(13) B1. g rupy h y d ro k sy lo w e, atom y flu o ru, chlo ru, b ro m u a lbo p ro ste lu b ro zg ałęzio - (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 170726 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (2 1 ) N um er zgłoszenia: 2 9 3 5 3 4 (22) Data zgłoszenia: 19.02.1992 (51) IntCl6: C07D 215/14 C07D 401/12 C07D 405/12 (54) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny (30) Pierwszeństwo: 22.02.1991,DE,P4105551.9 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.10.1992BUP 20/92 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.1997 WUP 01/97 (73) Uprawniony z patentu: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, Leverkusen, DE Twórcy wynalazku: Siegfried Raddatz,, Klaus-Helmut M ohrs,, Michael Matzke,, Romanis Fruchtmann,, Armin Hatzeimann,, Christian Kohlsdorfer,, Reiner Müller-Peddinghaus,, Pia Theisen-Popp,, (74) Pełnomocnik: Jakobsche Agnieszka, PATPOL Spółka z o.o. PL 170726 B1 (57)Sposób w y tw arzan ia now ej 2 -p o d staw io n ej chin o lin y o w zorze 1, w k tórym A, B, D, E, G i L są je d n a k o w e lu b ró żn e i o zn aczają a to m y w odoru, g rupy h y d ro k sy lo w e, atom y flu o ru, chlo ru, b ro m u a lbo p ro ste lu b ro zg ałęzio - n e rodniki alk ilo w e z aw ierające do 4 a to m ó w w ęgla, R 1o z n acza ato m fluoru, chloru, brom u, g ru p ę nitrow ą, a z y d o w ą lub tn flu o ro m e to k sy lo w ą, a lb o p ro stą lub rozg ałęzio n ą g ru p ę a lk o k sy lo w ą lub a c y lo w ą zaw ierającą k azd o razo w o do 4 atom ów w ęgla, a lbo p rosty lub ro zg a łę zio n y ro d n ik alk ilo w y zaw ierający do 4 atom ow w ęgla e w entu aln ie p o d sta w io n y grupam i h y d ro k sy lo w y m i lub m eto k sy lo w y m i, a lb o prosty lu b ro zg a łę zio n y ro d n ik a lk en ylo w y zaw ierający do 4 ato m ó w w ęgla albo g rupę o w zo rze -N R 4R 5, w której R4i R5 są jed n a k o w e lub różne i o z n aczają atom y w odoru a lb o p ro ste lub ro zg ałęzio n e rodniki alkilow e zaw ierające d o 3 ato m ó w w ęg la, alb o o znacza g ru p ę piry d y lo w ą, furylow ą lub fen y lo w ą, R 2 o znacza g ru p ę c y k lo b u ty lo w ą, c y k lo p enty lo w ą, cykloheksyłow ą, c y k lo h epty lo w ą lub cy k lo o k ty lo w ą, R o z n acza g ru p ę o w zorze O R 6, w której R 6 o znacza ato m w o d o ru, alb o p ro sty lub rozgałęziony ro d n ik alk ilo w y zaw ierający do 4 ato m ó w w ęgla, o raz ich fizjo lo g iczn ie d o puszczalnych soli, z n a m ie n n y ty m, ze zw iązk i o ogóln y m w zo rze 2a, w k tórym R 1 i R 2 m ają znaczenie w yżej p o d an e, W o znacza g ru p ę ch ro n iącą g rupę h ydro k sy lo w ą, taką ja k g ru p a b e n z y lo w a lub III-rz b u ty lo w a, a R 6 m a znaczenie p o d an e w yżej dla R 6. Za w y jątk iem ato m u w odoru, p o o d szczepieniu grupy o chronnej przepro w adza się za p o m o cą 2 c h lo ro w c o m e ty lo c h in o lin o ogólnym w zorze 3, w k tó ry m A, B, D, E, G i L m ają znaczenie w y ż e j podan e, a Y o znacza atom chlorow ca, z w łaszcza ch lo ru lub brom u, w o b o jętn y ch rozp u szczaln ik ach d rogą etery fik acji w zw ią zk i o o g ó ln y m w zo rze 4 a w k tórym A, B, D, E, G, L, R 1 R 2 i R6 m ają z n aczen ie w yżej podan e, i zw iązki te w przypadku e stró w (R 6 H) e w e n tu aln ie zm y d ła się albo zw iązk i o o gólnym w zo rze 2b, w któ ry m R 1 i R 6 m ają znaczenie w yżej podan e, po o dszczepieniu gru p y o chronnej n ajp ierw p rzep ro w a d z a się za p o m o cą 2- chlorowcom etylochinolin o ogólnym w zorze 3 w obojętnych rozpuszczalnikach d rogą etery fik acji w zw iązki o o g ó ln y m w zorze 4b, w któ ry m A, B, D. E G, L, R1 R2 i R 6 m ają znaczenie w y żej p o d an e a te następ n ie a lk ilu je się za p om ocą zw iązk ó w o ogóln y m w zorze 5, w którym R 2 m a z n aczen ie w yżej podane, a Z oznacza atom chloru, brom u lub jodu, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku estrów (R6 estry ew entualnie zm y d la sie WZÓR 1

Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R 1oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową lub trifluorometoksylową, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą kazdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo oznacza grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R oznacza grupę o wzorze -OR6, w której R6 oznacza atom wodoru, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R 1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, W oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, taką jak grupa benzylowa lub III-rz.butylowa, a R6 ma znaczenie podane wyżej dla R, za wyjątkiem atomu wodoru, po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, E, G i L mają znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru lub bromu, w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4a, w którym A, B, D, E, G, L, R 1 R2 i R6 mają znaczenie wyżej podane, i związki te w przypadku estrów (R6 H) ewentualnie zmydla się albo związki o ogólnym wzorze 2b, w którym R 1i R6 mają znaczenie wyżej podane, po odszczepieniu grupy ochronnej najpierw przeprowadza się za pomocą 2-chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3 w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4b, w którym A, B, D, E, G, L, R 1R2 i R6' mają znaczenie wyżej podane, a te następnie alkiluje się za pomocą związków o ogólnym wzorze 5, w którym R2 m a znaczenie wyżej podane, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku estrów (R6 H) estry ew entualnie zm ydla się. * * *3 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o zastosow aniu farm aceutycznym. Podstawione pochodne kwasu 4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylooctowego i a-podstawione pochodne kwasu 4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylooctowego są znane z europejskiego opisu patentowego EP 344 519 (odpowiednik opisu patentowego Stan ów Zjednoczonych Ameryki nr 4970215) i z europejskiego opisu patentowego EP 339 416. Zgodnie z wynalazkiem w ytw arza się nowe 2-podstaw ione chinoliny o ogólnym w zorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu, albo proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R 1oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową lub trifluorom etoksylow ą, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylow ą zaw ierającą każdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zaw ierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub metoksylową, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla, albo grupę o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zaw ierające do 3 atomów węgla, albo grupę pirydylową,

170 726 3 furylową lub fenylową. R 2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R oznacza grupę o wzorze -OR6, w której R6 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, oraz ich f i z j o l o dopuszczalne f i c z n i sole. e Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L oznaczają atomy wodoru. Również szczególnie korzystne są związki, w których grupa -CHR2-COR3 występuje w pozycji 4 w stosunku do grupy chinolilometoksylowej. W ramach niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się sole dopuszczalne fizjologicznie. Jako fizjologicznie dopuszczalne sole 2-podstawionych chinolin wymienia się sole tych związków z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowcowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonow ym, kw asem to lu en o su lfo n o w y m, kw asem b en zenosu lfo n o w y m, kw asem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym. Jako sole wytwarzane w ramach niniejszego wynalazku wymienia się ponadto sole metali jednowartościowych, takich jak metale alkaliczne, oraz sole amoniowe. Korzystne są sole sodowe, potasowe i amoniowe. Zw iązki w ytw arzane sposobem w edług w ynalazku w ystępują w postaciach stereoizomerycznych zachowujących się albo jako obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek obejmuje zarówno antypody, jak i postacie racemiczne oraz mieszaniny diastereomerów. Postacie racem iczne jak rów nież diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki, McGraw Hill, (1962). Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że związki o ogólnym wzorze 2 a, w którym R 1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, W oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, taką jak grupa benzylowa lub III-rz.butylowa, a R 6 ma znaczenie podane wyżej dla R6, lecz nie oznacza atomu wodoru, po odszczepieniu grupy ochronnej przeprowadza się za pomocą 2 -chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, E, G i L mają znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorow ca, zw łaszcza chloru lub bromu, w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4a, w których A, B, D, E, G, L, R 1 R 2 i R 6 mają znaczenie wyżej podane, i związki te w przypadku estrów (R 6 H) następnie ewentualnie zmydla się, albo związki o ogólnym wzorze 2b, w którym R 1, R 6 i W mają znaczenie wyżej podane, po odszczepieniu grupy ochronnej najpierw przeprowadza się za pomocą 2 -chlorowcometylochinolin o ogólnym wzorze 3 w obojętnych rozpuszczalnikach drogą eteryfikacji w związki o ogólnym wzorze 4b, w którym A, B, D, E, G, L, R 1 i R6' mają znaczenie wyżej podane, i związki te następnie alkiluje za pomocą związków o ogólnym wzorze 5, w którym R2 m a znaczenie wyżej podane, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku estrów (R H) estry ewentualnie zm ydla się. Sposób według wynalazku ilustrują podane na rysunku schematy, przy czym schemat 1 wyjaśnia wariant (A 2), schemat 2 wyjaśnia wariant (A1). Odszczepianie grup ochronnych od odpowiednich eterów o wzorze 2a i 2b prowadzi się znanymi metodami, na przykład drogą hydrogenolitycznego rozszczepiania eteru benzylowego w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności katalizatora za pomocą gazowego wodoru (Th. Green, "Protective Groups m Organie Synthesis", J. Wiley and Sons, 1981, Nowy Jork) Eteryfikację można prowadzić w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych ewentualnie w obecności zasady. Jako rozpuszczalniki do eteryfikacji m ożna stosować obojętne rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji, takie jak korzystnie etery, na przykład dioksan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy, chlorowcowęglo wodory, takie ja k dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2 -dichloroetan lub trichloroetylen, węglowodory, takie jak benzen, ksylen, toluen, heksan,cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl, aceton lub heksametylotriamid kwasu fosforowego. Można rów nież stosować mieszaniny tych rozpuszczalników.

4 170 726 Jako zasady do eteryfikacji można stosować zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. w odorotlenek baru, węglany m etali alkalicznych, np. węglan sodu lub węglan potasu, węglany m etali ziem alkalicznych, np. węglan wapnia, albo aminy organiczne, takie jak tri-/c1-c6/-alkiloaminy, np. trietyloamina, albo związki heterocykliczne, takie jak pirydyna, metylopiperydyna, piperydyna lub morfolina. Jako zasady m ożna także stosować metale alkaliczne i ich wodorki, takie jak w odorek sodu. Eteryfikację prow adzi się na ogół w tem peraturze 0-150 C, korzystnie 10-100. Eteryfikację prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Jednak reakcję można też prow adzić pod ciśnieniem obniżonym lub podw yższonym, np. w zakresie 0,5-5 x 105Pa. Do reakcji wprowadza się na ogół 0,5-5 moli, korzystnie 1-2 mole halogenku o wzorze 3 na 1 mol drugiego składnika reakcji. Zasadę stosuje się na ogół w ilości 0,5-5 moli, korzystnie 1-3 mole, w przeliczeniu na halogenek. Związki o ogólnym wzorze 2a i 2b są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami (J. Org. Chem. 31, 2658 (1966)). Związki o wzorze 3 oraz sposób ich wytwarzania są także znane (np. Chem. Ber. 120,649 (1987)). Jako rozpuszczalniki w sposobie według wynalazku oraz w reakcji alkilowania stosuje się zwykłe rozpuszczalniki organiczne, które nie ulegają zmianie w warunkach reakcji, takie jak etery, np. eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, np. benzen, toluen, ksylen, heksan,cykloheksan lub frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, albo octan etylu, albo trietyloamina, pirydyna, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. M ożna również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorom etan. Proces alkilow ania prowadzi się w wyżej w ym ienionych rozpuszczalnikach w tem peraturze 0-150 C, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do 100 C, pod ciśnieniem normalnym. Związki o ogólnych wzorach 4a i 4b są nowe i można je wytwarzać wyżej omówionymi metodami. Związki o ogólnym wzorze 5 są znane (np. Beilstein 5,19/5,24/5,29) albo też można je wytwarzać znanym i m etodam i z odpowiednich alkoholi lub cykloalkenów. Otrzymane sposobem według wynalazku podstawione grupą fenylową chinoliny można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych. Substancje te mogą być aktywne jako środki ham ujące reakcje enzym atyczne w ramach m etabolizm u kwasu arachidonowego, zw łaszcza lipoksygenazy. W związku z powyższym związki te korzystnie nadają się do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób dróg oddechowych, takich jak alergie/astma, zapalenie oskrzeli, rozedma, wstrząs płucny, płucne nadciśnienie krwi, stany zapalne, reumatyzm i obrzęki, zakrzepice i zatory, niedokrwienie (obwodowe, sercowe, mózgowe zakłócenia krążenia), zawały serca i mózgu, Angina pectoris, stwardnienie tętnic, w przypadku transplantacji tkanek, w przypadku dermatoz, takich jak łuszczyca, dermatozy zapalne i w przypadku ochrony cytologicznej układu zołądkowo-jelitow ego. Podstawione grupą fenylową chinoliny o wzorze 1 można stosować zarówno w medycynie, jak i w weterynarii. Farmakologiczne działanie substancji związków o wzorze 1można określać następującymi metodami. Jako miarę ham owania lipoksygenazy oznacza się stopień uwalniania lekotrienów B 4/LTB 4/ na wielopostaciowych leukocytach ludzkich (PMN) po dodaniu substancji i Ca-jonoforu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą według Borgeat, P. i in Proc.N at.a cad.sci. 76, 2148-2152 (1979).

170 726 5 W tabeli 1 podaje się przykładowo uzyskane w tym teście wartości niektórych związków o wzorze 1 Nr kodowy związku Tabela 1 5-LO IC50 (μmol/litr) 1 2,50 27 0.69 40 0,79 41 0,56 Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, które obok obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników zawierają jeden lub kilka związków o ogólnym wzorze 1, albo które składają się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1. Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny. Preparaty farmaceutyczne obok substancji czynnych o wzorze 1 mogą zawierać też inne farm aceutyczne substancje czynne. Opisane wyżej preparaty farm aceutyczne m ożna wytwarzać znanymi metodami, na przykład z zastosow aniem jednego lub więcej nośników lub substancji pomocniczych. Korzystnie w celu uzyskania żądanego efektu podaje się na ogół jedną lub więcej substancji czynnych o w zorze 1 w łącznej ilości około 0,01-100 mg/kg, korzystnie w łącznej ilości około 1-50 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ew entualnie w postaci kilku daw ek jednostkow ych. Może jednak też okazać się korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi traktowanego ciała, od indywidualnego zachowania wobec środka leczniczego, od rodzaju i stopnia schorzenia, od rodzaju preparatu i sposobu podawania, oraz od czasu względnie przedziału czasowego, w którym następuje podawanie. N astępujące przykład w yjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych, stosow a- nych w sposobie według wynalazku. Przykład I. Ester metylowy kwasu 3-fluoro-4-hydroksyfenylooctowego o wzorze 7 19,8 g (0,116 mola) kwasu 3-fluoro-4-hydroksyfenylooctowego rozpuszcza się w 100 ml metanolu, traktuje 1 ml stężonego kwasu siarkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparow uje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztw a- rza w 250 ml dichlorometanu i dwukrotnie wytrząsa z nasyconym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując lepki bursztynowy olej w ilości 18,4 g (85,8% wydajności teoretycznej). Analogicznie do przykładu I otrzymuje się związki o wzorze 8 zebrane w tabeli 2. Przykład nr Tabela 2 Związki o wzorze 8 w R 1 R2 Temperatura topnienia w C Wydajność % II H Br H olej 82.0 m H NO2 H 147 ilościowa Przykład IV. Ester metylowy kwasu 2-/4-metalliloksyfenylo/-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 9 10 g (0,043 mola) estru metylowego kwasu 2-/4-hydroksyfenylo/-2-cyklopentylo-octowego rozpuszcza się w 200 ml dimetyloformamidu i mieszając, traktuje 4,1 g (0,043 mola) chlorku metallilu i 5,9 g (0,043 mola) węglanu potasu. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania

6 170 726 przez noc w temperaturze 100 C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i otrzym any produkt oczyszcza drogą chrom atografii kolum nowej (żel krzem ionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 100:5). Otrzymuje się 7,66 g (61,9% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju. Przykład V. Ester metylowy kwasu 2-/4-hydroksy-3-metallilofenylo/-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 10 7,6 g (0,026 mola) związku z przykładu IV rozpuszcza się w 50 ml świeżo destylowanej dietyloaniliny i ogrzewa przez noc do temperatury 200 C ( przegrupowanie Claisena). Po ochłodzeniu oddestylow uje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztw a- rza w 200 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemywa porcjami po 40 ml 2n kwasu solnego w celu usunięcia pozostałości dietyloaniliny. Następnie przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do małej objętości. Produkt oczyszcza się drogą chrom atografii kolum now ej (żel krzem ionkow y 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 9:1). O trzymuje się 4,3 g (57,4% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju. Przykład VI. Ester metylowy kwasu 2-/4-hydroksy-3-izobutylofenylo/-2-cyklopentylo-octow cgo o w zorze 11 4 g (0,014 mola) związku z przykładu V rozpuszcza się w 30 ml metanolu i 10 ml kwasu octowego i uwodornia pod ciśnieniem 5,3 x 105Pa w obecności Pd/C jako katalizatora. Reakcję prowadzi się w ciągu 2,5 godzin. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując lekko żółtawy olej w ilości 3,6 g (88,7% wydajności teoretycznej). Przykład VII. Ester metylowy kwasu 4-acetoksy-fenylooctowego o wzorze 12 10 g (0,06 mola) estru metylowego kwasu 4-hydroksyfenylooctowego traktuje się 18,36 g (0,18 mola) (17 ml) bezwodnika kwasu octowego i 1 ml pirydyny i ogrzewa do wrzenia w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem w dużym stopniu, pozostałość roztwarza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując jasnożółty, rzadki olej w ilości 12,3 g (98,6%- wydajności teoretycznej). Przykład VIII. Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-3-acetylo-fenylooctowego o wzorze 13 W atmosferze argonu 5,3 g chlorku glinu zadaje się 4 g (0,019 mola) związku z przykładu VII i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 150 C (przegrupowanie Friesa). Po ochłodzeniu mieszaninę traktuje się 50 ml dichlorometanu, ogrzewa krótko do wrzenia i sączy. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 8:2). Otrzymuje się 2,4 g (60,7% wydajności teoretycznej) żółtego oleju. Analogicznie do przykładu VII otrzymuje się związki o wzorze 14 zebrane w tabeli 3. Przykład nr Tabela 3 Związki o wzorze 14 W R 1 Temperatura topnienia w C Wydajność % IX H3C-CO- H olej 86,8 X H H3C-CO- olej 96,0 Przykład XI. Ester metylowy kwasu 2-/4-hydroksy-3-nitrofenylo/-2-cyklopentylooctowego o w zorze 15 22,9 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 2-/4-hydroksyfenylo/-2-cyklopentylo-octowego rozpuszcza się w 50 ml CH 2Cl2 i w temperaturze 5 C wkrapla do roztworu 50 ml stężonego HNO3/ 5 O ml wody. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym dodaje 100 ml wody i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml CH2Cl2, fazy organiczne przem yw a się 5-krotnie wodą, suszy, zatęża do niewielkiej objętości i sączy przez

170 726 7 żel krzemionkowy. Po zatężeniu otrzymuje się 20 g (71%) produktu, który w postaci surowej przerabia się dalej. Przykład XII. Ester metylowy kwasu 2-/3-amino-4-hydroksy-fenylo/-2-cyklopentylooctowego o wzorze 16. 5,6 g (10 mmoli) związku z przykładu XI w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 0,5 g palladu osadzonego na węglu (10%) pod ciśnieniem 4 x 1,01325 x 105Pa. Katalizator odsysa się, przesącz zatęża i bez dalszego oczyszczania poddaje dalszej reakcji (wydajność ilościowa). Przykład XIII. Ester metylowy kwasu 2-/3-azydo-4-hydroksy-fenylo/-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 17 5,0 g (20 mmoli) surowego produktu z przykładu XII rozpuszcza się w 20 ml wody, 10 ml etanolu i 20 ml stężonego HCl i w temperaturze 0 C poddaje dwuazowaniu za pomocą 1.8 g (26 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody. Po za zakończeniu wydzielania azotu ekstrahuje się 3-krotnie porcjami po 100 ml CH 2Cl2, fazy organiczne zatęza się 1 poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą CH2Cl2/MeOH = 100:2. Otrzymuje się 4,5 g (82% wydajności teoretycznej) produktu o tem peraturze topnienia 59-60 C. Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-iluoro-4-/chinolir.-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 18 18,4 g (0,1 mola) związku z przykładu I rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu i zadaje 4 g (0,1 mola) NaO H w 40 ml metanolu. D o mieszaniny tej wkrapla się, mieszając, 17.8 g (0,1 mola) 2-chlorometylochinoliny w 50 ml dimetyloformamidu i ogrzewa następnie w ciągu 5 godzin do temperatury 100 C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, roztwarza w dichlorometanie, przemywa dwukrotnie wodą, suszy 1 zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 9:1 do 8:2. Otrzym uje się 28 g (86% wydajności teoretycznej) żółtego oleju. Przykład XV. Kwas 2-[3-fluoro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 19 25 g (0,077 mola) związku z przykładu XIV rozpuszcza się w 300 ml metanolu i traktuje 125 ml 1 molowego roztworu ługu sodowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin do wrzenia, chłodzi 1 zobojętnia za pomocą 1 n kwasu solnego. Całość odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, dodaje 50 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Fazę w dichlorometanie suszy się i pod obniżonym ciśnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Jako pozostałość otrzymuje się 19,5 g (81,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 177-179 C. Przykład XVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-chloro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 22 Związek tytułowy otrzym uje się analogicznie do przykładu XIV z 5,3 g (0,03 mola) 2-chlorometylochinoliny, 6 g (0,03 mola) estru metylowego kwasu 3-chloro-4-hydroksyfenylooctowego i 1,2 g (0,03 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 8,7 g (84,9% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 79 C. Przykład XVII. Kwas 2-[3-chloro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 23 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 4 g (0,012 mola) związku z przykładu XVI i 18 ml 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 3,5 g (89,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 203-205 C. Przykład X V III. Ester metylowy kwasu 2-[3-bromo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 24 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 17 g (0,07 mola) związku z przykładu II, 12,32 g (0,07 mola) 2-chlorometylochinoliny 1 2,8 g (0,07 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 23,2 g (85,8% wydajności teoretycznej) lekko żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 90 C. Przykład XIX. Kwas 2-[3-bromo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 25 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 3 g (7,77 mmoli) związku z przykładu XVIII i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego (12 mmoli). Otrzymuje się 2,5 g (86,5%

8 170 726 wydajności teoretycznej) bezbarw nych kryształów o tem peraturze topnienia 206-208 C (rozkład). Przykład XX. Ester metylowy kwasu 2-[3-metoksy-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenyio]-octowy o wzorze 27 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 16 g (0,082 mola) estru metylowego kwasu 3-metoksy-4-hydroksyfenylooctowego, 14,5 g (0,082 mola) 2-chlorometylochinoliny i 3,28 g (0,082 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 20,5 g (74,1% wydajności teoretycznej) bezbarw nych kryształów o tem peraturze topnienia 69 C. Przykład XXI. Kwas 2-[3-metoksy-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 28 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 3 g (8,9 mmoli) związku z przykładu XX i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 2,4 g (83,4% wydajności teoretycznej) bezbarw nych kryształów o temperaturze topnienia 168-170 C (rozkład). Przykład XXII. Ester metylowy kwasu 2-[3-nitro-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o w zorze 32 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 10,75 g (0,0509 mola) związku z przykładu III, 10,9 g (0,051 mola) 2-chlorometylochinoliny i 4,32 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 3,3 g (18,4% wydajności teoretycznej) żółtych kryształów o tem peraturze topnienia 177 C. Przykład XXIII. Ester metylowy kwasu 2-[3-amino-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o w zorze 33 15 g (0,043 mola) związku z przykładu XXII rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu i zadaje 4 g (0,08 mola) monowodzianu hydrazyny. W atmosferze argonu dodaje się, mieszając, porcjami nikiel Raneya, przy czym temperatura wzrasta do 50 C. Po zakończeniu wydzielania gazu mieszaninę ogrzewa się jeszcze przez godzinę do wrzenia i sączy na gorąco. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymany jako pozostałość olej roztwarza się w 250 ml dichlorometanu. Po dwukrotnym przemywaniu wodą i wysuszeniu nad siarczanem sodu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej, który przez noc krystalizuje. Otrzymuje się 12,5 g (90,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 75 C. Przykład XXIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-/1-pirylo/-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/- fenylo]-octowego o wzorze 34 5 g (0,016 mmoli) związku z przykładu XXIII rozpuszcza się w 70 ml kwasu octowego, zadaje 2,78 g (0,02 mola) 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Następnie oddestylowuje się kwas octowy pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu, wytrząsa z wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości, po czym otrzymany jako pozostałość brunatny olej w ilości 6 g poddaje się rozdzielaniu na kolum nie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60 z zastosowaniem jako środka rozwijającego toluenu/octanu etylu = 4:1. Otrzymuje się 3,2 g (53,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 102 C. Przykład XXV. Kwas 2-[3-/l-pirylo/-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 35 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 0,8 g (2 mmole) związku z przykładu XXIV i 0,2g (5 mmoli) wodorotlenku sodu w 50 ml izopropanolu. Otrzymuje się 0,7 g (97,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 173 C. Przykład XXVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-winylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenyloj-octowego o wzorze 36 W 50 ml kolbie ze szkła brunatnego przepłukanej argonem odważa się 200 mg (0,21 mmoli) katalizatora [P(fenyl)3]4Pd i w atmosferze argonu zadaje 2 g (5,2 mmoli) związku z przykładu XVIII i 1,4 ml (5,2 mmoli) Bu 3SnCH=CH 2 ( d = 1,086), obydwa rozpuszczone w 10 ml toluenu. W aparaturze chronionej przed światłem mieszaninę ogrzewa się. mieszając, w ciągu 20 godzin do wrzenia. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się na kolum nie chromatograficznej z żelem krzem ionkow ym 60, stosując

170 726 9 jako środek rozwijający toluen) octan etylu = 4:1. Otrzymuje się 1,5 g (86,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69 C. Przykład XXVII. Kwas 2-[3-winylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o w z o r z e 3 7. Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1,1 g (3,3 mmoli) związku z przykładu XXVI i 5 ml (5 mmoli) 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 1,0 g (95,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 173 C. Przykład XXVIII. Ester metylowy kwasu 2-[3-etylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 38 14,3 g (0,0429 mola) związku z przykładu XXVI rozpuszcza się w 150 ml metanolu i 15 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 1,5 g 5% Pd-C, ogrzewa do temperatury 30-35 C i uwodornia. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje się 8,5 g (59,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 72 C. Przykład XXIX. Kwas 2-[3-etylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 39 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 1,5 g (4,48 mmoli) związku z przykładu XXIII i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 1,4 g (97,4% wydajności teoretycznej) bezbarw nych kryształów o tem peraturze topnienia 144 C. Przykład XXX. Ester metylowy kwasu 2-[3-allilo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowego o wzorze 41 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXVI z 16,6 g (0,043 mola) związku z przykładu XVIII, 13,6 g (0,043 mola) Bu 3-Sn-CH2-CH=CH2 i 2,0 g (0,0017 mola) [P(fenylo)3]4Pd. Otrzymuje się 7,6 g (50,9% wydajności teoretycznej) bezbarw nych kryształów o tem peraturze topnienia 7 1 C. Przykład XXXI. Kwas 2-[allilo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo-]-octowy o wzorze 42 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 2,0 g (5,8 mmoli) związku z przykładu XXX i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 1,7 g (88,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o tem peraturze topnienia 130 C. Przykład XXXII. Ester metylowy kwasu 2-[3-propylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy/- fenyloj-octow ego o wzorze 43 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXVIII z 7,5 g (0,0225 mola) związku z przykładu XXX i 0,8 g 5% Pd/C za pomocą wodoru. Otrzymuje się 6,5 g (82,8% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju. Przykład XXXIII. Kwas 2-[3-propylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 44 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1,5 g (4,3 mmoli) związku z przykładu XXXII i 10 ml (10 mmoli) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 1,4 g (92,2% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 135 C. Przykład XXXIV. Ester metylowy kwasu 2-[3-acetylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)- fenyloj-octowego o wzorze 46 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV z 2,9 g (0.014 mola) związku z przykładu VIII, 2,5 g (0,014 mola) 2-chlorometyloehinoliny i 0,56 g (0,014 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 2,1 g (43,0% wydajności teoretycznej) bezbarw nego oleju. Przykład XXXV. Kwas 2-[3-acetylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy/-fenylo]-octowy o wzorze 47 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 1 g (2,9 mmoli) związku z przykładu XXXIV i 0,13 g (5,8 mmoli) wodorotlenku litu w 10 ml wody. Otrzymuje się 0,7 g (72,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 119 C (rozkład). N astępujące przykłady w yjaśniają sposób w ytw arzania zw iązków końcow ych o w zorze 1.

10 170 726 Przykład XXXVI. Ester metylowy kwasu 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-metoksy)-fenylo]-2-cyklopentylooctow cgo o w zorze 48 (nr kodowy 1) 0,45 g (0.015 mola) 80% NaH zawiesza się w dimetyloformamidzie w atmosferze argonu i dodaje 5 g (0,015 mmoli) związku z przykładu XIV w 8 0 ml dimetyloformamidu. Po zakończeniu w ydzielania w odoru m iesza się jeszcze przez 1 godzinę. N astępnie w ciągu 1 godziny w krapla się 2,4 g (1,61 ml) (0,015 mola) brom ku cyklopentylu w 100 ml dim etyloform a- midu i pozostawia przez noc do przereagowania. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, suchą pozostałość roztwarza się w dichlorometanie, w ytrząsa z rozcieńczonym kwasem solnym i roztworem N ah C 03, suszy, zatęża do niewielkiej objętości i mieszaninę poddaje rozdzielaniu na kolum nie chrom atograficznej z żelem krzem ionkow ym 60 z zastosowaniem jako środka rozw ijającego toluenu/octanu etylu = 9:1. Otrzymuje się 3,5 g (59,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 75 C. Przykład XXXVII. Ester metylowy kwasu 2-[3-metoksy-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)- fenylo]-2-cyklooktylooctow ego o w zorze 49 (nr kodowy 2) 7,68 g (23 mmoli) związku z przykładu XX i 4,4 g (23 mmoli) bromku cyklooktylu rozpuszcza się w 100 ml dimetyloformamidu i do tego wkrapla w temperaturze 0-10 C, mieszając, 3,36 g (30 m m oli) III-rz.butanolanu potasu rozpuszczonego w 30 ml dim etyloform a- midu. M ieszaninę m iesza się jeszcze w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 30 ml 1 n kwasu solnego. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dichlorometanu i dwukrotnie przem ywa wodą porcjami po 100 ml. Po wysuszeniu roztworu dichlorometanowego siarczanem sodu zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości i pozostałość poddaje rozdzielaniu na kolum nie chrom atograficznej z żelem krzem ionkow ym 60 z zastosow aniem jako środka rozw ijającego toluenu/octanu etylu = 4:1. Otrzymuje się 5,8 g (56,4% wydajności teoretycznej) żółtego oleju. Analogicznie do przykładu XXXVI i XXXVII otrzymuje się także związki o wzorze 1 przedstawione w tabeli 4 jako związki o wzorze 50. Nr kodowy związku Tabela 4 Związki o wzorze 50 R 1 R2 R3 Temperatura topnienia w C Wydajność w % wydajności teoretycznej 1 2 3 4 5 6 3 F wzór 51 CH3 95 40,9 4 F wzór 52 CH3 85 53,4 5 Cl wzór 53 CH3 olej 43,4 6 Cl wzór 54 CH3 olej 30,8 7 Cl wzór 52 CH3 olej 67 8 B r wzór 53 CH3 108-110 2 8, 8 9 Br wzór 54 CH3 19,2 10 Br wzór 52 CH3 olej 48 11 OCH3 wzór 53 CH3 olej 23,3 12 OCH3 wzór 54 CH3 olej 43,5 13 OCH3 wzór 52 CH3 olej 39,6 14 wzór 55 wzór 52 CH3 olej 82,2 15 wzór 56 wzór 54 CH3 olej 28,9 16 wzór 56 wzór 52 CH3 olej 60,8

170 726 11 Tabela 4 (ciąg dalszy) i 2 3 4 5 6 17 wzór 57 wzór 53 C H 3 olej 30,5 18 wzór 57 wzór 52 CH3 olej 6 1,8 19 wzór 58 wzór 53 C H 3 olej 50,4 20 wzór 59 wzór 53 C H 3 olej 75,6 21 wzór 59 wzór 54 C H 3 olej 35,0 22 wzór 59 wzór 52 C H 3 olej 86,7 23 wzór 60 wzór 53 CH3 olej 81.7 24 -CO-CH3 wzór 53 C H 3 127 71,9 25 N3 wzór 53 C H 3 102-104 77 26 -NO2 wzór 53 CH3 91-93 71,4 Przykład XXXVIII. Kwas 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-2-cyklopentylooctowy o wzorze 61 (nr kodowy 27). Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XV z 2,5 g (0,00635 mola) związku o nr kodowym 1 i 9,35 ml 1 molowego roztworu wodorotlenku sodu (0,00935 mola). Otrzymuje się 1,9 g (78,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 143-145 C. A nalogicznie do przykładu X XXVIII otrzym uje się związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 5 przedstaw ione wzorem 62. Nr kodowy związku R 1 Tabela 5 Związki o wzorze 62 R2 Temperatura topnienia w C Wydajność (% wydajności teoretycznej) 1 2 3 4 5 28 F wzór 51 188-190 62,1 29 F wzór 52 145 90,1 30 Cl wzór 53 195 94,4 31 Cl wzór 54 175 97,7 32 Cl wzór 52 158-160 95,5 33 Br wzór 53 108-110 92,1 34 Br wzór 54 165 58,9 35 Br wzór 52 177 74,9 36 OCH3 wzór 53 197 66,6 37 OCH3 wzór 54 197-199 72,4 38 OCH3 wzór 52 174 80,0 39 OCH3 wzór 63 167 94,2 40 wzór 55 wzór 52 165 96,3 41 wzór 56 wzór 53 170 99,5 42 wzór 56 wzór 54 133 98,6 43 wzór 56 wzór 52 153 90,3

12 170 726 Tabela 5(ciąg dalszy) 1 2 3 4 5 44 wzór 57 wzór 20 136 89.9 45 wzór 57 wzór 52 161 95,4 46 wzór 58 wzór 53 133 97,2 47 wzór 59 wzór 53 136 92,2 48 wzór 59 wzór 54 159 94,1 49 wzór 59 wzór 52 129 97,1 50 wzór 60 wzór 53 120 85,6 51 -CO-CH3 wzór 53 210 85,7 52 N3 wzór 53 76-79 65 Analogicznie do przykładu XXXVIII można również otrzymać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 6 przedstawione wzorem 21. Nr kodowy związku R 1 Tabela 6 Związki o wzorze 21 R2 Temperatura topnienia w C Wydajność (% wydajności teoretycznej) 53 wzór 26 wzór 40 112 92,9 54 wzór 26 wzór 40 (-)-enancjomer 55 wzór 29 wzór 53 123 75,1 56 wzór 30 wzór 53 115 (rozkład) 57 wzór 31 wzór 40 piana 47,9 Analogicznie do przykładu XXXVII można też otrzymywać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 7 przedstawione wzorem 45. Nr kodowy związku Tabela 7 Związki o wzorze 6 R 1 R2 R3 Temperatura topnienia w C Wydajność (% wydajności teoretycznej) 58 wzór 29 wzór 53 -CH3 olej 95,2

170 726 WZÓR 1 WZÓR 2a W ZÓR 2b WZÓR 3 W ZÓR 4 a WZÓR 4b

170 726 Wzór 5 Wzór 6 WZÓR 7 WZÓR 8 W ZÓR 9

170 726 WZÓR 10 WZÓR 11 WZÓR 12 WZÓR 13 WZÓR 14 WZOR 15

170 726 WZÓR 16 WZÓR 17 WZÓR 18 Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21

170 726 WZÓR 22 WZÓR 23 WZÓR 24 Wzór 25 Wzór 26 W zór 27

170 726 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 W zór 31 W zór 32 W zór 33

170 726 W ZÓR 34 WZÓR 35 WZÓR 36 WZÓR 37 WZÓR 38 WZÓR 39

170 726 W zór 40 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wzór 44

170 726 WZÓR 46 WZÓR 47 WZÓR 48 WZÓR 49 WZÓR 50 WZÓR 51

170 726 WZÓR 52 WZÓR 53 W ZÓR 54 WZÓR 55 WZÓR 56 WZÓR 57 WZÓR 58 WZÓR 59 WZÓR 60

170 726 WZÓR 61 WZÓR 62 WZÓR 63

170 726 SCHEMAT 1 SCHEMAT 2 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł