną stereochemię cis, jak grupy są siadujące z grupą winylenową Y / t j. te ostatnie związki istnieją jako izomer Z/. Ponadto, chociaż w załą czonych wzorach chemicznych podano konkretną konfigurację, nie mus i to odpowiadać konfiguracji absolutnej. Należy także rozumieć, ze termin "grupa alkilenowa obejmuje grupy o prostym i o rozgałęzionym łańcuchu, takie jak grupa etylenowa 1 etylidenowa i inne nazwy są konstruowane po-

163 045 5 dobnie. Jednakże, nazwa taka j ak "butyl" j est właściwa dla grupy butylowej o prostym łańcuchu lub "normalnej", a rozgałęzione izomery takie, jak t-butyl, będę w razie potrzeby, s p e - cjalnie określone. Gdy R1 i R2 oznaczaję grupę alkilowa, to jest to np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa i pentylowa, a gdy razem tworzą grupę alkilenową, to j est to np. g r u - pa tetrame tylenowa, pentametylenowa i heksemetylenowa, przy czym każda z nich może zawierać 1 lub 2 podstawniki metylowe. Gdy R 1 oznacza grupę fenylotio/1-6c/alkilową, to j est to np. grupa 1-metylo-1-/fenylotio/etylowa lub fenylotlornetylowa, ewentualnie podstawione w sposób wyżej opisany. Podstawnikami które ewentualnie może zawierać R 1 gdy oznacza grupę nattylową luo fenylotio/1-6c/alkilową, a lbo aromatyczne ugrupowania Q 1 l u b Q2 zdefiniowane powyżej, mogą byc np.: jako grupa / 1-4C/alkilowa grupa metylowa i etylowe, jako grupa / 1-4C/alkoksylowa grupa metoksylowa i etoksylowe, jako atom chlorowca fluor, chlor i brom. Gdy X oznacza grupę alkoksylową, to jest to np. grupa metoksylowa lub etoksylowa. Podstawnikami, które może zawierać R3, gdy oznacza grupę fenylowa, tienylową lub furylową mogą być np. : jako grupa / 1-4C/alkilowa grupa metylowa i etylowa, jako grupa / 1-4C/alkoksylowa, grupa metoksylowa i etoksylowa, jako chlorowiec fluor, chlor i brom, jako grupa /2-5C/alkenylowa grupa winylowa, 2-propenylowa i 3,3-dimetylopropenylowa, jako grupa / 1-4 C /alkilotio grupę metylotio, i etylotio, jako grupa / 1-4C/alkilosu l f m y l o w a grupa mety losul f m y l o w a i etyl o s u l f m y l o w a, jako grupa / 1-4C/alkilosulfonylowa grupa metylosulfonylowa i etylosulfonylowe. Jako grupa /2-5C/alkanoilowa grupa acetylowa, propionylo w a, butyrylowa i 2 - o k s o p r o p y l o w a, jako grupa [ / 1-4C / alkoksy] karbonylowa, grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i t-butoksykarbonylowa, jako grupa [ N-/1-4C/alkilo] karbamoilowa grupa N-metylokarbamoilowa, N-etylokarbamoilowa i N-propylokarbamoilowa, jako grupa / 1-5C/alkanoiloaminowa grupa formamidowa, acetamidowa i propionamidowa, jako podstawiona grupa / 1-4C/alkilowa grupa metylowa, 1-etylowa, 2-etylowa lub 1-, 2- lub 3-propylowa, podstawione grupę / 1-4C/alkoksylowę / t aką jak metoksylowa lub etoksylowa/, cyjanową, karboksylową lub [ / 1-4C/alkoksy] karbonylowę / t a k ą jak metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa/. Gdy R 4 oznacza fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową, to jest to reszta, która nadaje utworzonemu estrowi zdolność do biodegradacji i jest wybrana np. z na stępują cych g r u p : / 1-6C/alkilowa ewentualnie podstawiona grupę hydroksylowę lub / 1-4 C/alkoksylowę, taka jak metylowa, etylowa, 2-hydroksyetyłowa, 2-metoksyetylowa, propylowa lub 3-hydroksypropylowaj grupa fenylowa i benzylowa, przy czym dwie ostatnie mogę byc podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców /takich, jak fluor, chlor, brom lub jod/, grup / 1-4C/alkilowych /takich, jak grupa metylowa lub etylowa/ i grup alkoksylowycn /takich, jak grupa metoksylowa lub etoksylowa/. Gdy R4 oznacza grupę / 1-4C/alkanosulfonamidową, to jest to np. grupa metanosulfonamidowa, etanosulfonemidowa i butanosulfonamidowa. Gdy A 1 oznacza grupę / 1-6C/alkilenową, to j est to np. grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, 1,1- dimetyloetylenowa i 1,1-dimetylotrimetylenowa, przy czym korzystna jest grupa etylenowa i trimetylenowa, a zwłaszcza korzystna etylenowa, Gdy A 2 oznacza grupę / 1-6C/ alkilenową, to jest to np. grupa / 1-4C/alkilenowa / t a k a, jak metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, izopropylidenowa i 1, 1-dimetyloetylenowa/ i 3,3-pentylidenowa. Gdy A oznacza grupę / 2-6C/ alkenylenową, korzystnie jest to np. grupa winylenowa, 1,3-propenylenowa i 1,4-Cuten-2-ylenowa, a gdy A2 oznacza grupę oksy/1-6c/ alkilenową, korzystnie jest to np. grupa oksymetylenowa, oksytetrametylenowa / t j. grupa o wzorze - O./ CH2/ 4 -/, 1-oksy-1-metyloetylowa /tj. grupa o wzorze -O.C/CH3/ 2 -/ i 2-oksy- 1,1-dimetyloetyłowa /tj. grupa o wzorze -O.CH2.C/CH3/ 2- / > przy czym należy rozumieć, że grupa oksy jest zw i ązana z grupę R3, a nie z pierścieniem 1,3-dioksanu. Gdy A2 zawiera podstawniki fluorowe, to oznacza np. grupę difluorometylenową lub 2,2,2- -tr i fluoro-1-oksy- 1- trifluorometyloetylowę / to j est grupę o wzorze -O.C/CF3/ 2-/, Gdy R 3 oznacza grupę tienylową lub furylowa, to jest to np. grupa 2-tienylowa, 3-tieny-

6 163 045 lowa lub 2-furylowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grup takich, jak grupa metylowa, etylowa, nitrowa, cyjanowa, chlor 1 brom. Q1 korzystnie oznacza ugrupowanie benzenowe, a Q2 typowo oznacza ugrupowanie benzenowe, pirydynowe lub naftalenowe, ewentualnie podstawione, jak zdefiniowano powyżej. Gdy A3 oznacza grupę / 1-6C/ alkilenową, to j est to np. grupa / 1-4 C/ alkilenowa /taka jak metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, izopropylidenowe i 1,1-dimetyloetylenowa/ i pentametylenowa, gdy oznacza grupę / 2-6C/ alkenylenowę, to j est to np. grupa winylenowa, 1,3-propenylenowa i 1,4-buten-2-ylenowa, gdy oznacza grupę okey/ 1-6C/ al k i l e n o w ę, to jest to np. grupa oksymetylenowa, oksyetylenowa i oksytetrametylenowa /to jest grupa o wzorze -O./CH2/ 4-/, przy czym w i ązanie oksy może byc skierowane do Q1 lub Q2. Na ogół korzystnie n jest równe 1, X oznacza wodór, Y oznacza grupę cis- winylenową, A1 grupę etylenową, a 4R grupę hydroksylową. Przykładami R1 ir2 są następują ce podstawniki : a/ R1 i R2 oznaczają grupy trifluorometylowe b/ R 1 oznacza grupę tianylową lub furylową, ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupę cyjanową lub n itrową, a R2 oznacza wodór, c/ R 1 oznacza grupę fenoksy_1-4c/alkilową /zwłaszcza 1-metylo-1-fenoksyetylowę/, przy czym część fenylowe zawiera j eden podstawnik taki. jak grupa / 1-4C/alkilows 1 / 1-4C/alkoksyIowa i ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/ alkoksylowa, nitrowa, trifluorometylowa, cyjanowa, chlorowiec, a R2 oznacza wodór, d/ R1 oznacza grupę fenylotio/1-4 C / a l kilowę/ zwłaszcza 1-m etylo- 1- fenylotioetylową/, część fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grup takich, jak grupa / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/alkoksylowa, nitrowa, trifluorometylowa, cyjanowe i chlorowiec, a R2 oznacza wodór, e/ R1oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami takimi, jak chlorowiec, grupa / 1-4C/ alkilowa luo nitrowa, R2 oznacza wodór oraz f/ R 1 oznacza grupę benzylofenylową, benzyloksyfenylową, /pirydylometoksy/fenylową, /nafty- lometoksy/fenylową, fenoksyfenylową i / fenoksymetylo/fenylową. Szczególnie korzystna grupa z w i ązków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, A 4 oznacza grupę / 1-4C/alkilenową, oznacza wodór lub grupę nydroksylową, R 5 oznacza grupę naftylowę lub tienylową, ewentualnie podstawioną grupę cyjanową, nitrową / 1-4C/alkilową luo chlorowcem, albo R5 oznacza grupę o wzorze Rb.A5 -, w którym R b oznacza grupę fenylowę zawierającą jeden podstawnik, taki jak grupa / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/alkoksylowa, hydroksylowa, / 2-5C/ alkenylowa, / 1-4C/a lkilotio, /1-4C / a l k i l o s u l f m y l o w a, / 1-4C/alkilosulfonylowe, /2-5C/alkanoilowa, karboksylowa, [ / 1-4C/alkoksy] k arbonylowa, [-N-/1-4C/alkilo /karbamoilowa, / 1-5C/alkanoiloami- nona lub / 1-4C/ alkilowa, przy czym ostatnia jest podstawiona grupę / 1-4C/ alkoksylową, cyjanową, ka rboksylową lub [ 1-4C/alkoksy] karbonylowa, oraz ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/ alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub chlorowiec, A 5 oznacza grupę /1-4C/a lkilenową, oksy/1-4c/alkilenową lub bezpośrednie wiązanie z R 5 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami podstawników, które mogę stanowić częśc R 5 lub R6 mogą być podstawniki w y - mienione wyżej dla R 1. Przykładem znaczenia R6 może byc grupa fenylowa zawierająca jeden podstawnik / 1-4C/alki- lowy /zwłaszcza grupę metylową lub etylową/, / 1-4C/alkoksylowy /zwłaszcza grupę metoksylo- wą/ lub hydroksylowy oraz ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa nitrowa, trifluorometylowa lub chlorowiec /zwłaszcza fluor, chlor lub brom/. Przykładami podstawnika A 4 sę podstawniki podane wyżej dla A 1, gdy oznacza on grupę / 1-4C/alkilenową, np. etylenową, t rimetylenową i 1, 1-dimetyloetylenową, przy czym korzystna jest grupę etylenowa i trimetylenowa. Przykładami podstawnika A5 są podstawniki podane wyżej dla A 2, gdy oznacza on bezpośrednie więzanie, grupę / 1-4C/ alkilenową lub oksy/ 1-4C/alkilenową, takie jak bezpośrednie wiaza-

163 045 7 m e, grupa izopropylidenowa i 1,1-dimetyloetylenowa, 1-oksy-1- metyloetylowa / to j est grupa o wzorze -O.C/CH3/ 2- /. Przykładami R 5 są następujęce grupy: 1-naftylowa, 2-naftylowa, 2 - c hloro-1-naftyłowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 5-cyj ano-2-tienylowa, 5-bromo-2-tienylowa, 4- bromo- 2- tienylowa, 4-chloro-2-tienylowa, 5-chloro-2-tienylowa, 2-furylowa, 5-bromo-2-furylowa, 1-/4-metoksyfenoksy/-1-metyloetylowa, 1-/4-t-butylofenoksy/-1-metyloetylo w a, 1-/2-metoksyfenoksy/-1-metyloetylo w a, 1-/2- metylotlofenoksy / - 1- metyloetylowa, 1-/4-metylotiofenoksy/- 1- metyloetylo w a, 1- / 2-metylosul fonylo fenoksy/-1- metyloetylo w a, 1-/4-metylosulfonylofenoksy/- 1- metyloetylowa, 1- metylo- 1-/2- metylofenoksy/- etylowa, 2- fenylotiofenylowa, 2- fenylosul fonylofenylo w a, 2- bifenylilowa, 2- benzoilofenylowa, α, α -difluorobenzylowa, 1- metylo- 1-/ 4- matoksy- 2- nitrofenoksy/-etylowa, 1-metylo-1-/4-metylo-2-nitrofenoksy/etylowa, 1-metylo-1-/2-metylo-6- nitrofenoksy/a tylo w a, 1-metylo -1-/2-cyjano-4-metylofenoksy/etylo w a, 1-metylo-1-/4-chloro- -2-cyjanofenoksy/etylo w a, 1-metylo-1-/2-cyj ano-4-metoksyfenoksy/etylo w a, i-metylo - 1-/2-cyja no-5-metylofenoksy/etylowa, 1-metylo-1-/2-nitrofenoksy/etylowa, 1-/2-hydrokeyfenoksy/-1- metyloetylowa lub / E/- 2-metoksystyrylowa. Inna grupa szczególnie interesujacych zwia zków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 3, w którym A4 oznacza grupę / 1-4C/alkllenowa, X oznacza wodór lub grupę hydroksylową, A 6 oznacza grupę oksy, t l o, sulfonylową, karbonylowa, karbamoilow ą, iminokarbonylowa, / 1-6C/alkilenową, oksy/1-6c/alkilenową lub bezpośrednie w iązanie z Q 3, Q 3 oznacza benzen, pirydynę lub naftalen, R 7 i R 8 niezależnie oznaczaja wodór, chlorowiec, grupę cyjanowa, nitrową, / 1-4C/ alkilowa, / 1-4C/alkoksylowa lub trifluorometylowa, R 4 ma wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami A4 we wzorze 3 są podstawniki wymienione powyżej dla wzoru 2. Przykładami A 6 są podstawniki wymienione wyżej dla A 3, takie jak grupa / 1-6C/ alkilenowa lub oksy/1-6c/alkilenowa, np. metylenowa, etylenowa, izopropylidenowa i oksymetylenowa, jak również oksy, tio, sulfonylowa, karbonylowa, karbamoilo w a, lminokarbonylowa oraz bezpoś rednie wiązanie z Q3. Przykładami R7 lub R8 jako chlorowca s ą fluor, chlor i b rom, jako grupy alkilowej gruca metylowa i etylowa, jako grupy alkoksylowaj grupa metoksylowe i etoksylowa oraz wodór, grupa cyjanowa, nitrowa i trifluorometylowa. Q3 zazwyczaj oznacza grupę fenylowę lub pirydylow ą Przykładami grupy o wzorze R8.Q 3.A6 - we wzorze 3 są grupy: fenoksylowa, fenylotio, fenylosulfonylowa, fenylowa, benzoilowa, benzylowa, banzyloksyłowa, 4- cyjonobanzyloksylowa, 2 - p irydylometoksylowa, 3- pirydylonetoksylowa, 4-pirydylometoksylowa, fenoksymetylowa, 2-neftylometoksylowa, 2,5- dimetoksybenzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa i 3-cyj anobenzyloksylowa. Zwłaszcza korzystnie R4 oznacza grupę hydroksylowa, X1 oznacza wodór, a A 4 oznacza grupę etylenową. Sposób wytwarzania nowych zwięzków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku jest opisany w przykładach, z których przykłady XVIII, XIX, XX, XLVI i XLVIII przedstawiają sposoby wytwarzania szczególnie korzystnych zwiazków. Należy zauważyć, że zwięzki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę hydroksylowa lub alkanosulfonamidowa, sa amfoteryczne i moga tworzyć sole zarówno z kwasami. Jak i z zasadami. Korzystne termeceutycznie dopuszczalne sole takich związków obejmują np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, sole emonowe, sole z organicznymi aminami i czwartorzędowymi zasadami dającymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloamina, dimetyloamina, tr i metyloaminą, etylenodiamina, piperydyną - morfoliną, pirolidyną, piperazyną, etanoloaminą, trletanoloamina, N-metyloglukamina, z wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i benzylo t r i m e t y l o a m o m o w y m, jak również sole z kwasami daja cymi fizjologicznie dopuszczalne aniony, takie j ak sole z kwasami mineralnymi, np. z chlorowcowodorami /takimi jak chlorowonór lub bromowodór/, z kwasem siarkowym i tosterowym i z mocnymi kwasami organicznymi, np. z kwasem p- toluenosulfonowym i metaposultonowym. S p osób według wynalazku w y twarzania związków o wzorze polega na reakcji 1. 3-dioksa nu o w zorze 5, w który jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, g rupę metylową lub e tylowa, a drugi grupę metylowa lub etylową z nadmiarem aldensynu o w z o rze R 1.CHO /lub jego wodzianu, ace-

8 163 045 ta lu lub półacetalu/ w obecności kwasu /takiego jak j ede n z poniżej w p. a wymienionych/, korzystnie w temperaturze w zakresie, np. 10 do 8O C 1 ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika /takiego, jak jeden z wymienionych poniżej w p. a/. Związki wyjściowe wytwarza się w sposób na stępujacy, przy czym R1, R2, R4, X, Y, A1 maja wyżej podane znaczenie: / Pochodna diolowa o wzorze 4, w którym jeden z T1 a i T 2oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o wzorze -CRa.Rb.OH /w którym Ra i Rb oznaczaję takie same lub różne grupy / 1-4C/alkilowe/ poddaje się reakcji z pochodny aldehydową o wzorze R 1.CHO lub z jej acetalem, półacetalem lub wodzianem. Aldehyd /lub jego wodzian lub acetal lub półacetal z / 1-4C/alkoholem/ takim, jak metanol lub etanol/ / korzystnie można stosować w nadmiarze. Reakcję zwykle prowadzi się w obecności kwasu takiego, jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, lub p-toluenosulfonowy, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego j ak dichlorometan, toluen, ksylen lub eter, np. tetrahydrofuran, eter dibutylowy, eter metylowo- t- butylowy lub 1,2-dimetoksyetan i w temperaturze w zakresie, np. 0 do 8O C. b/ Zwiazki wyjściowe o wzorze 4, w którym T1 i T2 oznaczają atom wodoru, można wytwarzać np. przez łagodną, katalizowana kwasem hydrolizę lub alkoholizę pierścienia dioksanu w związku o wzorze 5, w którym j edno z Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę / 1-4C/alkilową / t a k a jak metylowa lub etylowa/, a drugie oznacza grupę / 1-4C/alkilową, wytworzonego sposobem analogicznym do opisanego poniżej w punkcie d/, np. analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr 94239. Hydrolizę lub alkoholizę zwykle przeprowadza się w temperaturze w zakresie 10 do 80 C, stosują c wodny roztwór kwasu mineralnego takiego. Jak kwas solny, w alkoholu takim jak etanol lub 2-propanol lub eterze /takim jak tetrahydrofuran/ jako rozpuszczalniku. Związki wyjściowe o wzorze 4, w którym jeden z T1 i T2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CRa. Rb. OH są półproduktami w wyżej opisanej reakcji wytwarzanie związków wyjściowych o wzorze 4, w którym obydwa T1 i T2 oznaczają atomy wodoru. J e dnak półproduktów tych zwykle się nie wydziela i nie charakteryzuje. W niektórych przypadkach niezbędne jest zmodyfikowanie sposobu / a/ i /b/, jeśli aldehyd o wzorze R1.CHO, który nie jest szczególnie reaktywny lub wykazuje tendencję do tworzenia acyklicznego póła ce telu, gdy reaguje ze zwięzkiam o wzorze 4 lub 5, np. gdy do wytwarzania związków o wzorze 1, m którym oznacza grupę pentafluoroetyloą, stosuje się pentafluoropropionoldahyd. Tak więc sposób według wynalazku obejmuje również procedurę, c/ Która polega na reakcji związku o wzorze 4, w którym jeden z T1 i T2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę alkenosulfonylową /zwłaszcza metanosulfonylowa/ lub arenosulfonylową /zwłaszcza benzeno- lub toluenosulfonylową/ z aldehydem o wzorze R1 CHO / lub j ego wodzianem, acetalem lub półacetalem/, w obecności kwasu jako katalizatora i w takich samych warunkach ogólnych. Jak opisane powyżej dla sposobu /a/, następnie na katalizowanej zasadę cyklizacji wytworzonego acyklicznego półproduktu, np. z użyciem węglanu lub wodorku metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasu lub wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczelniku /takim jak opisany powyżej eter/ w temperaturze w zakresie np. 20-50 C. Niezbędne wyjściowe estry alkanosulfonylowe lub arenosulfonylowe o wzorze 4 określonym powyżej można dogodnie wytworzyć z odpowiedniego diolu o wzorze 4 /T1 = T2 = atom wodoru/ przez reakcję z jednym molowym równoważnikiem odpowiedniego halogenku alkanosulfonylowego lub arenosulfonylowego /takiego, j a k chlorek metanosulfonylowy lub chlorek p-toluenosulfo- nylowy/ w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku /takim. Jak eter lub dichlorometan/ w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i w obecności odpowiedniej zasady /takiej, jak trie- tyloamina lub pirydyna/, d/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę winylenową, a R4 oznacza grupę hydroksylową, aldehyd o wzorze 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem W i ttiga o wzorze R 3P.C H. A 1.002_M +, w którym R oznacza grupę / 1-6C/- alkilową lub arylowa / zwłaszcza i n

163 045 9 fenylowę, która j est korzystna/ a M + oznacza kation, np. kation metalu alkalicznego taki jak kation litu, sodu lub potasu. Sposobem tym wytwarza się żądane związki o wzorze 1, w których podstawniki sąs iadują ce z podwójnym wiązaniem głównie są w korzystnym położeniu cis, tj. w postaci izomeru Z. J e d - nak powstaja także małe ilości analogicznych zwiazków o stereochemii względnej trans / t j. izomeru E /, które można usunąć konwencjonalnym sposobem, takim jak chromatografia lub krystalizacja. Sposób korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. w aromatycznym rozpuszczalniku takim, jak benzen, toluen lub chlorobe n z e n, w eterze takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter t-butylo-metylowy, eter dibutylowy lub tetrahydrofuran, w dimetylosulfot lenku lub tetrametylenosulfome, bądź też w mieszaninie jednego lub więcej takich rozpuszczalników lub rozcieńczalników. Sposób zwykle prowadzi s ię w temperaturze w zakresie, np. -80 C do 4 0 C, ale korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej, np. w zakresie 0 C do 35 C. e/ W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym x oznacza grupę hydroksylową, ze związku o wzorze 7, w którym P oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, w tym grupę / 1-4C/alkoksyiową/, usuwa się grupę zabe z p ieczająca konwencjonalnym sposobem. Przykłady szczególnie odpowiednich zabezpieczonycn grup hydroksylowych obejmuję np. grupy / 1-4C/alkoksylowe /takie jak metoksylowe/, grupę benzyloksylowa, alliloksylowa, tetranydropiran-2-yloksy, / 1-4C/alkanosuifonyioksy /zwłaszcza metanosulfonyioksy/ i trialklloslliloksy zawierajacą do 10 atomów węgla. Warunki usuwania grupy zabezpieczają cej zależą od rodzaju tej grupy. Sposoby usuwania poszczególnych grup zabezpieczajacych grupę hydroksylowa sa dob rze opisane w podstawowych podręcznikach z chemii organicznej i takie konwencjonalne sposoby, dobrze znane w technice, sa wykorzystane w sposob ie według wynalazku. 1 tak np. poszczególne grupy usuwa się następujacym sposobem: / 1/ allilową lub tetrahydropiran-2-ylową - przez działanie silnym kwasem takim, jak trifluorooctowy, w temperaturze np. 10 do 40 C, /2/ trialkilosililowa / t a k ą jak t-butylodimetylosi l i lowa, która jest korzystna/ - przez reakcję z wodnym roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego lub fluorku sodu, dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter t- butylo-metylowy i zwykle w temperaturze ot o - czenia lub zbliżonej, np. w zakresie 10 do 35 C, /3/ alkanosulfonylową - przez hydrolizę w obecności zasady /takiej, jak wodorotlenek sodu lub potasu/ w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku /takim, jak wodny roztwór / 1-4C/alkoholu/ i w temperaturze np. 0 do 60 C, /4/ alkilową - przez działanie tioalkoholanem metalu alkalicznego lub difenylofosforkiem /takimi. Jak tioetanolan sodu w rozpuszczalniku takim, jak N,N-dimetyloformamid w np. 50-160 C lub difenylofosforkiem litu w rozpuszczalniku takim,jak eter metylowo-t-butyłowy lub tetrahydrofuran w np. 0-60 C lub /5/ benzylową - przez katalizowaną palladem hydrogenolizę w alkoholu takim, jak etanol, w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i pod ciśnieniem otoczenia lub przez użycie metalu alkalicznego takiego, jak sód w ciekłym amoniaku. Sposób według wynalazku obejmuje również procedurę f/, analogiczny do e/, w której grupę hydroksylową wymagany jako podstawnik dla R 1 wprowadza się przez usunięcie dogodnej grupy o c h ronnej, takiej j ak grupa / 1-4C/alkilo w a, zwłaszcza metylowa. Usuwanie prowadzi się w ostatnim etapie, np. stosujęc warunki opisane powyżej dla grupy hydroksypirydylowej. g/ rozkłada się ester o wzorze 8, w którym R9 oznacza grupę / 1-6C/a lkilową /zwłaszcza metylową, etylową, propylową, lub t-butylową/, fenylową lub benzylową, przy czym dwie ostatnie mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowców, grupami / 1-4C/alkilowymi lub / 1-4C/ alkoksylowymi. Rozkład można prowadzić stosując j eden lub więcej konwencjonalnych odczynników i w w a - runkach dobrzo znanych w technice, właściwych dla przeprowadzania estrów w kwasy. Tak więc, na przykład, korzystnie można przeprowadzić rozkład przez katalizowaną zasadę hydrolizę, n p, stosując wodorotlenek motelu alkalicznego takiego, jak wodorotlenek litu, potasu lub sodu w wodnym środowisku, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika

10 163 045 takiego, jak tetrahydrofuran, metanol, etanol lub eter t-butylowo-metylowy i w temperaturze w zakresie, np. 10 do 60 C, a korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej, Alternat ywnie, gdy R9 oznacza grupę t-butylową, można przeprowadzić rozkład termiczny przez ogrzewanie z w iązku o wzorze 8 w temperaturze w zakresie np. 80 do 150 C, samego lub w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika takiego. Jak difenyloete r lub difenylosulton. n/ w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę etylenowa, uwodorm a się zwiazek o wzorze 9, w którym Y2 oznacza winylen lub etynylen. Uwodornianie korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak katalizator z metalu szlachetnego, np. palladu lub platyny, dogodnie na obojętnym nośniku, takim jak węgiel, siarczan baru, węglan baru lub węglan wapnia, stosujac wodór pod ciśnieniem około 1-2. 105 Pa, Proces zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. / 1-4C/alkanolu /takim jak metanol, etanol lub propanol/ i w temperaturze w zakresie np. 15-35 C. Sposób według wynalazku obejmuje również modyfikację powyższej procedury, dostosowany do wytwarzania zwią zków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę winylenową, polegająca na częściowym uwodornieniu zwiazku o wzorze S, w którym Y2 oznacza etynylen. W tej modyfikacji stosuje się odpowiedni zatruty katalizator, np. katalizator Lindlara, taki jak pallad na węglanie w ap nia, zatruty ołowiem, razem z podobnymi rozpuszczalnikami i w podobnej temperaturze, jak w procesie h/. i/ W przypadku wytwarzania zwia zku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę metylenooksy, poddaje się reakcji alkohol o wzorze 10 z pochodna kwasu alkanowego o wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepialna, np. chlorowiec, taki j ak chlor, brom lub j od, grupa alkanosulfonyloksylowa, taka jak netanosulfonyloksylowa lub grupa aranoeulfonyloksylowa, taka j ak benzeno- lub toluenosulfonyloksylowa. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego, takiego j ak metanolan sodu lub etanolan sodu, wodorku, takiego jak wodorek sodu lub pochodnej alkanu, takiej jak butylolit oraz w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku odpowiednim dla takiej zasady, np. w / 1-4C/ alkanolu, gdy stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, w N,N-dimetyloformamidzie lub eterze, takim jak tetranydrofuran lub t-butylometyloeter, gdy stosuje się wodorek metalu alkalicznego oraz w eterze, gdy stosuje się pochodny alkanu. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze w zakresie 0-50 C. W wielu przypadkach korzystnie jest, gdy tworzy się sól alkholu o wzorze 10 w reakcji z o d p o w i e d m y zasadą, a następnie wytworzony sól poddaje się reakcji z pochodny kwasu alkanowego o wzorze 11 w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak wymienione powyżej. Należy zaznaczyc, ze gdy podstawnik X oznacza grupę hydroksylową, to zazwyczaj konieczne jest chronienie tego p o d s t a w m k a o d p o w i e d m y dla grupy nydroksylowej grupy ochronny, taką jak wymienione w procesie e/ powyżej, przed rozpoczęciem procesu i/, a następnie usuwa się grupy ochronne, s tosują c warunki analogiczne do podanych w procesie e/ powyżej. Niezbędne związki wyjściowe do powyzszych sposobów / a / - / 1/ można wytwarzać dobrze znanymi sposobami wytwarzania związków strukturalnie podobnych, np. sposobami analogicznymi do opisanych w europejskim opisie patentowym nr 9423981 i w europejskim z g ło s z e m u patentowym nr 98690A2. Aldehydy o wzorze 6 można wytwarzać, np. jak przedstawiono na schematach 1 i 2 zilustrowano w przykładach. Alternatywnie, konkretny enencjomer można wytworzyć wychodząc z określonego enancjomeru 3-[ 2-/ 1- hydroksy- 1-pirydylometylo/pent-4-enylo] oksazolidyn-2-onu o wzorze 14, w którym R10 oznacza grupę / 1-4C/alkilowy /zwłaszcza izopropylowy/ uzyskanego z kondensacji aldolowej odpowiedniego 3-/4-pentenoilo/oksazolidyn-2-onu z pirydylokarboksyaldehydem, jak przedstawiono na schemacie 3. Pochodne z zabezpieczony grupy hydroksylowy o wzorze 7 można wytwarzać np. przez przeprowadzenie powyższego sposobu /a/ lub /b/ z odpowiednim związkiem analogicznym do 1,3-dioksanu o wzorze 5, ale w którym X oznacza odpowiednio zabezpieczony grupę hydroksylową, przy czym zwią zek taki łatwo wytwarza się standardowymi sposobami analogicznymi do sposobów opisanych powyżej i przedstawionych w przykładach.

163 045 11 Odpowiednie diole o wzorze 4, stosowane do wytwarzania d ioksanów o wzorze 1 lub 5, w którym grupa pirydynowa jest podstawiona przez X, a boczny łańcuch kwasu alkanowego ma konfigurację cis, można wytworzyć np. sposobem analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 142323, wychodzą c z odpowiedniego pirydynokarboksaldehydu i bezwodnika bursztynowego i odpowiedniej zasady takiej jak stosowana w reakcji / 11/ na schemacie 3 do kondensacji aldolowej. Estry o wzorze 8 można wytwarzać np. sposobem /a/ stosują c odpowiedni ester d iolu odpowiadają cego wzorowi 4. Z w iązki o wzorze 9, w którym Y2 oznacza grupę etynylenową, można wytworzyć np. jak pokazano na schemacie 4. Alkohole o wzorze 10 można otrzymać z odpowiadaja cych z w iązków alkilowych o wzorze 12 /otrzymujęc z w iązki o wzorze 10, w których n-2/, za p o mocą konwencjonalnego hydroborowania /borowodór, następnie traktowanie nad-tlenklem wodoru/ lub przez redukcję odpowladających aldehydów / np. borowodorek sodu/ o wzorze 6, np. j ak wskazany w schemacie 2, w celu otrzymania związków o wzorze 10, w którym n= 1. Aldehydy lub ketony o wzorze R1.CHO lub R1.CO.R2, które są nowym i z w i ązkami, można wytwarzać sposobami dobrze znanymi, takimi jak opisano w poniższych przykładach. Potrzebne odczynniki Wittiga można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, np. przez reakcję odpowiedniego halogenku fosfoniowego z mocną zasaąa taką, jak wodorek sodu, diizopropyloamid litu, t-butenolan potasu lub butylolit. Zwykle wytwarza się j e in situ przed kondensacja /d/. Należy rozumieć, że z w iązki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę h ydroksylową można także wytwarzać innymi konwencjonalnymi sposobami znanymi w technice, np. przez katalizowana zasadę hydrolizę odpowiednich amidów lub nitryli. Ponadto, te z w iązki o wzorze 1, w któ rych R4 ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa, można wytwarzać na drodze konwencjonal nej estryfikacji lub sultonamidowania ze zwią zków, w których R4 oznacza grupę hydroksylową /lub ich reaktywnych pochodnych/ i odpowiedniego alkonolu, fenolu lub / 1-4C/elkanoeulfonamidu. Takie sposoby wchodzą także w zakres wyna lazku. Sól związku o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję z odpowiednią zasadę lub kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalne j ony lub innym konwencjonalnym sposobem wytwarzania soli. W przypadku optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 można ją wytwarzać jednym z powyższych sposobów stosujęc optycznie czynny związek wyjściowy /np. sposób opisany w przykładach XLVI i XLVII/. Alternatywnie, racemiczna postać z w iązku o wzorze 1 można rozszczepić, np. przez reakcję z optycznie czynną postacią odpowiedniego kwasu organicznego lub zasady, np. kwasu kamforosulfonowego, efedryny, wodorotlenku N,N,N-trimetylo/1-fenyloetylo/amoniowego lub 1-fenyloetyloaminy, a następnie przez konwencjonalne rozdzielenie diastereoizom erycznej mieszaniny soli, np. przez frakcjonowaną krystalizację z odpowiedniego rozp u s z c z a l n i k a, np. / 1-4C/alko - holu, po czym optycznie czynną postać związku o wzorze 1 można uwolnić przez działanie kwaaem /lub zasadą/ konwencjonalnym sposobem, np. stosujac wodny roztwór kwasu minerelnego taki, jak rozcieńczony kwas solny / lub wodny roztwór alkaliów taki. Jak wodny roztwór wodorotlenku sodu/. Wiele z opisanych w niniejszym opisie półproduktów stanowi nowe z w iązki, np. związki o wzorach 5 / R a - Rb-etyl/, 6, 7, 8, 9 i 10. W reakcjach przedstawionych na schematach 1, 2, 3 i 4 stosuje się następujace reagenty: Schemat 1: / I/ NaOEt/ EtOH/ bromek allilu / II/ LiAlH4 lub LiBH4/THF / III/ TsOH, R 1.R2OO lub R 1R 2.C/OMe/ 2 / IV/ Zn/BH4/ 2, E t 2O / V/ 0 3, CH2C l2, następnie Ph3P, a l bo O 3O 4, NaJO 4, t-buoh, H 20 / VI / NaH, DMSO. BrCH2CH/ 0Me/ 2

12 163 045 / V I I / H +, h2o R = / 1-4C/alkil taki, jak metyl /Me/ lub etyl /Et/, Ts = p-toluenosulfonyl Schemat 2: / I/ B2H6, następnie H2O 2 / II/ chlorochromian pirydyniowy, CH2Cl2 lub DCCJ, DMSO, pirydyna, TFA / III/ N abh4, EtOH / IV/ T acl, pirydyna: następnie NaJ /aceton, 4O-6O C / V/ 1,3-ditian, LiN/ i- Pr/ 2, THF w -78 C / VI/ / N H 4/ 2Ce/ NO3/ 6- azotan amoniowo-cerowy /IV/, O C Sch emat 3: / l/ chlorek pentenoilu BuLl/THF/-78 C / II/ Bu2B.SO2CF3/ / i- Pr/ 2NEt/ pirydynokarboksaldehyd/ch2c l 2 :H 2O 2/ ph 7 / III/ NaOR/ROH [ R = / 1-4C/ alkil taki jak metyl] / IV/ L 1A l H 4/ THF / V/ R1.R2.00 / kwas p- toluenosulfonowy / p-ts.oh/ / VI/ O 3/C H 2Cl2, następnie Me2S lub Ph3P. Schemat 4 : / I/ NaOEt, EtOH, Br/ CH2/0.C=C. A 1.OO2R / II/ NaBH4, następnie R1 R2 OO, TsOH / III/ NaOR/ROH / IV/ L 1A l H 4/THF / V/ R1 R2.00 / kwas p-toluenosulfonowy /p-ts.oh/ / VI/ O 3/CH2Cl2, następnie Me2S lub Ph3P R = / 1-4C/ alkil, taki jak Me J ak wcześniej stwierdzono, związki o wzorze 1 mają znaczne właściwości antagonistyczne wobec T X A 2 i są inhibitorami syntezy TXA2. Antagonizm wobec TXA2 można wykazać za pomocą jednego z następują cych standardowych testów: a/ Model oparty na paskach z aorty szczura analogiczny do modelu zaprojektowanego przez Pipera i Vene'a /Nature, 1969, 223, 29-35/, w którym stosuje się j ako agonistę środka naś ladują cy TXA2, znany pod nazwę U46619 /opisany przez R.L. Jonesa i in. w "Cnemistry, Biochemistry and Pnarmacoiogical Activity of Prostanoids" wyd. S.M. Rooerts i F. Scheinmann. str. 2 1 1, Pergamon Prass, 1 9 7 9 /, b/ Test na agregację płytek krwi oparty na teście opisanym przez Borna /Nature, 1962, 194, 927-929/ i o b e j m u j ący: / I/ agregację plazmy ludzkiej bogatej w płytki, cytrynowanej, przez dodatek środka naśladującego TXA2 U46619 i uzyskanie krzywej zależności dawka-odpowiedź: /II/ uzyskanie krzywej dawka- odpowiedź dla agregacji płytek stymulowanej przez U46619 w obec ności wzrastających ilości badanego związku /zwykle w zakresie 10-5M do 10-10M/ 1 / III/ obliczenie wartości KB wskazującej skutecznoś a n tagonistycznego działania wobec TXA2 badanego związku, stanowią cej średnia z kilku stężeń, z obliczonej 50% wartości odpowiedzi na agregację za pomocę U46619 w obecności i w nieobecności badanego zwia zku lub c/ test na zwężenie oskrzeli obejmujęcy pomiar hamowania przez badany związek zwęzenia oskrzeli wywołanego na modelu Konzett-Rosslera znieczulonej świnki morskiej /zmodyfikowanym przez Colliera i Jamesa, B n t. J. Pharmacol,. 1967, 30, 283-307/ przez podanie dożylne środka naśladującego TCA2 - U46619 i obejmujacy: / I/ uzyskanie kumulują cej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46619, który podaje się dożylnie w postaci stałych objętości roztworu w soli fizjologicznej o wzrastajęcych stężeniach U46619 / O, 2-4, / ug/kg/, a zwężenia oskrzeli wyraża się jako maksimum zwężenia teoretycznie możliwego do otrzymania bez dopływu powietrza do testowanego zwierzęcia.

163 045 13 /ll/ uzyskanie kumulujacej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46619 w odstępach 30 minutowych w c iągu 3 godzin, po doustnym dawkowaniu testowanego zwią zku i / III/ obliczenie stosunku dawek U46619 dla badanego związku /to j est stosunku stężeń U46619, które powodują 50% zwężenie oskrzeli w obecności i w nieobecności testowanego zwięzku/ wskazują cego moc antagonizmu wobec TXA2. Test /b/ można korzystnie modyfikować w celu wykonania antagonizmu wobec działania TXA2 in vivo przez ocenę wpływu testowanego związku na agregację płytek krwi po podaniu tego związku zwierzęciu laboratoryjnemu takiemu j ak królik, szczur, świnka morska lub pies. J e d - nakże gdy bada się agregację płytek krwi psa, konieczne jest użycie wraz ze środkiem naśladują cym TXA- - U46619 środka agregujęcego płytki, difosforanu adenozyny, w uprzednio ustalonym progowym stężeniu /około O, 4-1,2 x 10-6 M/. Antagonizm wobec działania TXA2 na układ naczyniowy może być również wykazany, np. u szczurów, w następującym doświadczeniu: d/ Samce szczurów /szczep Alderley Park/ znieczula się pentobarbitalem sodu i kontroluje się ciśnienia krwi przy tętnicy szyjnej. Podaje się dożylnie środek naśladujący TXA2 U46619 w ilości 5 / ug/kg przez żyłę szyjną do wytworzenia wzrostu ciśnienia skurczowego krwi o 2640-3970 Pa. Proces ten powtarza się dwukrotnie, aby zapewnie odpowiednią odpowiedź. Następnie wprowadza się testowany zwią zek albo dożylnie /przez żyłę szyjną/ albo doustnie /przez rurkę/ bezpośrednio do żołą dka i zwierzę prowokuje się za pomocę U46619 pięc minut po dawkowaniu testowanego związku i następnie sukcesywnie co każde dziesięć minut, aż działanie nadciśnieniowe U46619 przestanie być blokowane. Właściwość testowanego związku hamowania syntazy TXA2 można wykazać stosując standardowy test in vitro [ test / e / ] opisany przez Howartha i m. /Blochem. Soc. Transactions, 1962, 10, 239-240/, w którym stosuje się preparat mikrosomalny syntazy T X A 2 z płytek ludzkich i wykorzystuje się iloś ciowę cienkowarstwową radiochromatografię do oceny konwersji kwasu [1-14 1- C ] -aracnidonowego do tromboksanu B2 /TXB2/, będacego metabolitem TXA2. Właściwość testowanego związku hamowania aktywności syntazy TXA2 można także wykazać standardowym sposobem [ test / f / ] obejmuj ą cym otrzymanie próbek krwi od zwierza t laboratoryjnych /zazwyczaj szczurów, lecz również świnek morskich, królików lub psów/, którym podano testowany związek, zazwyczaj doustnie. Próbki potraktowane środkami przeciwkrzepliwymi najpierw inkubuje się w 37 C z kolagenem / przy około 100 μ M/, następnie miesza się z inhibitorem cyklooksygenazy indometacyną /przy około 10-3 M/, w i ruje się i oznacza się poziom metabolitu TXA2, TXB2, za pomocą standardowej techniki radioimmunologic z n e j. Przez porównanie ilości TXB2 w plaźmie zwierząt, którym podano badany związek z ilością T X B 2 w plazmie zwierzą t w grupie kontrolnej, którym podano placebo, można ocenić właściwości hamują ce aktywność syntazy TXA2. Na ogół, zwią zki o wzorze 1, w którym R1 i R4 oznaczają grupę hydroksylową, wykazują działanie w następujących zakresach w jednym lub więcej z powyższych testów: test /a/: pa2 > 5,5 test /b/: KB < 1,5 x 10-6M test / c / : stosunek dawek > 5, po upływie 1 godziny od podania dawki 10 mg/kg test / d / : znaczące hamowanie nadciśnienia wywołanego przez U46619 w ciągu co najmniej 1 godziny po doustnym poda niu dawki 50 mg/kg lub mniejszej test /e/: IC50 < 1,0 x 10-6M test / f/: znacza ce hamowanie produkcji TXB2 po upływie 1 godziny od podania dawki 100 mg/kg lub mniejszej. Nie zaobserwowano widocznej toksyczności lub innych niekorzystnych efektów przy stosowaniu reprezentatywnych związków o wzorze 1, które wykazywały działanie w testach in vivo /c/, /d/ lub /f/, przy stosowaniu kilku wielokrotności minimalnej skutecznej dawki. Z w i ązki o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa, zwykle wykazuj a m niejszą aktywność w powyższych testach in vitro, a la podobną aktywność do aktywności związków o wzorze 1, w którym R 4 oznacza grupę hydroksylowa w testach in vivo.

14 163 045 D la ilustracji, związek z przykładu I ma zarówno właściwości antagonistyczne wobec TX A 2, jak i właściwości hamowania aktywności syntazy TXA2 na co wskazujs KB = 3,0 x 10 M w teście / b/ i IC50 = 4,0 x 10-8M w teście /e/. J ak stwierdzono uprzednio, dzięki połączonym właściwościom antagonistów TXA2 i inhibitorów syntazy TXA2, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia lub zapobiegenie chorobom lub niekorzystnym stanom u zwierząt ciepłokrwistych, majacym zwiazek z TXA2 /lub z prostaglandynami H 2, 0 2 i/ lub F 2a lfa/. Na ogół związki o wzorze 1 podaje się w tym celu doustnie, doodbytniczo, dożylnie, podskórnie, domięśniowo lub przez inhalację, tak aby podać d a w k ę rzędu np. 0,01-15 mg/kg ciężaru ciała, do czterech razy dziennie, zależnie od sposobu podawania, przebiegu choroby, wielkości i wieku pacjenta. Z wia zki o wzorze 1 stosuje się na ogół w postaci środków farmaceutycznych, zawierających z w i azek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określoną powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie środki mogę m ieć różne postacie użytkowe. Tak np. mogę mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; postać czopków do podawania doodbytniczego; postać jałowych roztworów lub zawiesin do podawenia dożylnego lub domięśniowego; postać aerozolu lub roztworu lub zawiesiny w rozpylaczu do inhalacji oraz postać proszku, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym rozcieńczalnukiem takim, jak laktoza, do podawania przez wdmuchiwanie. Środki farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami stosujac farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w technice. Tabletki i kapsułki do podawanie doustnego moga być korzystnie wytwarzane z powłokę rozpuszczajaca się dopiero w jelitach, np. zawierajac a octenoftalan celulozy, w celu zminimalizowania kontaktu substancji czynnej o wzorze 1 z kwasami żołądkowymi. Środki farmaceutyczne moga także zawierać j edną lub więcej substancji, o których wiadomo, że wykazują działanie w chorobach lub stanach, które zamierza się leczyć; tak np. preperaty farmaceutyczne zawierające zwią zki wytwa rzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorób lub stanów chorobowych serca lub naczyć korzystnie m ogą również zawierać znany inhibitor agregacji płytek krwi, środek obniżejący poziom lipidów we krwi, środek przeciw nadciśnieniu, środek rozpuszczojęcy skrzepy, betaadrenerglczny środek blokujęcy lub środek rozszerzający, naczynia. Podobnie, środki farmaceutyczne zawierające zwia zki wytwarzana sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia cnorób lub etanów chorobowych płuc, moga korzystnie zawierac np. antyhistamin ę, sterydy /takie jak dipropionian beklometononu/, c h romoglikan sodu, inhibitor fosfodiesterazy lub beta-adrenergiczny środek pobudzający/. Ponadto, w środku farmaceutycznym obok związku o wzorze 1 lub j ego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, może się znajdować znany antagonista TXA2, taki jak korzystny z w iązek opisany w europejskim zgłoszsniu patentowym nr 201354 lub znany inhibitor syntazy T X A 2 taki, jak dazoxiben lub furegrelat / U63557/, w celu zmodyfikowania ogólnej równowagi działania antagonizującego wobec TXA2 i hamującego aktywność syntazy TXA2, dla uzyskania żądanego efektu terapeutycznego w którejkolwiek wyżej wymienionej chorobie lub stanie chorobowym. P o z a wyżej wymienionym zastosowaniem w medycynie terepeutycznej, zwiazki o wzorze 1 są również cennymi fermakologicznymi środkami pomocniczymi stosowanymi do opracowywania i standaryzacji systemów testowych dla oceny działania TXA2 na zwierzęta laboratoryjne takie, jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, wnosząc swój udział w ciągłym poszukiwaniu nowych i ulepszonych środków terapeutycznych. Związki o wzorze 1 można także stosować dzięki ich właściwościom antagonistycznym wobec TXA2 i hamującym syntazę TXA2 do wspomagania w utrzymywaniu zdolności do życia krwi i naczyń krwionośnych u zwierząt ciepłokrwistych /lub ich częściach/, w których zechodzi sztuczne cyrkulacja poza ciałem, np. przy przeszczepianiu kończyn lub organów. Związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, stosowane do tego celu, podawane są na ogół w ten sposób, aby uzyskać stały stan stężenia w zakresie, np. 0,1-10 mg/l we krwi. Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zekresu. W przykładzie XIV opisany jest sposób wytwarzania zwią zku wyjściowsgo o wzorze 5. We

163 045 15 wszystkich przykładach, jeśli nie zaznaczono inaczej, / I/ zatężanie i odparowania prowadzono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, / II/ operacje przeprowadzano w temperaturze pokojowej, tj. w zakresie 18-26 C, / III/ szybką chromatografię kolumnowa przeprowadzono na zelu Fluks Kieselgel 60 /nr katalogowy 670738/ z firmy Fluka AG, Buchs, Szwajcaria CH-947O, / IV/ wydajności podano tylko w celu ilustracyjnym i nie oznaczaję one wydajności maksymalnych możliwych do uzyskania, / V/ widmo NMR oznaczano zwykle przy 90 lub 200 MHz w CDCl3 stosujac tetrame tylosilan jako wzorzec wewnętrzny /TMS/ i wyrażono jako przesunięcia chemiczne /wartości delta/ w częściach na milion w odniesieniu do TMS, stosujęc konwencjonalne skróty do oznaczania głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br - szeroki, d - dub let, / VI/ wszystkie produkty końcowe wydzielono w postaci racematów i wszystkie wykazywały zadowalając a mikroanalizę. P r z y k ł a d I. 0,325 g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 0,469 g kwasu 4/Z/-6-[ 2,2-diflietyio-4-/3-pirydylo/-1,3- d ioksan-cis-5-ylo] heksanowego /A/ w 7 ml acetonitrylu i miesza się mieszaninę przez 0,5 godziny. Następnie dodaje się roztwór 0,894 g 2-/4-metoksyfenoksy/-2-m etylopropanalu w 5 ml acetonitrylu i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia przez 18 godzin w atmosferze argonu, po czym pozostawia się mieszaninę do oziębiania. Roztwór alkalizuje się 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę wodną zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się trzy razy octanem etylu. Połą czone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Uzyskuje się olej, który oczyszcza się drogą szybkiej c h r o m a t o g r a f u kolumnowej, eluujęc najpierw dichlorometanem, a następnie metanolem i dichlorometanem / 1 :10 obj./obj./. Otrzymuje się U, 345 g kwasu 4/Z/-6-[/2,4,5-cis/-2-/1-/4-metoksyfenoksy/-1-metyloetylo/-4-/3-pirydylo/-1, 3 - d ioksan-5 -ylo] neksenowego w postaci oleju, który zestala się po odstaniu: N M R : 1.35 /3H, s/, 1,38 /3H, s/, 1,55-1,8/ 2H,m/, 2,25-2,55/5H,m/, 3,75/3H,s/, 3,95-4,25/2H,m/, 4,75/1H, s/, 5,1-5,5/ /3H, m/, 6,75-7,0/4H,m/, 7,35-7,75/2H,m/ i 8, 5-8, 6/ 2H,m /. Związek wyjściowy /A/ wytwarza się następującym sposobem: / I/ Do roztworu 2,3 g metalicznego sodu w 200 ml metanolu dodaje się 17,9 g 2-/nikotynoilo/ octanu metylu / wytworzonego sposobem E. Wenkerta i m., C.Org.Chem., 1983, 48, 5006/ i miesza się wytwirzonę mieszaninę w 25 C w cięgu 30 minut. Następnie dodaje się 12,O g bromku allilu i dalej miesza się przez całę noc. Dodaje się j eszcze około 2 g bromku allilu, miesza się mieszaninę przez 48 godzin, po czym zatęza się. Pozostały olej rozdziela się pomiędzy wodę i eter i warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy sterem. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconą solanką, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej eluując mieszaninę eteru naftowego /o temperaturze wrzenia 6O - 8O C/ i octanu etylu /1:1, obj./obj./. Uzyskuje się 13,8 g 2-nikotynoilo-4-pentenienu metylu /B/ w postaci bladożółtego oleju: NMR 2, 6-2,9 /2H, m/, 3,7 /3H, s/, 4,4 / 1H, m /, 4,9-5,2 / 2 H, m/, 5,5-6,0 / 1H, m /, 7,2-7,5 / 1H, m/, 8,1-8,3 / 1H,m/, 6,7-8,8 / 1H, m/ i 9,1- -9,2 / 1H, m/. / II/ D o zawiesiny 1,8 g wodorku litowoglinowego w 80 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się roztwór 8.8 g B w 40 ml suchego tetrahydrofuranu, pod argonem i z taką prędkością, aby temperatura nie przekroczyła 10 C. Po 2 godzinach mieszaninę oziębia się w lodzie. Następnie dodaje się 20 ml octanu etylu w celu rozłożenia nadmiaru reagentów, po czym dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. W y t r ą cony osad odsącza się i przemywa octanem etylu. Oddziela się fazę wodną i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połą czone frakcje organiczne przemywa się nasyconą solanka, suszy się nad MgSO4 i zatęza się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej c h r o m a t o g r a f u kolumnowej, eluując mieszanine octanu etylu i metanolu /95 :5 obj./obj./. Uzyskuje się 5,3 g 2-allilo-1-/3-pirydylo/-1,3-propandiolu /C/ w postaci oleju / mieszanina diastereoizomerów/ : NMR: 1,8-2,2 /3H, m /, 3,6-4,1 / 4H, m/, 4,7-5,2 /3H, m/, 5,6-5,9 / 1H, m /, 7,2-7,4 / 1H, m /, 7,65-7,8 / 1H, m/ 1 8,4-8,6 /2H, m/. / III/ Mieszaninę 5,2 g C, 5,2 g kwasu p-toluenosulfonowego i 50 ml 2,2-dimetoksypropanu miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Doprowadza się ph do wartości 8-10 dodajac m e t y l o a m i n ę i zatęża się roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluują c mieszaninę eteru naftowego /o tempe-

16 163 045 raturze wrzenia 4O-6O C/ i octanu stylu / 6 0 :40 obj./obj./. Uzyskuje się 4,6 g 5-allilo-2,2- dimstylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksanu /O/ / w postaci mieszaniny izomerów 4,5-cio i trans/ w postaci oleju: NMR : 1,4-1,6 / 6H, m/, 1,6-2,5 /3H, m /, 3,65-4,25 /2H, m /, 4,5-5,7 /4H, m /, 7,2-7,4 /1H, m/, 7,6-7,8 / 1H, m/ 1 8,45-8,65 /2H, m /. / IV/ Przez roztwór 3,4 g 0 w 130 ml octanu etylu przepuszcza się ozon w tlenie w temperaturze -7O C, dopóki utrzymuje się niebieskie zabarwienie roztworu. Następnie przez roztwór przepuszcza się argon, aby usunąć nadmiar ozonu i dodaje się roztwór 6,0 g trifenylofosfiny w 50 ml octanu etylu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza się przez noc. Roztwór zatęża się i dodaje się 50 ml eteru w celu wytrącenia tlenku trifenylofosfiny. Mieszaninę sączy się i zatęza się przesącz, uzyskując olej, który oczyszcza s ię na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej eluując mieszaniną /60:40 obj./obj./ octanu etylu i eteru naftowego /o temperaturze wrzenia 40-60 C/. Uzyskuje się począ tkowo 0,8 g 2,2-dimetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-cis-5-ylo-acetaldehydu / E / w postaci oleju. NMR: 1,5 / 3 H, s/, 1,55 /3H, s/, 2,0-2,3 / 1H, m /, 2,3-2,5 / 1H, m/, 2,8-3,0 / 1H, m /, 3,8 / 1H, dd, J =12 H z, 1,5 H z /, 4,3 / 1H, dm, J = 1 2Hz/, 5,25 / 1H, d, J = 3Hz/, 7,25-7,35 / 1H, m/, 8,45-8,60 /2H, m/ i 9,6 / 1H, s/, a następnie odpowiedni izomer 4,5-trans, NMR: 1,47 /3H, s/, 1,57 /3H, s/, 2,0-2,6 / 3 H, m/, 3,75-4,05 /2H, m/, 4,68 / 1H, d, J=10Hz/, 7, 25-7, 40 / 1H, m/, 7,70-7,80 / 1H-m/, 8,50-8,65 /2H, m/ i 9,5 / 1H, br s/ w postaci oleju i w ilości 0,7 g. / V/ Podczas mieszania do chłodzonego lodem roztworu ylidu, wytworzonego z 0,91 g bromku /3-karboksypropylo/trifenylofosfoniowego i 0,48 g tert-butanolanu potasu, w 30 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się roztwór 0,20 g E w 7 ml suchego tetrahydrofuranu /THF/, w atmosferze argonu. Mieszaninę m iesza się w ciągu 2 godzin, a następnie zadaje się 50 ml wody oziębionej za pomocą lodu. Roztwór zatęża się i dodaje się jeszcze 25 ml wody, ph doprowadza s ię do wartości 7 dodając kilka kryształów kwasu szczawiowego i ekstrahuje się roztwór octanem etylu /3 x 40 ml/. Następnie fazę w o d n ą zakwasza się do pm 4 kwasem szczawiowym i ekstrahuje się octanem etylu / 3 x 50 ml/. Połą czone ekstrakty przemywa s ię 50 ml nasyconej solanki, suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej i eluuje układem dichlorometan/metanol /95:5, obj./obj./. Uzyskuje się 0,19 g kwasu 4/Z/-6-[ 2,2-dimetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-cis-5-ylo] heksenowego /A/ w postaci oleju: NMR: 1,55 /3H, s/ 1,57 /3H, s /, 1,5-2,6 /7H, m /, 3,85 / 1H,dd, J = 12 Hz, 1,5Hz/, 4,15 / 1H, dm, J =12Hz/, 5,15-5,50 /3H, m/, 7,3-7,4 / 1H, m/, 7,7-7,8 / 1H, m /, 8,1 / 1H, br s/ i 8,45-8,60 /2H, m/. 2-/ 4- metoksyfenoksy/-2-metylopropanal wytwarza się następujęcym sposobem: / VI/ Do roztworu jodku metylomagnezowego / wytworzonego z 32,8 g / 1,35M/opiłków magnezu i 8 4,1 ml /1,35M/ jodku metylu/ w 750 ml bezwodnego eteru dodaje się podczas mieszania w temperaturze 0 C w atmosferze argonu roztwór 77,18 g / 0,54M/ dichlorooctanu metylu w 50 ml bezwodnego eteru, z taką prędkością, aby temperatura nie przekroczyła 15 C. Mieszaninę miesza się w 25 C w ciągu 30 minut, po czym oziębia się do O C. Dodaje się 100 ml wody i zakwasza się mieszaninę do ph 4, stosując stężony kwas solny. Rozdziela się warstwy i fazę wodną ekstrahuje się eterem /3 x 100 ml/. Połą czone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostały olej destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się 1,1-dichloro-2-hydroksy-2-metylopropan w ilości 57,81 g w postaci oleju o temperaturze wrzenia 48-5O C pod ciśnieniem 2,66.1O3 P a : NMR: 1,45 / 6H, s /, 2,15 / 1H, br s/ i 5,65 / 1H, s/. / VII/ Do roztworu 21,72 g / 0, 175 mola/ 4-metoksyfenalu w 30 ml 5,8M wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje się 0,255 g / 0, 7 mmola/ bromku cetylotrimetyloamoniowego, a następnie roztwór 5,01 g /35 mmoli/ 1,1-dichloro-2-hydroksy-2-metylopropanu w 70 ml eteru. Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w cięgu 18 godzin, po czym rozcieńcza się 100 ml eteru i ekstrahuje się 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu /4 x 50 ml/, w celu usunięcia nieprzereagowanego fenolu. Połączone wodne ekstrakty ekstrahuje się eterem w ilości 100 ml i fazę organiczną przemywa się 50 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml wody. Połą czone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4, zatęża się i oczyszcza się na drodze szybkiej c h r o m a t o g r a f u kolumnowej, eluując układem octan etylu/heksan /10% obj./obj./ i

163 045 17 uzyskuje się 3,61 g 2-/ 4- metoksyfenoksy/-2-metylopropanalu w postaci oleju: NMR 1,36 /6H, s /, 3.76 / 3 H, s/, 6,7-6,9 /4H, m/ i 9,85 / 1H, s /. Uwaga: powyzsze związki wyjściowe można także wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego w zgłoszeniu na patent europejski, nr publikacji 201351, dotyczącym sposobu wytwarzania 2- fenoksy- 2- metylopropanalu. P r z y k ł a d II. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 2-/4-tert-butylofenoksy/-2-metylopropanalu, uzyskano kwas 4/Z/-6-/] 2,4,5-cis/-2-/1-[ 4-tert-butylofenoksy] - 1-metyloetylo/-4-/3-pirydylo/-1.3-dioksan-5-ylo] heksanowy w postaci oleju zestalającego się po odstaniu, z wydajnością 24%; NMR: 1,3 /9 h, s /, 1,35 /3H, s /, 1,4 / 3 H, s/, 1,55-1,8 /2H, m/, 2,25-2,55 /5H, m/, 3,95-4,25 /2H, m/, 5,1-5,5 /3H, m/, 6,9- -7,75 /6H, m/ i 8,5-8,6 /2H, m/. Wyjściowy aldehyd wytwarza się w postaci oleju sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I z 4-tert-butylofenolu i 1,1- dlchloro- 2- hydroksy- 2- metylopropanu,: NMR i 1,2 6 / 9 H, s /, 1,41 / 6 H, s/, 6, 7-7,3 /4H, m/ i 9,85 / 1H, s/. P r z y k ł a d III. 500 mg 5-cyjanotiofeno-2-karboksyeldehydu i 220 mg kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się podczas mieszania do zawiesiny 305 mg kwasu 4/Z/-6-[ 2,2-dimetylo- -4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-cis-5-ylo] heksanowego w 10 ml acetonitrylu. Mieszaniny miesza się przez 16 godzin. D odaje się 20 ml wody i 30 ml M roztworu wodorotlenku sodu i przemywa się mieszaninę octanem etylu /3 x 20 ml/. Fazę wodną zakwasza się kwasem octowym do ph 4-5 i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 30 ml/. Ekstrakty przemywa się nasyconą solanką, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Żywicowatą pozostałość krystalizuje się z mieszaniny heksanu i octanu etylu i uzyskuje się 148 mg kwasu 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/5-cyja n o-2-tlenylo/ - 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-5-ylo] heksenowego w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 129-132 C: NMR: 1,68 / 1H, m /, 1,84 / 1H, m /, 2,32 /4H, m /, 2,54 / 1H, m /, 4,20 / 2 H, m/, 5,05-5,95 /4H, m /, 5,96 / 1H, s /, 7,17 / 1H, d /, 7,36 / 1H, m/, 7,53 / 1H, d /, 7,72 / 1H, d/ i 8, 57 /2H, br s / : m/e 383 /M-H/. Wyjściowy 5-cyjanotiofeno-2-ka rboksaldehyd wytwarza się przez utlenianie 5 - cyjano-2-metylotiofenu za pomocą trójtlenku chromu /Org. Syntheses, Collected Volume II, 441, 1943/ w postaci bezbarwnego ciała stałego z wydajnością 60% i o temperaturze topnienia 9 1-9 3 C : IR : 2210 /CN/ i 1670 /CHO/ cm- 1, m/e 137 / M +/. P r z y k ł a d y IV-XI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie III, ale wychodząc z odpowiednio podstawionego aldehydu o wzorze R 1CHO, wytwarza się następujące kwasy o wzorze 13, z wydajnościami 24-42%: Przykład R 1 T. topn. / C/ Cząstkowy NMR 1 2 3 4 IV 4-Br-2-tienyl 72-74 5,92/1h,s/, 7,12/1H, s /, 7,23/1H,m/ V 5-Br-2-tienyl 143-145 5,88/1H,s/, 6,95 / 2 H, m/ VI 4-Cl-2-tienyl 112-116 5,91/1H,s/, 7,10 / 2 H, m/ VII 2- tienyl 149-151 5,97/1H, s/, 7,02 / 1H,m/, 7,18/1H,m/ VIII 5-C1-2-tienyl 153-155 5,85/1H,s/, 6,80 / 1H,d/, 6,93/1H,d/ 2-furyl 139-141 5,80/1H.s/, 6,38/1H.m/, 6,53/1H,m/, X 5-Br-2-furyl 157-158 7,53/1H,m/ 5,75/1H,s/, 6,33/1H,d/ 6,55/1H.d/ XI 3- tienyl 146-148 5,80/1H,s/, 7,30 / 3 H, m/ Uwaga: Wyjściowe aldehydy o wzorze R1 CHO są handlowo dostępne, ale można j e wytworzyć standardowymi sposobami analogicznymi do opisanych w niniejszym opisie. P r z y k ł a d XII. 2,0 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu dodaje się podczas mieszania do 420 mg 4/Z/-6-[ 2,2-bis/tnfluorometylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dio ksan - c is-5-ylo] heks a nianu metylu /G/ w 10 ml metanolu. Po 2 godzinach dodaje się 40 ml wody. Roztwór zakwasza się kwasem octowym, a następnie ekstrahuje się octanem stylu /4 x 20 ml/. Połączone ekstrak-

18 163 045 ty przemywa się nasycona, solanką /2O ml/ 1 suszy się nad MgSo4. Odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan etylu/heksan/kwas octowy / 7 0 :3 0 :0, 1 o b j./ i uzyskuje się białe ciało stałe. Rekrystalizuje się je z układu octan etylu/heksan i otrzymuje się 246 mg krystalicznego kwasu 4/Z/-6- [ 2,2-bis/trifluorometylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dloksan-cis-5-ylo] hekeanowego o temperaturze topnienia 119-120 C: NMR i 1,67 / 1H, m /, 2,29 /4H,m/, 2,51 / 1H,m/, 4,22 / 1H,d, 0-11 Hz/, 4,45 /1H, dm, J=11 H z /, 5,20 / 1H,m/, 5,50 / 1H,m/, 5,62 / 1H, d, 0-1,5Hz/, 7,40 / 1H, m/, 7,74 / 1H, dm, J = 7Hz/ 1 8,60 /2H, m/ : m i k r o a n a l i z a : stwierdzono: C 49,4, H 4,2, N 3, 2 % : dla C 17H 17NO4F6 wyliczono: C 49,4, H 4,2, N 3, 4 % : m/e 414 / M+H/ +. Niezbędny związek wyjściowy G wytwarza s ię następujęcym sposobem: / I/ 10 ml 1M kwasu solnego dodaje się do roztworu 1,42 g kwasu 4/Z/-6-[ 2,2-dimetylo-4-/3-pirydylo/- 1,3-dioksan-cis- 5- ylo] haksanowego w 15 ml tetrehydrofuranu / THF/ i miesza się mieszaninę przez 2 godziny. D odaje się 40 ml wody i doprowadza się ph do 12 za pomocę 2M roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę przemywa się octanem etylu / 2 x 25 ml/, zakwasza się do ph 5 kwasem octowym, następnie nasyca się stałym chlorkiem sodu. W o d n ą mieszaninę e kstrahuje się octanem etylu /12 x-50 ml/ i suszy się po ł ączone ekstrakty nad MgSO4. Usuwa się rozpuszczalnik przez odparowania 1 uzyskuje się 1,113 g kwasu 4/Z/-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo- -8-/3-pirydylo/-4-oktanowego /H/ w postaci bręzowego oleju, którego używa się bez dalszego oczyszczania. Próbkę związku, przeznaczoną do analizy, oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem metanol/ dichlorometan /1:5 obj./obj./: NMR: 1,91 /3H, m/, 2,23 / 5 H, m/, 3,59 /2H, m/, 5,02 / 1H, m/, 5,35 /3H,m/, 7,30 / 1H, m/, 7,76 / 1H, m/, 8,45 / 1H, dd, J=4 i 1Hz/ i 8,60 / 1H, d, J-2Hz/. / II/ 1,06 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 1,114g H w 25 ml metanolu i miesza się mieszaninę przez 3 godziny. Dodaje się 0, 83 ml trietyloaminy i zatęża się m ieszeninę do ma łej objętości. Oodaje się 20 ml solanki i ekstrahuje się octanem etylu /4 x 25 ml/. Połęczone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solenki, suszy się nad MgSO4 i odparowuje s ię rozpuszczalnik, uzyskany olej oczyszcza się na drodze M P L C, eluuje się układem metanol/dichlorometan /1:12 obj./obj./ 1 uzyskuje się 1,044 g 4/Z/-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-/3-pirydylo/-oktenianu metylu /I/ w postaci oleju: N M R : /250 MHz, COCI3 / : 1,82 /2H,m/, 2,16 / 1H,m/, 2,44 /4H,m/, 2,91 /2H, b /, 3,67 /3H, s/, 3.81 /2H, d, 0-3HZ/. 5,20 / 1H,d, J = 2Hz/, 5,30 /2H,m/, 7,33 / 1H,m/, 7,79 / 1H, m/, 8,51 / 1H,m/ i 8,61 / 1H, m/. / III/ Do roztworu 995 mg I i 0,59 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu dodaje się w ciągu 10 minut i podczas mieszania roztwór 0, 32 ml chlorku metsnosulfonylu w 2,0 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się dalej przez 1 godzinę, po czym rozcieńcza się 50 ml octanu etylu. Wytworzonę mieszaninę przemywa się w o d ą /2 x 15 ml/, 15 ml nasyconej solanki i suszy się nad M g S O 4. Odparowuje się rozpuszczalnik 1 uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze MPLC eluując układem metanol/ dichlorometan /1:32 obj./obj./ i otrzymuje się 886 mg 4/Z/-erytro-8-hydroksy-7-/metylosulfonyloksymetylo/-8-/3-pirydylo/-4-oktanowego /H/ w postaci brązowego oleju, którego używa się bez dalszego oczyszczania. Próbkę związku, przeznaczoną do analizy, oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem metanol/dichlorome tan / 1: 5 obj./obj./: NMR: 1,91 /3H, m /, 2,23 /5H, m/, 3,59 /2H, m /, 5,02 / 1H,m/, 5,35 /3H, m/, 7,30 / 1H,m/, 7,76 / 1H,m/, 8,46 / 1H, dd, J = 4 i 1Hz/ i 8,60 / 1H,d, J = 2Hz/. / I/ 1,06 g monowodzianu kwasu p- toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 1,114 g H w 25 ml metanolu i miesza się mieszaninę p r z ez 3 godziny. Dodaje się 0,83 ml trietyloaminy i zatęża się mieszaninę do małej objętości. Dodaje się 20 ml solanki i ekstrahuje się octanem etylu /4 x 25 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solanki, suszy się nad M g S O 4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Uzyskany olej oczyszcza s ię na drodze MPLC, eluuja c się układem metanol/dichlorometan /1;12 obj./obj./ i uzyskuje się 1,044 g 4/Z/-erytro- -8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-/3-pirydylo/-oktenienu metylu / I/ w postaci oleju: NMR: /250 MHz, CDCI3/: 1,82 /2H, m /, 2,16 / 1H, m /, 2,44 /4H, m /, 2,91 /2H, b /, 3,67 /3H, s /, 3.81 / 2 H, d, J=3Hz/, 5,20 / 1H,d, J = 2Hz/, 5,30 /2H,m/, 7,33 / 1H,m/, 7,79 / 1H,m/, 8,51 / 1H,m/ i 8,61 / 1H, m/.

163 045 19 P r z y k ł a d XIII. Przeprowadza się hydrolizę sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XII, ale w y c hodząc z 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-pentafluoroetylo-4-/3-pirydylo/-1,3- - dioksan-5-ylo] he ksonianu metylu. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje się bezbarwny olej, który zes tala się w czasie rozcierenia z heksanem. Po rekrystalizacji zestalonego oleju z układu octan etylu/ heksan uzys kuje się kwas 4/Z/-6-[ ] 2,4, 5- cie/- 2- pentafluoroetylo- 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-5-ylo] heks enowy o temperaturze topnienia 121-124 C, z wydajnością 61%: NMR / 250 MHz, CD C I 3/: 1,68 / 1H,m/, 1,85 / 1H,m/, 2,30 /4H,m/, 2,51 /1H, m/, 4,03 / 1H,d, J=11 Hz/, 4,31 / 1H,d, J=11 Hz/, 5,21 /3H, m/, 5,46 / 1H, m/, 6,35 / 1H, b/, 7,39 / 1H, m/, 7,72 / 1H,m/ i 8,56 /2H, b s / : mikroanaliz a : stwierdzono: C 51,4, H 4,5, N 3,3%: dla C 17H 18N O 4F 5 wyliczono 1 C 5 l,6, H 4,6, N 3,5 m/e 396 / M+H/ +. Wyjściowy ester metylowy wytwarza się sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XII / IV/, ale s tosując pentafluoropropionaldehyd zamiast półtorawodzianu heksafluoroacetonu, 4/Z/-6-[ 2, 4,5-cis/-2-pentafluoroetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5- ylo] hekaenian metylu uzyskuje się w postaci żółtego oleju z wydajnością 59%t NMR: 1,61 / 1H, m/, 1,81 / 1H, m/, 2,30 /4H, m/, 2,53 / 1H, m/, 3,66 /3H,s/, 4,02 / 1H, dm, J=11 Hz/, 4,29 / 1H, dd, J = 11, 1,5Hz/, 5,21 / 3 H, m/, 5,45 / 1H, m/, 7,34 / 1H, m/, 7,68 / 1H, dm, J = 7Hz/ i 8,56 /2H, m / : m/e 410 / M +H/+. P r z y k ł a d XIV. 3,0 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu dodaje się podczas mieszania do roztworu 218 mg 4/Z/-6- [ 2,2-dietylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksen-cis-5-ylo] heksenianu metylu w 10 ml metanolu. Po 5 godzinach dodaje się 20 ml wody, roztwór zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 15 ml/. Połą czone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solanki, a następnie suszy się nad MgSO4. Odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan atylu/heksan/kwas octowy /7O:3O:O,1 o b j./ i otrzymuje się 145 mg kwasu 4/Z/-6-[ 2,2- dietylo- 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-cis-5-ylo] heksanowego w postaci bladożółtego oleju: NMR: 0,86 /3H,t, J = 7Hz/, 1,08 /3H, t, J = 7HZ/, 1,66 /4H,m/, 1,95 /2H, m/, 2,30 /4H, m/, 2,52 / 1H, m/, 3,84/1H, d, J = 1 1 Hz/, 4,15 / 1H,d, J=11Hz/, 5,23 /2H, m/, 5,40 / 1H, m/, 6,32 / 1H, br/, 7,35 / 1H, m/, 7,75 / 1H, dm, J = 7Hz/ i 8,55 /2H, m / : m/e 334 /M+H/+. Po kilku tygodniach utrzymywania w temperaturze 4 C olej wolno wykrystalizował. Po rozcieraniu substancji stałej z heksanem uzyskano substancję krystalicznę o temperaturze topnienia 72-77 Ct m ikroanaliza: stwierdzono: C 68,2, H 8,4, N 4, 2 % : dla C19H27NO4 wyliczono: C 68,4, H 8,2, N 4,26 %. Niezbędny wyjściowy ester metylowy wytwarza się następującym sposobem: / I/ Na roztwór 5,0 g kwasu /4/Z/-6-[ 2,2-dlmetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dloksan-cis-5-ylo] heksenowego w 50 ml metanolu działa się 3,74 g monowodzianu kwasu p- toluenosulfonowego. Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, po czym dodaje się do 75 ml 5% wag./ obj. roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się octanem etylu / 4 x 20 ml/. Połączone ekstrakty przemywa się 10 ml wody, następnie suszy się nad MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostały olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii, eluuje się układem dichlorometan/metanol / 9 2 : 8 obj./obj./ i uzyskuje się 4,20 g 4/Z/-Z-erytro- - 8-hydroksy-7-hydroksymetylo- 8-/ 3- pirydylo/- 4- oktenienu metylu w postaci oleju, który wykazywał widmo NMR bardzo zbliżone do widma diolu wytworzonego w przykładzie XII / II/. / II/ Roztwór 400 mg diolu z etapu / I/, 293 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, 290 mikrolitrów dietyloketonu i 383 mikrolitry ortomrówczanu trimetylu w 10 ml acetonitrylu miesza się w cięgu 4 godzin. Dodaje się 20 ml 5% wag./obj. roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu / 3 x 26 ml/. Po ł ączone ekstrekty przemywa s ię 15 ml nasyconej solanki, a następnie suszy się nad MgSO4. Odparowuje się rpzpuszczalnik, a pozostały olej oczyszcza s ię na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan etylu/heksan /55:45 obj./obj./ i uzyskuje się 218 mg 4/Z/-6-[ 2,2-dietylo-4-/3-plrydylo/-1,3-dioksancis-5-ylo] heksenianu me tylu w postaci bladożółtego oleju: NMR /25O MHz, C O C l 3/: 0,87 /3H, t, J = 7Hz/, 1,06 /3H,t, J = 7HZ/, 1,49 / 1H, m /, 1,61 / 1H, m /, 1,75 /2H,m/, 1,97 /2H, m/, 2,30 / 4 H, m/, 2,55 / 1H, m/, 3,65 /3H, s/, 3,31 / 1H,d, J =11Hz/, 4.13 / 1B,d, J = 1 1 Hz/, 5,20 / 1H,m/, 5,28 / 1H,d, 0-2HZ/, 5,38 / 1H, m /, 7,31 / 1H, m /, 7,70 / 1H, d. J = 7 Mz/ i 8,54 /2H, m / : m/e 348 / M :H/+.

20 163 045 P r z y k ł a d XV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIV, ale w y cho dząc z 4/Z/-6-[ 2,2-diizopropylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksen-cie-5-ylo] heksenlanu metylu, wytwarza się kwas 4/Z/-6-[ 2,2-dilzopropylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-cis-5-ylo] hekeenowy w postaci bladozółtego oleju, z w y dajnością 82%: NMR i 1,04 /12H,m/, 1,59 /2H,m/, 2,13 / 1H,m/, 2,28 /4H,m/, 2,50 / 1H,m/, 2,96 / 1H,m/, 3,82 / 1H,d, J=11Hz/, 4,18 / 1H,d, J = 1 1 Hz/, 5,25 /2H,m/, 5,42 / 1H, m/, 7,33 / 1H, m/, 7,74 / 1H, dm, J = 7Hz/ i 8,64 /2H, m/; m/e 362 / M+H/ +. Po kilku tygodniach utrzymywania w temperaturze 4 C olej wolno wykrystalizował. Po roztarciu z heksanem uzyskano substancję krystaliczną o temperaturze topnienia 74-82 C; mikroanaliza: stwierdzono: C 69,1, H 8,8, N 3,9%: dla C 21H31N040.25H20 wyliczono: C 68,9, H 8,6, N 3,8%. Wyjściowy ester wytwarza się sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIV / II/, z ta różnicą, że zamiast dietyloketonu stosuje się 2,4-dimetylo-3-pentanon. Uzyskuje się wówczas 4/Z/-6-[ 2,2-dilzopropylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksen-cis-5-ylo] heksanlan metylu w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 44%: NMR /25O M H z, COCl3/ : 1,07 /12H,m/, 1,57 /2H,m/, 2,13 / 1H,m/, 2,30 /4H,n/, 2,53 / 1H,m/, 2,96 / 1H,m/, 3,64 /3H, s/, 3,80 / 1H, dd, 3-11, 1,5 Hz/, 4,14 / 1H, d m, J=11Hz/, 5,20 / 1H,m/, 5,28 / 1H,d, 3-1,5Hz/, 5,35 / 1H, m /, 7,30 / 1H,m/, 7,20 / 1H,d, J = 7Hz/ i 8,55 /2H, m / : m/e 376 /M+H/4. P r z y k ł a d XVI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, ale stosują c jako aldehyd 2-metylo-2-/4-mstylosulfonylofenoksy/propanel, wytwarza się kwas 4-/ Z/- 6-[ /2,4,5-cis/-2-/1-metylo-1-/4-me tylosulfonylofsnoksy/etylo/-4-/3-pirydylo/-1, 3-diok s an-5- -ylo] he ksenowy w postaci oleju z wydajnością 2 C % : NMR: 1,45 / 6H, s/, 1,8-2,45 /7H,m/, 3,2 / 3 H,s /, 3,95-4,1 / 2H,m/, 4,9 / 1H, s /, 5,15-5,45 /3H, m /, 7,2-7,85 / 6H, m /, 8,45-8,5 /2H,m/. Niezbędny aldehyd wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w związku z przykładem XIX, wychodząc z 4-/mstylo-tio/fenolu, który przeprowadza się w 2-matylo-2-/4-/metylotio/fenoksy/propionian etylu /olej, wydajność 20%: NMR: 1,25 /3H, t, 3-7Hz/, 1,6 / 6H, s/, 2,45 /3H,s/, 4,25 /2H,q, J =7Hz/, 6,75-7,2 /4H, m/]. Ester ten utlenia się za pomocą kwasu m-chlorobenzoasowego w dichlorometanie w temperaturze otoczenia i uzyskuje się, po konwencjonalnej obróbce, 2-metylo-2-/4-metylosulfonylofenoksy/propionian e tylu[ olej, wolno z e stalający się, wydajność 92%; NMR: 1,25 /3H, q, J =7Hz/, 1,65 / 6H, s/, 3,0 /3H, s /, 4,25 / 2 H, q J = 7Hz/, 6,9-6,95 /2H, m/, 7,8-7,85 /2H, m/], który następnie poddaje się redukcji za pomocę DIBAL i uzyskuje się 2-metylo-2-/4-metylosulfonylofenoksy/propanal w postaci ciała stałego i z wydajnością 66%; NMR: 1,5 / 6H, s/, 3,05 /3H, s/ 6,9-7,0 /2H, m/, 7,8-7,9 /2H,m/, 9,8 / 1H, s/. P r z y k ł a d y XVII-XIX. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale stosujęc odpowiedni aldehyd, wytwarza się: P r z y k ł a d XVII: kwas 4/Z/-6-[72,4, 5-cis/-2-/1-[ 2-metoksyfenoksy- - 1 - m etyloetylo/ -4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksanowy w postaci oleju, zestalajęcego się po pewnym czasie, przy czym substancję stałą uzyskuje się z wydajnością 40%: NMR: 1,35 /3H, s/, 1,40 /3H,s/, 1,55-1,80 /2H, m /, 2,20-2,55 /5H,m/, 3,78 /3H,s/, 3,95-4, 25 /2H,m/, 4,80 / 1H,s/, 5.10-5,50 /4H,m/, 6, 80-7, 10 /4H, m /, 7,40-7,75 /2H, m/ i 8,45-8, 60 /2H, m/, wychodzą c z 2-metylo-2-/2- metoksyfenoksy/ propanalu: P r z y k ł a d XVIII kwas 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/1-[ 2-metylofeno ksy] - 1-metyloetylo/ -4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy w postaci oleju zestalającego się po pewnym czasie, przy czym substancję stała uzyskuje się z wydajnością 15%; NMR: 1,40 /3H,s/, 1,45 /3H,s/, 1,50-1,80 /2H,m/, 2,25 /3H,s/, 2,15-2,60 /5H,m/, 3,95-4, 25 /2H,m/, 4,85 / 1H,s/, 5.10-5,50 /4H, m/, 6, 90-7, 15 /4H,m/, 7,30-7,75 /2H,m/, 8, 50-8, 60 /2H,m/, wychodząc z 2-metylo- -2-/ 2-metylofsnoksy/propanalu; P r z y k ł a d XIX: kwas 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/1-[ 2 - n i t ro-4-metylofenoksy] - 1-metyloet ylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy w postaci oleju, zestalajęcego się po pewnym czasie, przy czym substancję stałę uzyskuje się z wydajnośclę 2 8 % : N M R : 1,45 / 6H,s/, 1,50-1,80 / 2Η,m/, 2,35 /3H,s/, 2,15-2,50 /5H,m/, 3,30-4,20 /2H,m/, 4,80 / 1H,s/ 5,05-5,50 /3H,m/, 7,10-7,70 /5H, m /, 8,45-6,60 /2H, m /, wychodzą c z 2-metylo-2-/2-nitro-4-metylofenoksy/propanalu.

163 045 21 N iezbędne wyjściowe aldehydy wytwarza się następujęcym s p o s o b e m /XVII/ 2-metylo-2-/2-metokayfenokey/propanal, wytworzony w poatacl oleju, N M R : 1,36 / 6H, s/, 3,75 /3H,s/ 1 6,80-7,25 / 4 H, m/, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodzęc z 2-metoksyfenolu i 1,1- dichloro- 2-hydroksy- 2- metylopropanu: /XVIII/ 2- metylo- 2-/ 2- metylofenoksy/ propanal: wytworzony w postaci oleju, NMR: 1,45 / 6H, s/, 2,25 /3H, s/ 1 6,60-7,20 /4H, m/, wychodzac z 2-metylofenolu i 1,1-dichloro-2-hydroksy-2- netylo-propanu i stosujęc sposób enalogiczny do opisanego w przykładzie I ; /XIX/ 2- metylo- 2-/ 2- nitro- 4- oetylofenoksy/ propanal: / I/ Roztwór 11,48 g 2 - n itro-4-me tylofenolu w 50 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrehydro-2/1H/-pirymidynonu /DMPU/ oziębia się do 5 C i traktuje się porcjami 3,27 g wodorku sodu w postaci 55% wag./wag. dyspersji w oleju mineralnym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu 2 godzin, po czym oziębia się do 5 C 1 zadaje się 13,15 g 2-bromo-2-metylopropionianu etylu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze około 100 C w cią gu 18 godzin, po czym oziębia się do temperatury pokojowej i przelewa się do mieszaniny wodnego 1M roztworu wodorotlenku sodu i octanu etylu. Roztwór organiczny oddziela się i przemywa się dwukrotnie 1M roztworem wodorotlenku sodu, po czym suszy się nad MgSO4 i zatęża się. Pozostały olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluujac mieszaninę octanu etylu i heksanu /wzrastejącą od 5:95 obj./obj. do 10:90 obj./obj./ i uzyskuje się 2-metylo-2-/2-mtro-4-metylofenoksy/propionian etylu w ilości 4,46 g, w postaci oleju: NMR: 1,25 /3H, t/, 1,60 / 6H, s/, 2,35 / 3 H, s/, 4,25 /2H,q/ i 6,8-7,6 /3H, m/. / II / Roztwór 4,47 g 2-metylo-2-/2-nitro-4-metylofenoksy/propionlenu etylu w 50 ml toluenu oziębia się do -78 C i wkrapla się 11,3 ml 1,5M roztworu wodorku d iizobutyloglinowego /D lbal/ w toluenie. Mieszaninę miesza się w ciagu 2 godzin, a następnie dodaje się jeszcze około 4,4 ml D IBAL, aż do zakończenia reakcji, na które wskazuje chromatografia cienkowaretwowe / t l c/. Rea kcję zatrzymuje się dodaj ąc wodnego roztworu chlorku amonu i eteru. Uzyska ną mieszaninę klaruje się przsz przesączenie przez ziemię okrzemkowę. Oddziela się fa zę organicznę, suszy się nad MgSO4 i zatęże się uzyskujac olej. Po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, elucjl m ieszeninę octanu etylu i heksanu o wzrastających stężeniach od 10:90 obj./obj. do 15:85 obj./obj., uzyskuje się 2-metylo-2-/2-nitro-4-metylofenoksy/propenal w postaci oleju w ilości 1,89 g : NMR: 1,45 / 6H,s/, 2,35 /3H,s/, 6,8-7,6 /3H, m/ i 9,85 / 1H, s/. P r z y k ł a d XX. Roztwór 0,331 g kwasu 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/1 - [ 2-metoksyfenoksy] - 1-metyloetylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksanowego w 6 ml DMPU, utrzymywany w temperaturze 5 C, zadaje się kolejno 216 mg wodorku sodu w postaci 50% wag./wag. dyspersji w oleju mineralnym i 0,3 ml etanotiolu, po czym ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 130- -135 C w cięgu 3 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i przelewa s ię do m i e s z e m n y octenu etylu i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Oddziele się fazę organicznę i ekstrahuje się dwukrotnie roztworem wodorotlenku sodu. Połęczone wodne ekstrekty przemywa się dichlorometanem i zakwasza się kwasem octowym do ph 5-6. Mieszaninę ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem i suszy się połą czone ekstrakty nad MgSO4, po czym zatęża się i uzyskuje się olej. Po oczyszczsniu na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, elucjl mieszaninę metanolu i dichlorometanu /3:97 do 10:90, obj./obj./ uzyskuje się kwas 4/Z/-6- [ /2,4,5-cis/-2-/1 - [ 2-hydroksyfenoksy] - 1 -metyloetylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5- ylo] heksenowy w postaci oleju, który zestala się, dając 0,253 g substancji stałej: NMR: 1,35 /3H,s/, 1,45 / 3 H, s/, 1,55-1,80 /2H, m/, 2,20-2,55 /5H, m/, 4,00-4,35 /2H, m/, 4,80 / 1H, s / t 5,15-5,55 /3H, m/, 6,70-7,05 /4H, m/, 7, 40-7,75 /2H, m/ i 8,50-8,65 /2H, m/. P r z y k ł a d XXI. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale stosując jako aldehyd 2-metoksycynamonowy aldehyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-[ / 2, 4, 5- cis/- 2-/ 2E/_ 2-metoksyfenylo / etenylo/- 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy w postaci oleju, który zestala się, dają c substancję stałą z wydajnością 18%: NMR: 1,60-1,80 /2H,m/, 2,15-2,65 / 5H,m/, 3,65 /3H,s/, 4,00-4,30 /2H,m/, 5,10-5,50 /4h.m/, 5,30-6,40 / 1H,m/, 6,85-7,85 /7H, m/ i 8,50-8,65 /2H,m/.

22 163 045 P r z y k ł a d XXII. Reakcję wymiany aldehyd/keton, katalizowane kwasem, o p isaną w którymkolwiek z poprzednich przykładów, możne także przeprowadzić etosujęc kwas 4/Z/-6- [ 2,2-dietylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksen-cis-5-ylo] heksenowy /opisany w przykładzie XIV/ zamiast pochodnej 2,2-dimetyłowej [ z w iązek /A/ opisany w części / V/ przykładu I] uzyskuje się bardzo podobne wydajności związków o wzorze I.. Zwykle P r z y k ł a d XXIII. 0,468 g aldehydu naftalenowego i 0,22 g kwasu p-toluenoeulfo- nowego dodaje się do roztworu 0,305 g kwas u 4/Z/-6-[ 2,2-dimetylo-4/3-pirydylo/-1,3-dioksan- cis-5- ylo] heksenowego /zwięzek A opisany w przykładzie 1/ w 10 ml scetonitryłu, w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez 18 godzin, po czym pozostawia się do oziębienia. Dodaje się 10 ml octanu etylu i ekstrahuje się 60 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zasadowe ekstrakty zakwasza się kwasem octowym do ph 4 i ekstrahuje się 90 ml octanu etylu. Połą czone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4, zatęża się i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując układem metanol/dichlorometan /1:10 do 1:5 obj./obj./. Uzyskuje się 0,224 g kwasu 4/Z/-6-[]7 2,4,5- - c i s/- 2-/ 2- naftylo/- 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-cis-5-ylo] heksenowego w postaci ciała stałego w temperaturze topnienia 138-142 C: NMR: 1,74 /2H, m /, 2,28 /4H, m/, 2,64 / 1H,m/, 4,18-4,34 /2H,m/, 5,27 /3H,m/, 5,43 / 1H,m/, 5,88 / 1H,s/, 7,33-7,68 /4H, m /, 7,85-8,02 /5H, m/ i 8,52-8,63 /2H, m/ ; m/e 404 /M+H/+ ) m ikroanaliza: stwierdzono: C 73,5, H 6,3, N 3,3%/ dla C 25H25N04 0,2 5 H 2 wyliczono: C 73,6, N 6,3, N 3,4%. P r z y k ł a d XXIV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIII, ale wychodzą c z 3-benzyloksybenzaldehydu, wytwarza się kwas 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/3-benzylo- ksyfenylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-diok9en-ci8-5- ylo] heksenowy w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze 125-128 C i z wydajnościę 43%: NMR 1,75 /2H,m/, 2,28 /4H,m/, 2,55 / 1H,m/, 4,12-4,28 /2H,m/, 4,85 / 1H,m/, 5,12/2H,s/, 5,27 /2H,m/, 6,98-7,75 / 11H,m/ i 8,58 /2H, m / : m/e 459 /M+H/ + : mikroanaliza: stwierdzono: C 72,8, H 6,4, N 2,9%: dla C28H 29N 0 5 wyliczono: C 73,2, H 6,4, N 3,0%. P r z y k ł a d y XXV-XLV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z odpowiedniego aldehydu o wzorze R 1CHO i kwasu dioksanoheksenowego A, wytwarza się następujęce związki o wzorze 13. P r z y k ł a d X X V. R 1 = 3-/4-cyjanobenzyloksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 149-150 C : czą stkowy NMR: 5,70 / 1H,s/, 6,95 / 1H,m/, 7,28 / 4 H, m/, 7,55 / 2 H, d /, 7,65 /2H,d/, 7,33 / 1H, d /, 8,53 / 1H, m/, 8,62 / 1H, s / : P r z y k ł a d XXVI. R 1 = 1-naftyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 171-172 C: cząstkowy NMR: 6,3 / 1H, s/, 7,32 / 1H,m/, 7,52 /3H,m/, 7,85 /4H,m/, 8,22 / 1H,s/, 8,52 _ 1H,d/, 8,63 / 1H, s / : P r z y k ł a d XXVII. R 1 = 4-/4-cyjanobenzyloksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 162-164 C : cząstkowy NMR: 5,69 / 1H,s/, 6,97 /2H,d/, 7,36 / 1H,m/, 7,52 /4H,m/, 7,70 /3H,m/, 8,53 / 2 H, m / : P r z y k ł a d XXVIII. R 1 = 2-benzyloksyfenyl : wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 142-144 C: czą stkowy NMR: 6,15 / 1H,s/, 6,93 / 1H,d/, 7,05 / 1H, t /, 7,31 /7H,m/, 7,78 / 2 H,6/, 8,51 / 1H,d/, 8,58 / 1H, s/. P r z y k ł a d XXIX. R 1 = 4-benzyloksyfenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 2OO-2O4 C; cząstkowy NMR: 5,72 / 1H,s/, 7,02 /2H,d/, 7,18 / 1 H, m/, 7,40 / 7 H,m /, 7,72 / 1H,s/, 8,48 / 1H,d/, 8,53 / 1H,s/. P r z y k ł a d XXX. R 1 = 4-/3-pirydylometoksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 174-177 C; częstkowy NMR: 5,62 / 1H, s/, 6,93 /2H,d/, 7,25 /2H,d/, 7,43 /2H,d/, 7,69 /2H,s/, 8,50 /4H,m/. P r z y k ł a d XXXI. R 1 = 4-fenoksyfenyl: wydzielony w postaci cia ła stałego o temperaturze topnienia 142-144 C: czą stkowy NMR: 5,72 / 1H,s/, 7,07 /5H,s/, 7,35 /3H,s/, 7,55 /2H,s/, 7,78 / 1H, m /, 8,57 /2H,m/. P r z y k ł a d XXXII. R 1 = 3-fenoksyfenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 13O-132 C: czą stkowy NMR: 5,72 /1h,s/, 7,07 /4H,m/, 7,35 / 6H,s/, 7,82 / 1H,m/, 8,55 /2H,m/.

163 045 23 P r z y k ł a d XXXIII. R 1 = 3-/3-pirydylonetoksy/fen y l : wydzielony w postaci ciała s tałego o temperaturze topnienia 104-105 C; NMR: 5,70 / 1H,s/, 6,98 / 1H,m/, 7,18 / 1H, m/, 7,33 / 4 H, m /, 7,71 / 1H,m/, 7,88 / 1H, m/, 8,55 /3H, m/, 8,82 / 1H, m/. P r z y k ł a d XXXIV. R 1 = 2-/4-cyjanobenzyloksy/fen y l : wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 159-162 C: cząstkowy NMR: 6,15 / 1H, s/, 6,88 / 1H, d/, 7,09 / 1H,t/, 7,37 /2H,m/, 7,47 /2H,d/, 7,58 /2H, d/, 7,77 /2H, m/, 8,55 /2H, m /. P r z y k ł a d XXXV. R 1 = 2-/3-pirydylometoksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 131-135 C: cząstkowy NMR: 6,15 / 1H,s/, 6,92 / 1H,d/, 7,08 / 1H,t /, 7,30 /3H,m/, 7,72 /3H,m/, 8,60 /4H,m/. P r z y k ł a d XXXVI. R 1 = 4-benzyloksy-3-nitrofenyl; wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 150-152 C : czą stkowy NMR: 5,70 / 1H,s/, 7,12 / 1H, d/, 7,38 / 6H,s/, 7,73 /2H,m/, 8,04 / 1H,d/, 8,57 /2H,d/. P r z y k ł a d XXXVII. R 1 = 3-/1-naftylometoksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 115-117 C: cząstkowy NMR: 5,70 / 1H,s/, 6,52 / 1H,m/, 7,03 / 1H,m/, 7,18 / 1H,d/, 7,33 /3H, m/, 7,47 /3H, m/, 7,60 / 1H, d /, 7,81 /3H, m/, 8,05 / 1H, n/, 8,55 / 2 H, m/. P r z y k ł a d XXXVIII. R 1= 3 - / 2,5-dimetoksybenzyloksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 53-54 C: czą stkowy NMR: 5,72 / 1H,s/, 6,82 /2H, m/, 7,00 / 1H,m/, 7,15 /2H, m/, 7-31 /4H,m/, 7,82 / 1H,m/, 8,57 /2H,m/; P r z y k ł a d XXXIX. R 1 = 2-/4-pirydylometoksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 115-117 C: cząstkowy NMR: 6,14 / 1H,s/, 6,87 / 1H,d/, 7,0 / 1H, t/, 7,12 / 1H, m/, 7,60 /7H, m/, 8,6 /2H, m/. P r z y k ł a d XL. R 1 = 2-chloro-1- n a ftyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 188-19O C: czą stkowy NMR: 6,73 / 1H,s/, 7,2 / 1H,s/, 7,46 /2H,m/, 7,62 / 1H,m/, 7,75 /3H,m/, 8,53 /2H,m/, 9,02 / 1H,d/. P r z y k ł a d XLI. R 1= 2-/2-pirydylometoksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 86-88 C : czą stkowy NMR: 6,18 / 1H,s/, 6,92 / 1H, d/, 7,05 / 1H, t/, 7,18 / 1H, t/, 7,29 /2H, m/, 7,45 / 1H, d/, 7,57 / 1H, d/, 77,6 / 2H, dd/, 8,55 /3H,m/. P r z y k ł a d XLII. R 1-2-/4-nitrobenzyloksy/fenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 166-168 C : cząstkowy NMR: 6,14 / 1H,s/, 6,88 / 1H,d/, 7,11 / 1H,t/, 7,32 /2H,m/, 7,50 /2H,d/, 7,76 /2H,m/, 8,16 /2H,m/, 8,59 /2H,m/. P r z y k ł a d XLIII. R 1=3-benzyloksy-4-metoksyfenyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 128-13O C: czą stkowy NMR: 5,62 /H,s/, 6,90 / 1H,d/, 7,12 /2H, m /, 7,44 / 6H,m/ 7,68 / 1H,m/, 8,55 /2H,m/. P r z y k ł a d XLIV. R 1 = 3-/3-cyjanobenzyloksy/-4-metoksyfsnyl: wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 148-149 C: częstkowy NMR: 5,63 /1h,s/, 6,92 / 1H,d/, 7,13 /2H,m/, 7,32 / 1H,m/, 7,45 / 1H,m/, 7,58 / 1H,m/, 7,68 / 2 H, m /, 7,80 / 1H,s/, 8,55 /2H,m/. P r z y k ł a d XLV. R 1 = 4-benzyloksy-3-cyjanofenylo: wydzielony w postaci ciała stłałego o temperaturze topnienia 164-165 C: cząstkowy NMR: 7,41 /7H, m /, 7,78 /3H, m/, 8,48 / 1H.dd/, 8,55 / 1H.d/. Nowe wyjściowe benzaldehydy o wzorze R 1CHO wytwarza się zasadniczo takim samym ogólnym sposobem, wychodzą c z odpowiedniego hydroksybenzsldehydu i odpowiedniego bromku benzylu lub /bromoetylo/pirydyny. Te z w i ązki wyjściowe ogrzewa się razem w obecności nadmiaru bezwodnego węglanu potasu w ketonie etylowo- netylowym, do temperatury wrzenia i pod chłodnicę zwrotną, w ciągu 2-18 godzin, aż do zakończenia reakcji, które potwierdza analiza chromatograficzna cienkowarstwowa /TLC/ na krzemionce. Następnie produkt wydziela się przez zatęzenie supernatantu mieszaniny reakcyjnej i pozostałę substancję oczyszcza się na drodze szybkiej chrom a t o g r a f u stosujęc jako eluent układ heksan/octan etylu /do 30% obj./ obj./. Wytworzone benzaldehydy o wzorze R 1CHO wykorzystuje się możliwie szybko. Wykazuję one następujęce własności: / 1/ 3-/4-cyjanobenzyloksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 96-97 C,; cząstkowy NMR 5,18 / 2H,s/, 7,24 / 1H,m/, 7,50 /5H,m/, 7,68 / 2H,d/, 9,98 /Jh.s/. /2/ 4-/4-cyjanobenzyloksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 105-106 C: cząstkowy NMR: 5,23 /2H,s/, 7,06 /2H,d/, 7,54 /2H,d/, 7,69 /2H,d/, 7,86 /2H,d/, 9,90 / 1H,s/. /3/ 2-benzyloksybenzaldehyd, temperatura topnienia 4 2-4 4 C : cząstkowy NMR: 5,20 /2H,s/, 7,03

24 163 045 /2H,s/, 7,44 / 6H,m/, 7,86 / 1H,m/, 10,58 /1H, s/. /4/ 4-/3-pirydylometoksy/benzaldehyd, temperaturs topnienia 75-77 C, cząstkowy N M R : 5,16 /2H,s/, 7,02 /2H,m/, 7,30 / 1H,m/, 7,76 /3H,m/, 8,63 /2H,m/, 9,95 / 1H,s/. /5/ 3-/3-pxrydylomstoksy/benzald6hyd, temperatura topnienia 48-5O C: czą stkowy NMR: 5,09 /2H,s/, 7,47 / 5H,m/, 7,70 / 1H,m/, 8,47 /2H,m/, 9,90 / 1H,s/. / 6/ 2-/4-cyjanobsnzyloksy/bsnzaldehyd, temperatura topnienia 102-1 0 3 C : czą stkowy NMR: 5.28 /2H,s/, 7,01 / 2 H, m /, 7,55 /3H,m/, 7,70 /2H,m/, 7,88 / 1H.m/, 10,55 / 1H,s/. /7/ 2-/ 3- plrydylometoksy/ benzaldehyd, temperatura topnienia 58-59 C. / 8/ 4 - b s n z y l o k s y - 3 - m trobenzaldehyd, temperatura topnienia 86-88 C, czą stkowy NMR: 5,34 /2H,s/, 7,24 /2H,m/, 7,42 /4H,m/, 8,03 / 1H,dd/, 8,37 / 1H,d/, 9,93 / 1H,s/. /9/ 3-/1 -naftylometoksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 6 3-64 C: czą stkowy NMR: 5,55 / 2 H, s /, 7,27 / 1H.m/, 7,52 /7H,m/, 7,87 /2H,m/, 8,03 / 1H,m/, 9,98 /1H,5/. /10/ 3 - / 2,5-dimetoksybenzyloksy/ benzaldehyd, wytworzony w postaci oleju: cząstkowy NMR: 5.28 /2H,s/, 6,83 /2H, d/, 7,05 / 1H,m/, 7,26 / 1H.m/, 7,45 /3H,m/, 9.97 / 1H,s/. /II/ 2-/4-pirydylometoksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 137-14 0 C : cząstkowy NMR: 5,33 /2H,s/, 7,20 /2H, m/, 7,52 /2H,d/, 7,71 /2H,m/, 8,58 /2H,d/, 10,48 / 1H, s/. /12/ 2-/2-pirydylometoksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 6 7-68 C: cząstkowy NMR: 5,32 /2H,s/, 7,06 /2H, m/, 7,25 / 1H, m /, 7.53 /2H,m/, 7,75 / 1H, m/, 7,84 / 1H, dd/, 8,61 / 1H, d /, 10,62 / 1H, s/. /13/ 2-/4-nitrobenzyloksy/benzaldehyd, temperatura topnienia 110-111 C : cząstkowy NMR: 5.31 /2H, s/, 7,0 / 1H,d/, 7,1 / 1H, t/, 7,59 /3H, m/, 7,88 / 1H,dd/, 8,28 /2H,m/, 10,36 / 1H, s/. /14/ 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd, wytworzony w postaci oleju: czą stkowy NMR: 5,19 /2H,s/, 6,99 / 1H,m/, 7,38 /7H, m/, 9,82 / 1H, s/. /15/ 3-/ 3- cyjanobenzyloksy/- 4- metoksybsnzaldehyd, temperatura topnienia 113-114 C : czą stkowy NMR: 5,20 /2H,s/, 7,02 / 1H, d /, 7,42 / 1H, d/, 7,49 /2H, m /, 7,65 /2H, m /, 7,80 / 1H, m /, 9,83 / 1H, s/. /16/ 4-benzyloksy-3-cyjanobenzaldehyd, temperatura topnienia 117-118 C: cząstkowy NMR: 5.32 /2H, s/, 7,14 / 1H.d/, 7,42 /5H,m/, 8,03 / 1H, dd/, 8,11 / 1H,d/, 9,88 / 1H, s /. Przykłady XLVI-XLVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z kwasu 4/Z/-6-[ 4 S,5R/-2,2-dimetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowego i 2-metylo- 2-/ 2- mtro- 4- metylofenoksy/ propanalu i 2-/ 4- metoksyfenoksy/- 2- metylopropanalu, odpowiednio, wytwarza się: P r z y k ł a d XLVI: kwas 4/Z/-6-[ / 2 S, 4 S,5R/-2-[ 1 -metylo-1-/2-nitro-4-metylofenoksy/ e tylo /-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo/heksenowy, w postaci ciała stałego, z wydajnością 2 5 %, z 25 [α ] -117,6 /EtOH, c 0,635/: 1 NMR: 1,45 / 6H, s /, 1,5-1,75 /2H,m/, 2,2-2,4 / 8H, m/, 3,9-4,2 /2H, m /, 4,8 / 1H, s/, 5,05-5,5 /3H, m /, 7,15-7,6 /5H, m/, 8,4-8,55 /2H, m/ i P r z y k ł a d XLVII: kwas 4/Z/-6-[ / 2 S, 4 S, 5R/-2-[ I-/4-metoksyfenoksy/-1-metyloetylo] - 4-/ 3- pirydylo/- 1,3-dioksan-5-ylo] - heksenowy w postaci ciała stałego, z wydajnością 28%, z 2 5 [ α ] D -122,9 /EtOH, c 0,59/ i NMR: 1,35/3H,s/, 1,4 /3H,s/, 1,55-1,8 /2H, m/, 2, 2-2,6 / 5H,m/, 3,75 /3H,s/, 3,9-4,2 /2H,m/, 4,75 / 1H.s/, 5,05-5,5 /3H,m/, 6,75-7,7 / 6H,m/, 8,5-8,6 /2H, m/. Optycznie czynną wyjściową pochodna kwasu 2, 2- dimetylo-1,3-dioksanoheksenowsgo wytwarza się nas tępujęcym sposobem: / I/ 23,9 ml 1,53 M roztworu butylolitu w heksanie dodaje się do roztworu 4,68 g 4S-/-/-izopropylo-2-oksazolidynonu w 75 ml suchego T H F, oziębia się do -78 C pod agronem. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do -50 C, po czym miesza się przez 30 minut. Następnie ponownie mieszaninę oziębia się do -78 C i wkrapla się roztwór 4,33 g chlorku 4-pentanoilu w 10 ml suchego THF. Po dodaniu mieszaninę miesza s ię w -78 C przez 30 minut, po czym pozostawia się do ogrzania do -20 C. D odaje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się mieszaninę octanem e tylu /3 x 100 ml/. Połączone fazy organiczne suszy s ię nad MgSO4 i zatęza się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluuje się układem octan etylu/heksan / 2 0 : 8O obj./obj./ i uzyskuje się /4S/-4-izopropylo-3-/4-pentenoilo/oksazolidyn-2-on /A/ w ilości 6,34 g w postaci o l e j u : N M R : 0,85-0,95 / 6H, m/, 2,3-2.5 /3H, n /, 2,9-3,2 / 2 H, m /, 4,15-4,5 /3H, m /, 4,95-5,15 /2H. m/, 5, 75-6, n / 1H. m /.

163 045 25 /ll/ D o roztworu 6,28 g A w 110 ml suchego dichlorometanu dodaje się 32,7 ml im roztworu trifluorometanosulfonianu dibutyloboru, oziębia się do 5 C pod argonem, następnie dodaje się 6,25 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną m iesza się w 5 C w cięgu 30 minut, po czym oziębia się do -78 C. Wkrapla się 3,1 ml 3- pirydynokarboksaldehydu. Mieszaninę miesza się w cięgu 30 minut w temperaturze -78 C, po czym pozostawia się na 30 ninut do ogrzania się do -5O C. Usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza się mieszaninę reakcyjnę w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie oziębia się mieszaninę do 5 C i dodaje się 11,5 ml 30% wag./obj. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym przelewa się do 50 ml wody i ekstrahuje się dichlorometanem /3 x 100 ml/. P o ł ączone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluuje się układem octan etylu/heksan / 1:1 obj./obj., stopniowo wzrastajęcy do 100% octanu etylu/ i uzyskuje się /4S/-/3-[ /2S/-2-[ / 1S - 1-hydroksy-1-/3-pirydylo/metylo] pent-4-enoilo/-4-izopropyloksazolidyn-2-on /B/ w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 112-113 C /po rekrystalizacji z toluenu/:2 2 [ α ] D -136,O /EtOH, c 0,311/) N M R : 0,85 / 6H,dd, J =7Hz/, 2,15-2,7 / 4H,m/, 4,0-4,2 /2H,m/, 4,3-4,55 /2H,m/, 4.95-5,1 /3H,m/, 5,65-5,9 / 1H, m/, 7,25-7,35 / 1H,m/, 7,75-7,85 / 1H, m/, 8,5-8,65 /2H, m/. / m / D o roztworu 5,76 g B w 40 ml metanolu, oziębionego do 5 C, dodaje się 3,65 ml 30% wag./wag. roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę miesza się w cięgu 15 minut, po czym dodaje się 10 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i 50 ml eteru. D odaje się wody w ilości wystarczając e j, aby rozpuścić wytręcone substancje nieorganiczne i ekstrahuje się mieszaninę eterem /3 x 50 ml/. Połęczone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluuje się octanem etylu i uzyskuje się 3,245 g /2S/-2-[/ 1S / - 1-hydroksy-1 -/3-pirydylo/metylo /pent-4- -enianu metylu /C/ w postaci oleju: NMR: 2, 3-2,6 /2H, m/, 2,8-2,9 / 1H, m/ 3,6 /3H, s/, 4.95-5,1 /3H,m/, 5,65-5,85 / 1H,m/, 7,25-7,35 / 1H, m /, 7,7-7,5 / 1H,m/, 8,45-8,6 /2H, m /. / IV/ D o oziębionej zawiesiny 767 g wodorku litowoglinowego w 50 ml THF wkrapla się roztwór 3,88 g C tv 10 ml THF z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 10 C. Po zakończeniu dodawania m ieszaninę miesza się w 5 C przez 4 godziny. Dodaje się 20 ml octanu etylu, następnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połą czone ekstrakty suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej c h r o m a t o g r a f u kolumnowej, eluuje się octanem etylu, stopniowo doprowadzając do układu metanol/octan etylu / 1:9 obj./obj./ i uzyskuje się / 1s, 2R/- 2- allilo- 1-/3-pirydylo/-1,3-propandiol / D/ w ilości 2,69 g, w postaci oleju) NMR: 1,65-1,8 / 1H, m/, 1,95-2,15 /2H,m/, 3,15-3,45 /2H,m/, 4,4-4,5 / 1H,m/, 4,75-5,0 /3H,m/, 5,25 / 1H, d, J =7Hz/, 5,6-5,85 / 1H, m/, 7,3-7,4 / 1H,m/, 7,65-7,7 / 1H, m/, 8,4-8,5 / 2H, m/. / V/ 2,91 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 2,68 g O w 15 ml 2,2-dimetoksypropanu i miesza się mieszaninę w cią gu 16 godzin. Dodaje się 10 ml trietyloaminy i rozdziela się mieszaninę pomiędzy 50 ml eteru i 20 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromatog r a f u kolumnowej, eluuje się układem octan etylu/heksan / 1:1 obj./obj./ i uzyskuje się 2,39 g / 4 S, 5R/-5-allilo-2,2-dimetylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksanu /E/ w postaci o l eju: NMR: 1,53 /3H,s/, 1,55 /3H,s/, 1,6-1,75 / 1H,m/, 1,9-2,O / 1H,m/, 2,3-2,5 / 1H,m/, 3,85-4,2 /2H,m/, 4,9-5,O /2H,m/, 5,27 / 1H,d, J = 3Hz/, 5,45-5,7 / 1H,m/, 7,25-7,35 / 1H,m/, 7,65-7,7 / 1H,m/, 8,5-8,6 / 2 H, m/. / VI/ Przez roztwór 53C mg związku allilowego E w 30 ml metenolu, oziębiony do -78 C, przepuszcza się ozon, aż do zabarwienie roztworu na kolor błękitny. Mieszaninę przedmuchuje s ię argonem przed dodaniem 1,6 ml sulfidu metylu. Następnie miesza się mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym zatęza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdziela się pomiędzy 50 ml eteru i 20 ml wody. Warstwę organicznę suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałosc oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluuje się mieszaninę metenolu i ch lorku metylenu /5:95 obj./obj./ i uzyskuje się 5R/-2,2-dimetylo- 4-/ 3-pirydylo/-1,3-dioksen-5-ylo] acetaldehyd / F/ w postaci o l eju: NMR: 1,53 /3H, s/, 1,55 /3H, s/, 2,15-2,4 /2H,m/, 2,85-2,95 / 1H,m/, 3,8-3,85 / 1H,m/, 4,25-4,35 / 1H,m/, 5,28 / 1H,d, J=3 H z /, 7,25-7,7 /2H,m/, 8,5-8,6 /2H,m/, 9,6 / 1H, s/.

26 163 045 [ u waga: Czystość optyczną oceniono na > 99% na podstawie protonowego N M R : przy dodatku / R / - / - / - 2, 2, 2 - t n f l u o r o - 1-/9-antrylo/etanolu obse rwuje się rejon 2,7-2,9 /delta/, który wykazuje 4 dublety w 2,77, 2,71, 2,82 i 2,85 / 1H, CH- CHO/]. / VII/ Acetaldehyd /F/ przeprowadza się w kwas 4/Z/-6- / 74S, 5R/- 2, 2-dimetylo-4-/3 pirydylo/ - 1, 3-dioksan-5-ylo] -heksenowy, wykazujący 2 5 [ α ]D -113,3 /EtOH, c 0,465/ i NMR zasadniczo taki sam. Jak substancji recemicznej opisanej w przykładzie 1, przy czym powyższę konwersję przeprowadza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 część /v/. P r z y k ł a d XLV1I1. 409 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się podczas mieszania do roztworu 570 mg kwasu 4/Z/-6-[ 5,2-dimetylo-4-/3 -pirydylo/-1,3-dioksan- -cis-5-ylo] heksenowego i 568 mg 2-/2-cyjano-4-metylofenoksy/-2-metylopropanalu w 5 ml acetonitrylu i miesza się mieszaninę w 80 C w ciągu 18 godzin. Dodaje się 40 ml wody i 4 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu i przemywa się mieszaninę eterem /2 x 20 ml/. Fazę wodną zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 25 ml/. Ekstrakty przemywa się nasyconę solankę / 2 x 15 ml/, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Żywicowatą pozostałość oczyszcza się na drodze MPLC, eluuje się układem octan etylu/heksan/kwas octowy / 7O: 3O: 1 obj./obj./. i uzyskuje się 249 mg półwodzianu kwasu 4/Z/-6- [ / 2,4, 5- cis/- 2-/ 1-/ 2- cyj ano-4-metyloferioksy/ - 1- metyloetylo/- 4-/3- pirydylo/- 1,3-dioksan-5-ylo] heksenowego w postaci białej piany) NMR: 1,48 /3H,s/, 1,50 /3H,s/, 1,57 / 1H,m/, 1,72 / 1H,m/, 2,09 /O,75H,s/, 2,27 /4H,m/, 2,30 / 3 H, s /, 2,43 /1H, m/, 4,02 / 1H.dm J =11Hz/, 4,19 / 1H.dd, J = 11, 1,5Hz/, 4,98 / 1H,s/, 5,18 / 1H,d,3-2Hz/, 5,25 / 1H,m/, 5,41 / 1H,m/, 5,77 / 1H,b/, 7,09 / 1H,d, J = 9HZ/, 7,28 /3H,m/, 7,57 / 1H,dm, J = 8Hz/, 8,45 / 1H, bs/ 8,51 / 1H,bd, J=4Hz/) m i k r o analiza: stwierdzono: C 68,0, H 6,5, N 6,0%, dla C26H30N2O 5.O,5H2O wyliczono: C 68,0, H 6,7, N 6,1% : m/e 451 / M+H/ +. Niezbędny aldehyd wyjściowy wytwarza się następujęcym sposobem: / I/ 14,O g bezwodnego węglanu potasu dodaje się podczas mieszania do roztworu 19,0 g 2-bromo- -4-metylofenolu i 27,7 g 2 bromo-2-metylopropionianu etylu w 80 ml 2-butanonu i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia w cięgu 3 godzin, po czym oziębia się do temperatury otoczenia i dodaje się do 400 ml wody. Mieszaninę takę ekstrahuje się eterem /I x 300 ml, 2 x 150 ml/, połą czone ekstrakty przemywa się 1M roztworem wodorotlenku sodu /2 x 100 ml/, wodę /2 x 100 ml/ i nasyconę solankę / 1 x 100 ml/, następnie suszy się nad MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałą substancję oleistą destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się 18,7 g 2-/2-bromo-4-metylofenoksy/-2-metylopropionianu etylu / A/ w postaci oleju o temperaturze wrzenia 116-118 C pod ciśnieniem O,66.1O2Pa) NMR: 1,28 /3H,t, J =7Hz/, 1,60 / 6H,s/, 2,26 /3H,s/, 4,26 / 2 H, q, J = 7Hz/, 6,78 / 1H,d, J =8Hz/, 6,96 / 1H.dd, 3-8, 1,5Hz/, 7,35 / 1H,d, 3-1, 5Hz/) m/e 318 /M+NH4/ +. / II/ 3,76 g cyjanku miedzi dodaje się podczas mieszania do roztworu 10,54 g A w 20 ml dimetyloformamidu, po czym o g rzewa się do wrzenia /temperatura łaźni 18O C/ w ciągu 4,5 godzin. Po oziębieniu pozostałość dodaje się podczas mieszania do roztworu zawierającego chlorek żelazowy, 12M kwas solny i wodę w stosunku 14 g: 3,5 ml:55 ml i miesza się dalej przez 30 minut. Roztwór ekstrahuje się dichlorometanem / 1 x 100 ml, 2 x 50 ml/, połączone ekstrakty przemywa się wodę /3 x 50 ml/, następnie suszy się nad MgSO4 i usuwa się rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość oczyszcza się na drodze MPLC, eluuje się 10% obj./obj. octanom etylu w heksanis i uzyskuje się 7,01 g 2-/2-cyjano-4-metylofenoksy/-2-metylopropionianu etylu /B/ w postaci bezbarwnego oleju, który wolno krystalizuje podczas utrzymywania w 4 C ; temperatura topnienia 54-56 C: NMR: 1,24 /3H,t, J = 7Hz/, 1,65 / 6H,s/, 2,91 / 3H, s/, 4,23 /2H,q, J = 7Hz/, 6,74 / 1H,d, J=9Hz/, 7,21 / 1H,m/, 7,35 / 1H,d, J =2Hz/) m/e 265 / M + N H 4/ + / III/ Roztwór 2,47 g B w 40 ml suchego toluenu miesza się pod argonem i oziębia się do -7O C, po czym wkrapla się do roztworu 7,3 ml 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie. Miesza się jsszcze przez 30 minut w -7O C i w tym czasie dodaje się 2 ml roztworu 10%, obj./obj. metanolu w toluenie i ogrzewa się mieszaninę do temperatury otoczenia. Roztwór dodaje się do intensywnie mieszanej mieszaniny 50 ml wody z lodem, miesza się przez 2 godziny, po czym suszy się przez zismię okrzemkowę. Oddziela się fazę organiczny, a fazę wodnę ekstrahuje się eterem / 2 x 75 ml/. Połaczone fazy organiczne przemywa się nas y c o n ę solankę /2 x 40 ml/, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Po o czyszczeniu pozosta-

163 045 27 łości na drodzs MPLC, e lucjl 10% obj./obj. octanem etylu w heksanie uzyskuje alę olej, który powoli krystalizuje. Po roztarciu z heksanem i filtracji uzyskuje się 600 mg 2-/2-cyjano-4- metylofenoksy/-2-metylo-propanalu o tempereturze topnienia 6 O - 6 4 C ; N M R : 1,50 /6H,e/, 2,31 /3H,s/, 6,74 / 1H,d, 3.9Hz/, 7,26 / 1H,m/, 7,39 / 1H,d, 3-2Hz/, 9,83 / 1H.sj m/e 221 / m +NH4/ +. P r z y k ł a d XL1X. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XLVIII, ale wychedzęc z 2-/2-cyjano-5-metylofenokey/-2-metylopropanalu zamiast 2-/2-cyj ano-4-metylofenoksy/ -2-netylopropsnalu i ogrzewają c mieszaninę w ciągu 48 godzin zamiast 18 godzin, wytwarza się półwodzian kwasu 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/1-/2-cyjano-5-metylofenoksy / - 1-metyloetylo/- - 4-/ 3- pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowego z wydajnością 17%, w postaci białej p i any: NMR: 1,49 /3H, s/, 1,52 /3H,s/, 1,59 / 1H,m/, 1,73 / 1H,m/, 2,28 /4H,m/, 2,36 /3H,s/, 2,43 / 1H,m/, 4,03 / 1H,dm, J=11Hz/, 4,20 / 1H,dd, J = 11, 1Hz/, 4,97 / 1H,s/, 5,17 / 1H,d, J=2Hz/, 5,23 / 1H,m /, 5,41 / 1H,m/, 6,92 / 1H.dd, J = 7,1Hz/, 7,02 / 1H,s/, 7,30 / 1H,m/, 7,36 / 1H,d, J = 7Hz/, 7,57 / 1H,m/, 8,49 /2H,n/: m ikroanaliz a : stwierdzono: C 68,1, H 6,5, N 5,9%i dla C26H30N2O5.0.5H20 wyliczono: C 68,0, H 6,7, N 6, 1% m/e / M+H/ + Niezbędny aldehyd wytwarza się następujęcym sposobem: / I/ Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XLVXI1 / I/, ale wychodzęc z 2-chloro-5- -metylofenolu zamiast 2- bromo- 4- metylofenolu i ogrzewajęc do wrzenia przez 18 godzin zamiast 3 godzin, wytwarza się 2-/2-chloro-5-metylofenoksy/- 2- oetylopropionlan etylu z wydajnością 72%, w postaci bezbarwnego oleju) temperatura wrzenia 109-110 C pod ciśnieniem O,66.1O2Pa: NMR: 1,28 /3H,t, J = 7Hz/, 1,60 /6H,s/, 2,26 /3H,s/, 4,26 /2H, q, J = 7Hz/, 6,72 /2H,m/, 7,21 / 1H,d, J = 7 H z / : m/e 274 /M+NH4/ +. / II/ Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XLVIII / II/, ale w y c h o d z ąc z 2-/2-chloro- -5-metylofsnoksy/-2-metylopropionlanu etylu zamiast /2-/2-bromo-4-metylofenoksy/-2-metylopropionianu etylu i stosując jako rozpuszczalnik DMPU zamiast dimetylofromamidu oraz ogrzewając przez 18 godzin w 200 C, wytwarza się substancję ciekłą po odparowaniu ekstraktów dichlorometanowych. Substancję tę rozpuszcza się w 200 ml eteru i przemywa się roztwór wodą 3 x 50 ml, w celu usunięcia D M P U, po czym suszy się nad MgSO4 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze MPLC, eluuje się 10% obj./obj. octanem etylu w heksanie i uzyskuje się 2-/ 2- cyjano-5-metylofenoksy/-2-metyloproplonian etylu z wydajnością 38%, w postaci bezbarwnego oleju: NMR /25O M H z, C D C l 3/ : 1,24 /3H,t, 3-7Hz/, 1,67 /6H,s/, 2, 33./3H, s/, 4,24 /2H, Q, J = 7HZ/, 6,60 / 1H,s/, 6,84 / 1H,dm, J = 8Hz/, 7,44 / 1H,d, J = 8 H z / : m/e 265 /M+NH4/ +. / III/ Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XLVI1I / III/ ale w y c h o d z ąc z 2-/2-cyjano- - 5-metylofenoksy/-2-metylopropiomanu etylu zamiast 2-/2-cyjano-4-metylofenoksy/-2-metylopropionianu stylu, wytwarza się 2-/2-cyjano-5-metylofenoksy/-2-metylopropanal z wydajnościę 28%, w postaci krystalicznego ciała stałego o tem peraturze topnienia 5 7-5 9 C : NMR: /25O MHz, C OCl3/: 1,53 /6H,s/, 2,34 /3H,s/, 6,62 / 1H,s/, 6,91 / 1H,d, 3=8Hz/, 7,47 / 1H,d, 3-8Hz/, 9,34 / 1H,8, / : m/e 221 /M+NH4/+. P r z y k ł a d L. Sposobem zbliżonym do opisansgo w przykładzie XLVI1I, ale wychodząc z 2-/2-cyjano-4-metoksyfenoksy/-2-metylopropanslu zamiast z 2-/2-cyj eno-4-metylofenoksy/-2- -metylopropanalu, wytwarza się kwas 4-/ Z/- 6-[ / 2, 4,5-cis/-2-/1-/ 2- cyjano- 4- metoksyfenoksy/ - 1-metylostylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] hekssnowy, z w y d a j n o ś c i ą 10%, o tempereturze topnienia 130-140 C: NMR 1,46 /3H,s/, 1,48 /3H,s/, 1,58 / 1H,m/, 1,72 / 1H,m/, 2,26 /4H,m/, 2,42 / 1H,m/, 3,76 /3H,m/, 4,03 / 1H.dm, J = Hz/, 4,20 / 1H,dd, J = 11, 1,5 Hz/, 4,97 / 1H,s/, 5,17 / 1H,d, 3 = 2Hz/, 5,24 / 1H,m/, 5,40 / 1H,m/, 6,93 / 1H,d, 3 = 2, 5 Hz/, 7,02 / 1H, dd, J = 8, 2,5Hz/, 7,12 / 1H, d, 3-8Hz/, 7,30 / 1H,m/, 7,57 / 1H,m/, 8,50 / 2 H, m / : m ikroanaliza: stwierdzono: C 66,5, H 6,2, N 5, 8 % dla C26H30N2O6 wyliczono: C 66,9, H 6,5, N 6,0% ; m/e /M+H/+. Wyjściowy aldehyd wytwarza się następują cym sposobem; / 1/ 2n roztwór wodorotlenku sodu dodaje się powoli podczas mieszania do roztworu 9,4 g 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehydu, 5,-37 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 ml metanolu, aż do uzyskanie ph 7. Miesza się jeszcze przez dalsze 20 minut, następnie dodaje się mieszaninę do 600 ml wody. Po oziębieniu do około 4 C w ciągu 2 godzin, o d s ącza się biały osad, przemywa się w o d ą i suszy się i uzyskuje się 9,84 g 2- hydroksy- 5- metoksybenzaldoksymu /A/

28 163 045 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 119-120 C : NMR : 3,77 /3H,s/, 6,70 / 1H,d, J=2Hz/, 6,90 /2H,m/, 7,47 / 1H,s/, 8,19 / 1H,s/, 9,39 / 1H, b / : m/e 168 / M +H/+. / II/ Roztwór 9,84 g A w 50 ml bezwodnika octowego ogrzewa się do wrzenia w ciągu 6 godzin. Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze otoczenia, a następnie dodaje się do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem w ilości 400 ml. Po 1 godzinie odsęczono wytworzoną substancję stałę. Oo roztworu tej substancji w 50 ml metanolu dodaje się podczas mieszania 150 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny. W y tworzony przezroczysty roztwór przemywa się 50 ml eteru, zakwasza się 2M roztworem kwasu solnego do ph 4 i ekstrahuje się octanem etylu / 3 x 50 ml/. Połą czone ekstrakty przemywa się 20 ml wody, następnie 20 ml nasyconej solanki, suszy się nad MgSO4, odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się 783 g 2-cyjano-4-metoksyfenolu /B/ w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128-138 C: NMR /25O M H z, C D C l3/ D M S O d g / : 3,66 /3H,s/, 6,86 / 3 H, m / : m/e 167 / M +NH4/ +. / III/ Do roztworu 745 mg B i 755 mg 2-bromo-2-metylopropanalu w 20 ml tetrahydrofuranu dodaje się podczas mieszania 1,38 g bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia się na noc w temperaturze otoczenia. Dodaje się 20 ml wody i ekstrahuje się mieszaninę eterem /2 x 20 ml/. Połączone ekstrakty przemywa się wodą /2 x 10 ml/, następnie 10 ml nasyconej solanki i suszy się nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostałego oleju na drodze średniociśnieniowej chromatografii /MPLC/ i elucji 25% obj./obj. octanem etylu w heksanie, uzyskuje się 677 mg 2-/2-cyjano-4- metoksyfenoksy/-2-metylopropanalu w postaci bezbarwnego oleju: NMR: 1,47 / 6H,s/, 3,80 /3H, s/, 6,83 / 1H,d, J = 9Hz/, 7,03 /2H,m/, 9,86 / 1H, s / : m/e /M+NH4/ +. P r z y k ł a d LI. Stosuje się analogiczny sposób hydrolizy do opisanego w przykładzie XII, ale wychodzęc z 4/Z/-6-[ /2,4,5-cis/-2-fenylodifluorometylo-4-/3-pirydylo/-1,3- dioksan-5-ylo] h eksenianu metylu. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje się bladożółty olej, który zestala się podczas rozcierania z heksanem. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskuje się z wydajnością 58% kwas 4/Z/-6- [ /2,4,5-cis/-2-fenylodifluorometylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo /heksenowy o temperaturze topnienia 146-148 C: NMR: 1,34 / 1H,m/, 1,64 / 1H.m/, 1,99 /3H,m/, 2,23 /2H,m/, 3,96 / 1H,bd, J = Hz/, 4,13 / 1H.bd, J = Hz/, 5,09 /3H,m/, 5,35 / 1H,m/, 7,13 /J.H,m/, 7,46 /3H, m /, 7,60 /3H,m/, 8,51 /2H,m/j mikroanaliza: stwierdzono: C 65,4, H 5,8, N 3,5%; dla C22H23NF204 wyliczono: C 65,5, H 5,7, N 3, 5 % : m/e 404 / M+H/ +. Wyjściowy aster wytwarza się następujęcym sposobem: / I/ Roztwór 1,0 g α,α-difluorofanylooctanu etylu / wytworzony sposobem według Middletona i Binghama, J. Org. Cham. 1980, 45, 2883/ w 15 ml suchego toluenu miesza się pod argonem i oziębia się do -7O C, po czym w cięgu 15 minut wkrapla się 3,5 ml 1,5M roztworu wodorku dilzobutyloglinowego w toluenie. Miesze się jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze -70, dodajęc w tym czasie 1 ml metanolu. Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury ot o - czenia i dodaje się do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem. Miesza się przez d a l - sze 2 godziny, mieszaninę sęczy się przez ziemię okrzemkowę i rozdziela się fazy. Fazę w o d - ną ekstrahuje się octanem etylu /3 x 25 ml/, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconą solanką /2 x 20 ml/ następnie suszy się nad MgSO4 i odparowuje się uzyskując olej. Po MPLC, elucji 20% obj./ o b j. octanem etylu w heksanie uzyskuje się 760 mg bezbarwnego oleju /A/, który, jak wykazał NMR jest mieszaniną α, α -difluorofenyloacetaldehydu i odpowiedniego jego wodzianu i półacetalu. / II/ Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XII / IV/ ale stosujęc mieszaninę aldehydu i jego pochodnych A zamiast półtorawodzianu heksafluoroacetonu i stosujęc 60% obj./obj. octan etylu w heksanie jako eluent podczas chromatograficznego oczyszczania, wytwarza się z wydajnością 31% 4/Z/-6-[/72,4,5-cis/-2-/fenylodifluorometylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan- -5-ylo] heksenian metylu w postaci woskowatego ciała stałego: NMR: 1,30 / 1H,m/, 1,54 / 1H,m/, 1,98 /3H,m/, 2,20 /2H,m/, 3,57 /3H,s/, 3,97 / 1H,dm, J=11H z /, 4,14 / 1H,d, J=11Hz/, 5,08 /3H, m/, 5,31 / 1H,m/, 7,33 / 1H,m/, 7,47 /3H,m/, 7,61 /3H,m/, 8,49 / 1H,d, 3 = 1Hz/, 8,54 / 1H,dd, J =4, 1H z / : m/e 4 18 / M +H/+. P r z y k ł a d LII. Sposobem zblizonym do opisanego w przykładzie T. a l e stosując jako ald e h y d 2 - m e t y l o - 2 / 2- metylosulfonylofenoksy/propanal, wytwarza się z wydajnością 29%

163 045 29 kwas 4/Z/-6-[/ 2, 4,5-cis/-2-/1-metylo-1/4-motylosulfonylofenoksy/etylo/-4-/3-pirydylo/-1,3- dioksan-5-ylo] heksenowy, w postaci oleju: NMR : 1,6 / 6H,s/, 1,7-2,6 /7H,m/, 3,2 /3H,s/, 4.0-4,25 /2H,m/, 5,1 / 1H,s/, 5,2-5,5 /3H,m/, 7,1-8,O / 6H,m/, 0, 5-8,6 /2H, m/. Niezbędny aldehyd wytwarza się wychodząc z 2-/metylotio/fenolu sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XVI sposobu wytwarzania 2-metylo-2-/4-metylosulfonylofenoksy/ propanalu. 2- metylo- 2-/ 2-metylosulfonylofenoksy/propanal wytwarza się w postaci ciała stałego z wydejnościę 5156 / z karboksylanu:/: NMR: 1,55 / 6H,s/, 3,25 /3H,s/, 6,85-7,55 /3H,m/, 8.0-8,5 / 1H,m/, 9,85 / 1H,s/, z wydzieleniem następujęcych zwiazków przejściowych: a/ 2-metylo-2-/2-metylotio/fenoksy/propionian etylu w postaci oleju z wydajnością 38%, z fenolu: NMR: 1,25 /3H,t, 3=7Hz/, 1,6 / 6H,s/, 2,4 /3H, s/, 4,25 /2H,q, J =7Hz/, 6,7-7,2 /4H, m/ i /b/ 2-metylo-2/ 2-metylosulfonylofenoksy/propionian etylu w postaci oleju, z wydajnością 89%, z /a/: NMR: 1,25 /3H,t, J=7Hz/, 1,7 / 6H,s/, 3,25 /3H,s/, 4,3 /2H,q, J=7Hz/, 6,9-7,55 /3H,m/, 7,95-8,05 / 1H, m/. Przykłady LIII-LIV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, ale stosując 2-metylo-2-/2-metylotiofenoksy/-propanol i 2-metylo-2-/4-metylotlofenoksy/propanal, odpowiednio, wytwarza s ię: P r z y k ł a d LIII: kwas 4/Z/-6-[ / 2,4,5-cis/-2-/1-metylo-1- / 2 - m e t y l o t i o fenoksy/stylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy w postaci ciała stałego z wydajnością 45%: NMR : 1,45 / 3H, s/, 1,5 /3H,s/, 1,55 / 2H,m/, 2,2-2,5 / 8H,m/, 4,0-4,25 / 2H, m/, 5,0 / 1H, s/, 5.1-5,5 /3H,m/, 7,0-7,7 / 6H, m/, 8,5-8,6 /2H,m/. P r z y k ł a d LIV.: kwas 4/Z/-6-[ / 2,4.5-cis/-2-/1-metylo-1-/4-m etylotlofenoksy/etylo/ -4-/ 3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] h e k s e n o w y, w postaci ciała stałego i z wydajnością 26%: NMR: 1,35 /3H,s/, 1,4 /3H,s/, 1,5-1,8 /2H, m/, 2,2-2,5 / 8H,m/, 3,95-4,25 /2H,m/, 4,75 / 1H,s/, 5.1-5,5 /3H,m/, 6,9-7,75 /5H,m/, 8,5-6,6 /2H,m/. Wyjściowe aldehydy wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XVI sposobu wytwarzania 2- metylo- 2-/ 4- metylosulfonylofenoksy/ propanalu: /a/ 2-metylo-2-/2- metylotlofsnoksy/ propanal, wydzielony w postaci o l e j u : NMR: 1,45 / 6H,s/, 2,4 /3H,s/, 6,7-7,2 /4H,m/, 9,9 / 1 h, s / : wydajność 53%, przez redukcję 2-metylo-2-/2-metylotiofenoksy/propionianu etylu i /b/ 2-metylo-2-/4-metylotiofenoksy/ propanal, wydzielony w postaci oleju: NMR: 1,4 / 6H, s/, 2,45 / 3 H, s /, 6,75-7,25 /4H,m/, 9,85 / 1H, s/. P r z y k ł a d L V. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale stosując jako aldehyd 2-tiofenoksybenzaldehyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-[ / 2,4, 5 - c i s/-4-/3-pirydylo/- -2 /-tiofenoksyfenoksy/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy, w postaci ciała stałego z wydajnością 2 6 % : NMR: 1,7-1,9 /2H, m /, 2,2-2,5 /5H,m/, 4,1-4,3 /2H,m/, 5,2-5,5 /3H,m/, 6,15 / 1H,m/, 7,1-7,9 / 11H, m /, 8,45-8,6 /2H,m/. 2-tiofenoksybenzaldehyd wytwarza się znanym sposobem z 2-fluorobenzaldehydu i tiofenolu. Przykłady LVI-LVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 2-metylo-2-/2-nitro-4-metoksyfenoksy/propanelu i 2-metylo-2-/2-metylo-6-n i trofenoksy/propanalu, odpowiednio, wytwarza się: P r z y k ł a d LVI. Kwas 4/Z/-6-[ /2,4,5-cis/-2-/1-metylo/-1-/2-nitro-4-metoksyfenoksy/ /stylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksen-5-ylo] heksenowy w postaci ciała stałego, z wydajnościa 10%; NMR: 1,35 / 6H,s/, 1,45-1,7 /2H,m/, 2,1-2,4 /5H,m/, 3,75 /3H,s/, 3,85-4,1 /2H,m/, 4,75 / 1H,s /, 5,0-5,4 /3H,m/, 6,9-7,55 / 5H,m/, 8,4-8,5 /2H,m/. P r z y k ł a d LVII. Kwas 4-Z-/-6-[ ] 2,4,5-cis/-2-/1-metylo-1- / 2 -metylo-6-nitrofenoksy/etylo/- 4 - p irydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] he ksenowy w postaci ciała stałego z wydajnością 7 % : NMR: 1,25 /3H,s/, 1,3 /3H,s/, 1,45-1,65 /2H,m/, 2,05-2,4 /8H, o/, 3,8-4,05 /2H,m/, 4,7 / 1 H,s/, 5,0-5,5 / 3H, m/, 6,95-7,5 /5H,m/, 8,35-8,5 /2H,m/. Wyjściowe aldehydy wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XVI sposobu wytwarzania 2- metylo-2-/4-me tylosulfonylo fenoksy/p ropenalu: /a/ 2-metylo-2-/2-nitro-4-metoksyfenoksy/propanal, wydzielony w postaci pomarańczowego oleju: NMR: 1,45 / 6H,s/, 3,6 /3H,s/, 6,9-7,3 /3H,m/, 9,85 / 1H,s/, z wydajnością 41%, przez redukcję 2-metylo-2-/ 2-nitro-4- metoksyfenoksy/propionianu etylu, wytworzonego w postaci o l e j u : NMR: 1,3 /3H, t J =7Hz/, 1,6 / 6H,s/, 3,8 / 3H,s/, 4,25 /2H,q, J =7Hz/, 7,0-7,3 /3H, m/, z wydajnoś-

30 163 045 cią 8%, przez alkilowanie 4- metoksy- 2- nitrofenoksolu i /b/ 2- metylo- 2-/ 2- metylo- 6- nitrofenoksy/ propanal, wydzielony w postaci żółtego oleju: N M R : 1.35 / 6H,s/, 2,3 /3H,s/, 7,1-7,6 /3H,m/, 9,85 / 1H,s/, z wydajnością 65%, przez redukcję 2- metylo- 2-/ 2- metylo-6- n i trofenoksypropionianu etylu, wytworzonego w postaci oleju: NMR: 1.35 /3H,t, J = 7 H z /, 1,5 / 6H,s/, 2,3 /3H,s/, 4,25 /2H,q, 3 = 7Hz/, 7, 05-7, 55 / 3H, m/, z wydajnością 8%, przez alkilowanie 2-metylo- 6- nitrofenolu. P r z y k ł a d LVI1I. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 1, ale stosując jako aldehyd 2-benzoilobenzaldehyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-[ 2, 4,5-cis/-2-/2-benzoilofenylo/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo] heksenowy w postaci ciała stałego z wydajnością 64%: NMR: 1,15-1,45 /2H,m/, 1,85-2,2 /5H,m/, 3,6-3,9 /2H,m/, 4,7-5,3 /3H,m/, 5,55 / 1H,m/, 6,8- -7,65 / 11H.m/ 8,05-8,2 /2H,m/. 2-benzoilobenzaldehyd wytwarza się w postaci ciała stałego z wydajn o ś c i ą 8 2 % NMR: 7,4-8,1 / 9 H, m/, 10,05 / 1H,s/, przez utlenianie za pomocą układu chlorek szczawiowy/dimetylosulfot lenek w temperaturze -5O C do temperatury otoczenia 2-/α -hydroksybenzylo/benzylowego alkoholu, wytworzonego w postaci ciała stałego z wydajnością 26%: NMR 2,95 / 1H, br s/, 4,45-4,65 /2H,m/, 6,05 / 1H,s/, 7,2-7,4 /9H, m/ przez redukcję kwasu 2-benzoilobenzossowego wodorkiem litowoglinowym. Przykłady LIX-LX. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIII, ale wychodzęc z odpowiedniego benzaldehydu o wzorze R 1CHO, wytwarza się następują ce związ k i P r z y k ł a d LIX. Kwas 4/Z/-6-[ /2,4,5-cis/-2-/1-metylo-1-/fenylotio/-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-5-ylo/heksenowy w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-12O C : NMR: 1,32 / 6 H, s /, 1,65 /2H,m/, 2,31 /5H,m/, 3,90 / 1H, d /, 4,18 / 1H, d /, 4,55 / 1H,s/, 5,00 / 1H, d/, 5,22 / 1H, m/, 5,40 / 1H,n/, 5,70 / 1H,m/, 7,28 /4H,m/, 7,53 /2H,m/, 7,62 / 1H, d /, 6,50 / 2 H, m / : m/e 428 / M + N / + ; wydajność 63%, związek wyjściowy - 2-metylo-2-/fenylotio// /propanal. P r z y k ł a d L X. Kwas 4/Z/-6-[] 2,4,5-cis/-2-/1-metylo-1-/4-f luorofenylotio/etylo/- -4-/3-pirydylo/-1, 3- dioksan- 5- ylo] heksenowy, w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 109-111 C; NMR: 1,33 / 6H,s/, 1,64 /2H,m/, 2,34 /5H,m/, 3,90 / 1H.m/, 4,18 / 1H,m/, 4,56 / 1H,s/, 5,02 / 1H,d/, 5,31 /2H,m/, 6,94 /2H,m/, 7,35 / 1H,m/, 7,55 /3H,m/, 8,52 /2H,m/; m/e 444 / M - H / + ; wydajność 61%, związek wyjściowy - 2-metylo 2-/4-fluorofenylotio-/ /propanal. Wyjściowe benzaldehydy wytwarza się sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I /I I / : wykazują one następujące właściwości: /a/ 2-metylo-2-/fenylotio/propanal, wytworzony w postaci oleju z wydajnością 40%; NMR; 1,25 / 6H,s/, 7,25 / 5 H, m /, 9,28 / 1H,s/; m/e 194 /M+NH4/ + ; wytworzony z fenylotiolu i 1,1-dichloro-2-hydroksy-2- metylopropanu i /b/ 2-mstylo-2-/4-fluorofenylotio/propanal, wytworzony z 4-fluorofenylotiolu i 1,1-dichloro- -2-hydroksy-2-metylopropanu z wydajnością 14%, w postaci oleju; NMR: 1,31 / 6H,s/, 6,99 /2H, m/, 7,36 /2H,m/,9,28 / 1H, s / ; m /e 216 /H+NH4/+. P r z y k ł a d LXI. Katalizowaną kwasem reakcję wymiany aldehyd/keton, oplsaną w którymkolwiek z przykładów XXIII-LX, można także przeprowadzić stosując kwas 4/Z/-6-[ 2,2-dietylo-4-/3-pirydylo/-1,3-dioksan-cis-5-ylo] heksenowy /opisany w przykładzie XIV/ zamiast pochodnej 2, 2- dimetylowej [ zwia zek /A/ opisany w części / V/ przykładu I]. Zwykle uzyskuje się bardzo zbliżone wydajności związków o wzorze I.