Międzybłoniak opłucnej - epidemiologia, rozpoznanie, możliwości leczenia. Kazimierz Roszkowski-Śliż

Międzybłoniak opłucnej - epidemiologia, rozpoznanie, możliwości leczenia Kazimierz Roszkowski-Śliż

Azbest włóknisty glinokrzemian Krzemiany należą do ważnych związków nieorganicznych krzemu w ponad 90 % tworzących skorupę ziemską. W stanie stałym, podstawową jednostką budulcową krzemianów, jest tetraedryczny układ, w którym atom krzemu znajduje się w środku, a cztery atomy tlenu tworzą jego naroża. Taka grupa ma silne wiązania chemiczne, co powoduje jej dużą stabilność. Krzemiany oprócz charakterystycznej budowy, wyróżniają się możliwością podstawienia w ich sieci krystalicznej glinu, w miejsca krzemu. Tak zmodyfikowane krzemiany noszą nazwę glinokrzemianów.

Grupy i podgrupy włókien azbestu Włókna proste (amphiboles) Crocidolite (azbest niebieski) Amosite (azbest brązowy) Tremolit Anthophylite Włókna serpentynowe Chrysotile (azbest biały)

Włókna azbestu (Anthophylite)

Włókna azbestowe zawarte w eternicie (chrysotile - azbest biały) Widok pod mikroskopem optycznym w świetle przechodzącym (obiektyw 10x)

Międzybłoniak opłucnej - epidemiologia Międzybłoniak opłucnej jest nowotworem rzadkim, ale jego częstość stale rośnie. Współczynniki zapadalności wahają się od 0,23 do 1,02 / 100 000 u kobiet i od 1,1 do 5,33 / 100 000 u mężczyzn * Wyjątek stanowią wybrane obszary w świecie (np. Centralna Anatolia w Turcji), gdzie współczynniki zachorowalności na międzybłoniaka opłucnej są kilkadziesiąt razy wyższe u obu płci Współczynnik zachorowalności na 100 000 mężczyzn Współczynnik zachorowalności na 100 000 kobiet Kraj rok źródło danych Autor / rok 1,1 0,4 Chorwacja 1989-1998 1,66 0,23 Norwegia 1999 2,26 0,79 Włochy 1997 5,33 1,02 Australia 1945-2001 114,8* 159,8* Turcja 1990-2000 University Hospital for Lung Disease, Zagreb Cancer Registry of Norway The Italian National Mesothelioma Register Center for Occupational and Environmental Health Eskisehir in central Anatolia Allilovic / 2002 Ulvestad / 2003 Nesti / 2004 Marrinaccio / 2003 Leigh / 2003 Metintas / 2002 0,6 0,3 Polska 2010 Krajowy Rejestr Nowotoworów Didkowska / 2016

Zapadalność na międzybłoniaka a zużycie azbestu Zapadalność na międzybłoniaka Zużycie azbestu Kraj przypadek / rok przypadek / mln / rok tony / rok kg / osoba / rok Tony / międzybł. Australia 490 (2000) 35 70 000 (1970) 5,5 140 Finlandia 74 (1999) 18 11 000 (1970) 2,4 150 Francja 750 (1996) 16 143 000 (1970) 2,7 190 Niemcy 1007 (1997) 15 230 000 (1975) 2,9 230 Wielka Brytania 1595 (1999) 33 170 000 (1970) 3,1 110 Włochy 930 (1995) 19 140 000 (1975) 2,5 150 Holandia 377 (1997) 30 49 000 (1976) 3,6 130 Nowa Zelandia 50 (1996) 18 8 000 (1970) 2,8 160 Norwegia 48 (1995) 14 8 000 (1970) 2,0 170 Szwecja 105 (1996) 15 20 000 (1970) 2,5 190 USA 2800 (2000) 14 552 000 (1975) 2,6 200 Razem 8236 18 1 401 000 2,8 170

Międzybłoniak opłucnej - epidemiologia Potwierdzeniem danych o wieloletnim okresie latencji pomiędzy ekspozycją na azbest i rozwojem międzybłoniaka są wyniki badań epidemiologicznych prowadzonych w Norwegii (Ulvestad 2003). Wielkość importu azbestu do Norwegii wzrastała stopniowo od czasów II Wojny Światowej i osiągnęła szczyt w 1970r. W latach 70-tych praktycznie zaprzestano stosowania azbestu w tym kraju, a od roku 1982 import azbestu do Norwegii jest zakazany. W latach 1965-1999 odnotowywano stopniowy wzrost zachorowalności na międzybłoniaka opłucnej; w każdej pięciolatce wzrost ten wynosił średnio o 31,1% u mężczyzn i 16,6% u kobiet. Szczyt zachorowalności na międzybłoniaka opłucnej w Norwegii przypadł na rok 2010.

Zgony z powodu międzybłoniaka opłucnej w populacji generalnej oraz zarejestrowane jako choroba zawodowa w Polsce w latach 1980-1996 Mężczyźni Kobiety Rok zgony choroby zawodowe zgony choroby zawodowe 1980-1989 574 9 476 4 1990 76 2 66 1 1991 70 2 61 2 1992 78 7 60-1993 84 5 62 2 1994 98 4 68 2 1995 91 4 70-1996 103 4 59 3 Ogółem 1174 37 922 14 Średni wiek zgonu 61,7±3,2 56,3±10,7 64,7±12,5 56,0±8,0

Trendy zachorowalności na międzybłoniaka opłucnej w Polsce w latach 1999-2010

Łagodne zmiany opłucnowe spowodowane ekspozycją na azbest (kryteria helsińskie) Definicja: Pogrubienia i zwłóknienia opłucnej ściennej lub trzewnej ze zwapnieniami lub bez zwapnień, związane z ekspozycją na włókna azbestu.

Łagodne zmiany opłucnowe spowodowane ekspozycją na azbest (kryteria helsińskie) Objawy kliniczne: często przebieg bezobjawowy lub łagodne objawy, duszność, hiperwentylacja, zmiany osłuchowe. Czynność płuc: łagodny zespół restrykcyjny (rzadko umiarkowany lub ciężki), Obniżenie zdolności dyfuzyjnej. Badanie radiologiczne: obustronne blaszki opłucnej ściennej lub zgrubienia, ze zwapnieniami lub bez, rozlane zgrubienia opłucnej trzewnej i objawy zapalenia opłucnej. Okres utajenia (latencja): 15 30 lat.

Łagodne zmiany opłucnowe spowodowane ekspozycją na azbest (kryteria helsińskie) Objawy radiologiczne: obustronne, odgraniczone blaszki opłucnej przeponowej i ściennej, zgrubienia i zwłóknienia opłucnej trzewnej, łagodny wysięk opłucnowy, zarośnięcie kąta przeponowo-żebrowego, pasmowate promieniste zwłóknienie opłucnej ( kurze łapki ), opłucnowo-miąższowe włókniste wstęgi, okrągła niedodma.

Łagodne zmiany opłucnowe spowodowane ekspozycją na azbest (kryteria helsińskie) Histologia: rozlane zwłóknienie i zgrubienia opłucnej (w przypadku dużej ekspozycji), okrągłe ogniska niedodmy, dobrze odgraniczone zwłóknienia opłucnej w postaci blaszek (nawet przy niewielkiej ekspozycji).

Łagodne zmiany opłucnowe spowodowane ekspozycją na azbest (kryteria helsińskie) Rozpoznanie różnicowe: tłuszczyk podopłucnowy, mięśnie międzyżebrowe, zacienienie spowodowane tkankami miękkimi, zagojone zmiany po złamaniach żeber.

Płytki azbestowe

Płytki azbestowe (CT)

Niedodma okrągła

Niedodma okrągła (CT)

Włóknienie opłucnej zależne od azbestu i niedodma okrągła

Włóknienie opłucnej zależne od azbestu (CT)

Niedodma okrągła (CT)

Azbestoza

Międzybłoniak błon surowiczych (kryteria helsińskie) Definicja: Nowotwór złośliwy błon surowiczych wywołany ekspozycją na włókna azbestu.

Patogeneza międzybłoniaka opłucnej ok.80% chorych na rozlanego międzybłoniaka opłucnej w populacjach zachodnich miało kontakt z azbestem. 99% międzybłoniaków powstaje w okresie od 15 do 40 lat od ekspozycji na azbest, w tym 96% rozwija się po przeszło 20-letnim okresie latencji (dane z zestawienia opartego na 21 doniesieniach i obejmującego łącznie 1.690 przypadków międzybłoniaka (Lanphear & Buchner 1992). Średni czas latencji w omawianym zestawieniu wynosił 32 lata. W pojedynczych przypadkach opisywano zarówno znacznie krótsze jak i dłuższe okresy latencji. Do najkrótszych należy opis chorego, który zmarł z powodu międzybłoniaka opłucnej w wieku 28 lat, zaledwie w 5 lat od ekspozycji na azbest. Z kolei do najdłuższych okresów latencji należy zaliczyć przypadek 83 letniej kobiety, która zmarła z powodu międzybłoniaka opłucnej w roku 1978, a która w okresie I Wojny Światowej była zatrudniona w fabryce masek gazowych (63-letni okres latencji) (Jones 1987).

Onkogeneza międzybłoniaka 1. Długi okres latencji wskazuje na zaistnienie wielokrotnych mutacji genetycznych w procesie onkogenezy. 2. W badaniach kariotypu komórek międzybłoniaków stwierdzono wiele klonalnych zaburzeń cytogenetycznych. 3. Nie wykazano charakterystycznej dla międzybłoniaka zmiany chromosomalnej. 4. Włókna azbestu wpływają na podziały komórkowe bezpośrednio w warunkach in vitro. 5. In vivo włókna crocidolitu powodują uwalnianie licznych rodników tlenowych. 6. Włókna azbestu wywołują odczyn zapalny i wydzielanie cytokin o miejscowym i ogólnoustrojowym działaniu immunosupresyjnym. 7. Włókna azbestu powodują autofosforylację receptora EGFR i FGFR. 8. Małpi wirus 40 (SV40)?

Międzybłoniak błon surowiczych (kryteria helsińskie) Umiejscowienie: Opłucna (ponad 90%), osierdzie, otrzewna, osłonka jądra.

Międzybłoniak błon surowiczych (kryteria helsińskie) Objawy kliniczne: we wczesnych stadiach brak objawów, wysięk opłucnowy, duszność, ból. Czynność płuc: we wczesnych stadiach brak zaburzeń czynnościowych Okres utajenia: minimum 10 lat, zwykle 20 40 lat.

Klasyfikacja patologiczna międzybłoniaka opłucnej nabłonkowato-komórkowy (epithelioides) 70% mięsakowy (sarcomatodes) z wyróżnianym podtypem włóknistym (desmoplasticum) mieszany (mixtum biphasicum) 25% 5% Patologiczna diagnostyka różnicowa międzybłoniaka - Różnicowanie pomiędzy odczynowym międzybłonkiem a rozrostem nowotworowym międzybłonka, zwłaszcza zmianami wczesnymi. - Odróżnienie nacieku MM od raka niedrobnokomórkowego (najczęściej gruczołowego) naciekającego opłucną. - Różnicowanie pomiędzy podtypem włóknistym międzybłoniaka a fibroplastycznym rozrostem odczynowym (pleuritis fibrosa). - Różnicowanie pomiędzy postacią mięsakową a mięsakami opłucnej (śródbłoniak krwionośny hemangioendotelioma, włókniakomięsak fibrosarcoma, złośliwy włókniejący histiocytoma fibrohistiocytoma malignum).

Cytologia płynu z opłucnej, w której widoczne są komórki międzybłoniaka

Preparat biopsyjny międzybłoniaka opłucnej

Wyniki reakcji immunohistochemicznych w grupach międzybłoniaków (MM) i raków niedrobnokomórkowych (CA) naciekających opłucną A comparative evaluation of immunohistochemical markers for the differential diagnosis between malignant mesothelioma, non-small cell carcinoma involving the pleura, and benign reactive mesothelial cell proliferation. Szczepulska-Wójcik E, Langfort R, Roszkowski-Sliz K. Pneumonol Alergol Pol. 2007;75(1):57-69.

Badania diagnostyczne mające zastosowanie w rozpoznaniu i ustaleniu stopnia zaawansowania międzybłoniaka opłucnej 1. Tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej 2. Badanie cytologiczne płynu wysiękowego i biopsja opłucnej lub biopsja cienkoigłowa zmiany litej 3. Wideotorakoskopia 4. Rezonans magnetyczny 5. Ultrasonografia przezprzełykowa 6. PET

Międzybłoniak opłucnej postać wysiękowa

Międzybłoniak opłucnej postać wysiękowa (CT)

Międzybłoniak opłucnej zmiany obustronne z zajęciem osierdzia

MIĘDZYBŁONIAK OPŁUCNEJ ZMIANY OBUSTRONNE Z ZAJĘCIEM OSIERDZIA (CT)

MIĘDZYBŁONIAK OPŁUCNEJ POSTAĆ WYSIĘKOWA

Międzybłoniak opłucnej postać wysiękowa (MRI)

Ultrasonografia przezprzełykowa międzybłoniak osierdzia

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Międzybłoniak opłucnej postać guzowata

Międzybłoniak opłucnej postać guzowata (CT)

Ocena stopnia zaawansowania międzybłoniaka opłucnej według TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) we współprcy z Union Against Cancer (UICC) Guz pierwotny TX T0 T1a T1b - Nie można ocenić guza pierwotnego - Nie stwierdza się guza pierwotnego - Guz zajmuje opłucną ścienną po jednej stronie bez naciekania opłucnej płucnej - Guz zajmuje opłucną ścienną po jednej stronie z naciekanim opłucnej płucnej T2 - Guz nacieka opłucną po jednej stronie, z co najmniej jedną z poniższych cech: zlewne naciekania opłucnej płucnej (włączając szczelinę) naciekanie miąższu płuca T3 - Guz zajmuje powierzchnię opłucnej po jednej stronie, z co najmniej jedną z przedstawionych poniżej cech: naciekanie powięzi wewnątrzpiersiowej naciekanie tkanki tłuszczowej śródpiersia Pojedyncze ognisko wnikania guza w tkanki miękkie ściany klatki piersiowej naciekanie osierdzia, bez przekraczania jego pełnej grubości

Ocena stopnia zaawansowania międzybłoniaka opłucnej według TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) we współpracy z Union Against Cancer (UICC) Guz pierwotny c.d. T4 - Guz zajmuje opłucną po jednej stronie, z co najmniej jedną z przedstawionych poniżej cech: rozlane lub wieloogniskowe naciekanie tkanek miękkich ściany klatki piersiowej naciekanie żebra przechodzenie nowotworu poprzez przeponę do otrzewnej naciekanie narządu/narządów śródpiersia bezpośrednie naciekania przeciwległej opłucnej naciekanie rdzenia kręgowego przechodzenie nowotworu na powierzchnię wewnętrzną osierdzia płyn w osierdziu z obecnością komórek nowotworowych naciekanie mięśnia sercowego naciekanie splotu barkowego

OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA MIĘDZYBŁONIAKA OPŁUCNEJ WEDŁUG TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) we współparcy z Union Against Cancer (UICC) Węzły chłonne NX N0 N1 N2 N3 - Nie można ocenić stanu węzłów chłonnych - Węzły chłonne bez przerzutów nowotworowych - Przerzuty w węźle/węzłach chłonnych wewnątrzpłucnych, okołooskrzelowych lub wnęki po tej samej stronie - Przerzuty w węzłach chłonnych pod ostrogą główną i/lub wewnątrzsutkowych i śródpiersia po tej samej stronie - Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia, wewnątrzsutkowych, wnęki po przeciwnej stronie; w węzłach podobojczykowych oraz okolicy mięśnia pochyłego po tej samej lub przeciwnej stronie Przerzuty odległe MX M0 M1 - Nie można ocenić przerzutów - Nie stwierdza się przerzutów odległych - Stwierdza się obecność przerzutów odległych

Stopnie zaawansowania międzybłoniaka opłucnej Cecha T Cecha N Cecha M I T1 N0 Grupa IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 II T2 N0 M0 III T1, T2 N1, N2 M0 T3 N0, N1, N2 M0 IV T4 każde N M0 każde T N3 M0 każde T każde N M1

Leczenie chirurgiczne międzybłoniaka opłucnej Leczenie z założeniem doszczętnym jest możliwe u niespełna 10% wszystkich chorych w stopniu zaawansowania T1, T2, N0. Doszczętne leczenie chirurgiczne może polegać na wykonaniu zewnątrzopłucnowej pneumonektomii lub pleurektomii z dekortykacją. Dotychczas nie oceniono wartości wymienionych metod leczenia chirurgicznego w ramach badań randomizowanych z powodu ich rzadkiego podejmowania. Najczęściej podejmuje się chirurgiczne leczenie paliatywne, co wynika z charakterystyki zaawansowania złośliwego międzybłoniaka opłucnej w momencie rozpoznania. Duszność związaną z obecnością wysiękowego płynu w jamie opłucnej można okresowo zmniejszyć, wykonując obliterację (pleurodezę) pod warunkiem zachowanej ruchomości płuca, przy czym najlepszą metodą jest instalacja talku drogą wideotorakoskopii.

Leczenie chirurgiczne międzybłoniaka opłucnej Dotychczas nie udowodniono celowości stosowania wstępnej chemioterapii przed leczeniem chirurgicznym lub podejmowania leczenia z udziałem pooperacyjnej chemioterapii ani radioterapii

Radioterapia międzybłoniaka opłucnej Na podstawie wyników wszystkich dotychczasowych badań klinicznych można stwierdzić, że jedynym powszechnie przyjmowanym wskazaniem do radioterapii w międzybłoniaku opłucnej jest jej wykorzystanie paliatywne w celu zmniejszenia bólu ściany klatki piersiowej związanego z jej naciekaniem.

Chemioterapia międzybłoniaka opłucnej Międzybłoniak opłucnej jest nowotworem o niskiej wrażliwości na działanie leków cytotoksycznych W dotychczasowych badaniach cisplatyna była najbardziej aktywnym lekiem stosowanym pojedynczo (23,2%; 95% CI19,7-26,8%) oraz w skojarzeniu z doksorubicyną (28,5%; 95% CI 21,3-35,7%) W badaniu III fazy, w którym porównano cisplatynę w monoterapii i schemat złożony z cisplatyny i pemetreksedu. W zakresie wszystkich wskaźników stwierdzono znamienne różnice na korzyść schematu z pemetreksedem w porównaniu z monoterapią cisplatyną odpowiednio odpowiedzi 41,3 i 16,7% (p < < 0,0001), mediana czasu przeżycia do progresji 5,7 i 3,9 miesiąca (p = 0,001), mediana czasu całkowitego przeżycia 12,1 i 9,3 miesiąca (p = 0,02).