RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201421 (21) Numer zgłoszenia: 351755 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 06.05.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 06.05.2000, PCT/EP00/04090 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 23.11.2000, WO00/69831 PCT Gazette nr 47/00 (51) Int.Cl. C07D 235/02 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Pochodne spiroimidazolidyny, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne spiroimidazolidyny (30) Pierwszeństwo: 17.05.1999,DE,19922462.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.06.2003 BUP 12/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, Frankfurt,DE (72) Twórca(y) wynalazku: Volkmar Wehner,Sandberg,DE Hans Ulrich Stilz,Frankfurt,DE Wolfgang Schmidt,Frankfurt,DE Dirk Seiffge,Mainz-Kostheim,DE (74) Pełnomocnik: Barbara Gugała, PATPOL Sp. z o.o. PL 201421 B1 (57) Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych spiroimidazoliny o wzorze (I), w którym E, V, W, X, R 1 i R 2 mają znaczenie wskazane w zastrzeżeniach oraz ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, przeciwzapalnych, do zastosowania w terapii lub profilaktyce zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia wielostawowego, choroby zapalnej jelit, układowego liszaja rumieniowatego, stwardnienia rozsianego lub chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego, do zastosowania w terapii lub profilaktyce astmy lub alergii. Związki o wzorze I mogą być stosowane jako inhibitory adhezji i migracji leukocytów i/lub antagonistami receptora adhezji VLA-4 należącego do grupy integryn. Zasadniczo nadają się one do terapii i profilaktyki chorób spowodowanych przez niepożądany stopień adhezji leukocytów i/lub migracji leukocytów lub są z tym związane lub w których odgrywają rolę oddziaływania komórka-komórka lub komórka-matryca oparte na oddziaływaniach receptorów VLA-4 z ich ligandami. Wynalazek dotyczy również pochodnych spiroimidazoliny o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do zastosowania w terapii lub profilaktyce zaburzeń naczyniowo-sercowych, stwardnienia tętnic, nawrotu zwężenia, cukrzycy, uszkodzenia przeszczepów narządów, zaburzeń immunologicznych, zaburzeń autoimmunologicznych, wzrostu nowotworu lub przerzutu nowotworu lub malarii oraz do zastosowania jako inhibitor adhezji i/lub migracji leukocytów lub dla inhibitowania receptora VLA-4. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne spiroimidazoliny o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
2 PL 201 421 B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych spiroimidazolidyny o wzorze I w którym E, V, W, X, R 1 i R 2 mają podane poniżej znaczenia, ich zastosowania i kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodne spiroimidazolidyny. Związki o wzorze I są cennymi farmaceutycznymi substancjami aktywnymi, przydatnymi np. w terapii i profilaktyce stanów zapalnych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub w chorobach alergicznych. Związki o wzorze I są inhibitorami adhezji i migracji leukocytów i/lub antagonistami receptora adhezji VLA-4 należącego do grupy integryn. Są one zasadniczo przydatne w terapii i profilaktyce chorób spowodowanych przez niepożądany stopień adhezji leukocytu i/lub migracji leukocytu lub są z tym związane lub w których odgrywają rolę oddziaływania komórka-komórka lub komórkamatryca oparte na oddziaływaniach receptorów VLA-4 z ich ligandami. Integryny są grupą receptorów adhezji, które pełnią ważną rolę w procesach wiązania komórkakomórka i wiązania komórka-matryca pozakomórkowa. Mają one budowę αβ-heterodimeryczną i charakteryzują się szerokim rozmieszczeniem komórkowym i dużym stopniem zachowania ewolucyjnego. Integryny obejmują np. receptor fibrynogenu na płytkach krwi, który oddziałuje w szczególności z sekwencją RGD fibrynogenu lub receptor w witronektyny na osteoklastach, który oddziałuje w % szczególności z sekwencją RGD witronektyny lub osteopontyny. Integryny dzieli się na trzy główne grupy, podrodzinę β2 z przedstawicielami LFA-1, Mac-1 i pl50/95, które odpowiadają w szczególności za oddziaływania komórka-komórka układu odpornościowego i podrodziny β1 i β3, których przedstawiciele głównie pośredniczą w adhezji komórki do składników pozakomórkowej matrycy (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integryny z podrodziny β1, zwane także białkami VLA (very late(activation) antygen, =antygen o bardzo późnej (aktywacji)), obejmują co najmniej sześć receptorów, które specyficznie oddziałują z fibronektyną, kolagenem i/lub lamininą jako ligandami. W rodzinie VLA, integryna VLA-4 (α4β1) jest atypowa, do takiego stopnia, że jest ona głównie ograniczona do komórek limfatycznych i komórek szpiku i odpowiada w przypadku tych komórek za oddziaływania komórkakomórka z dużą liczbą innych komórek. Np. VLA-4 pośredniczy w oddziaływaniu limfocytów T i B z fragmentem wiążącym heparynę II w fibronektynie ludzkiego osocza (FN). Wiązanie się VLA-4 z fragmentem fibronektyny osocza wiążącym heparynę II w szczególności opiera się na oddziaływaniu z sekwencją LDVP. W przeciwieństwie do receptora fibrynogenu lub witronektyny, VLA-4 nie jest typową integryną RGD-wiążącą. (Kilger i Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347). Leukocyty krążące we krwi prawidłowo wykazują małe powinowactwo do naczyniowych komórek śródbłonka, które wyściełają naczynia krwionośne. Cytokiny uwalniane z tkanek będących w stanie zapalnym aktywują komórki śródbłonka, a zatem ekspresję dużej liczby antygenów na powierzchni komórki. Obejmują one np. cząsteczki adhezji ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; cząsteczka-1 adhezji komórki śródbłonka, określona także jako E-selektyna), która m.in. wiąże krwinki białe obojętnochłonne, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1, cząsteczka 1 adhezji międzykomórkowej), która oddziałuje z LFA-1 (leukocyte function-associated antigen 1; antygen 1 związany z czynnością leukocytu) na leukocytach, i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1; cząsteczka 1 adhezji komórek naczyniowych), która wiąże różne leukocyty, m.in. limfocyty (Osborn i in., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1, podobnie jak ICAM-1, jest członkiem podrodziny genu immunoglobuliny. VCAM-1 (najpierw znana jako INCAM-110) była zidentyfikowana jako cząsteczka adhezji, która jest wzbudzana na komórkach śródbłonka przez cytokiny przeciwzapalne, takie jak TNF i LN-1 oraz liposacharydy (LPS). Elices i in. (Cell 1990, 60, 577) wykazał, że VLA-4 i VCAM-1 tworzą parę receptor-ligand, która pośredniczy w adhezji limfocytów do aktywowanego śródbłonka. Wiązanie VCAM-1 z VLA-4 nie za-
PL 201 421 B1 3 chodzi w tym miejscu z powodu wzajemnego oddziaływania VLA-4 z sekwencją RGD; ta sekwencja nie występuje w VCAM-1 (Bergelson i in., Current Biology 1995, 5, 615). Jednak VLA-4 występuje również na innych leukocytach, i adhezja leukocytów innych niż limfocyty przebiega pośrednio także via mechanizm adhezji VCAM-1/VLA-4. VLA-4 jest zatem indywidualnym przykładem receptora β1 integryny który, poprzez ligandy VCAM-1 i fibronektynę, odgrywa ważną rolę zarówno w oddziaływaniach komórka-komórka jak i w oddziaływaniach komórka-matryca pozakomórkowa. Cząsteczki adhezji indukowane cytokiną odgrywają ważną rolę w stopniowym włączaniu leukocytów w pozanaczyniowe obszary tkanki. Leukocyty włączane są w obszary zapalne tkanki za pomocą cząsteczek adhezji komórkowej, które ulegają ekspresji na powierzchni komórek śródbłonka i służą jako ligandy dla protein powierzchni komórkowej leukocytów lub kompleksów protein (receptory) (określenia ligand i receptor mogą być także używane vice versa). Leukocyty z krwi muszą najpierw ulec adhezji do komórek śródbłonka zanim mogą migrować do błony maziowej. Ponieważ VCAM-1 łączy się z komórkami, które przenoszą integrynę VLA-4 (α4β1), takimi jak granulocyty eozynochłonne, limfocyty T i B, monocyty lub krwinki białe obojętnochłonne, to VCAM-1 jak i mechanizm VCAM-1/VLA-4 pełnią funkcję włączania komórek tego rodzaju z krwiobiegu do obszarów ognisk zakażenia i stanu zapalnego (Elices i in., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz i in., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175). Mechanizm adhezji VCAM-1/VLA-4 łączy się z wieloma procesami fizjologicznymi i patologicznymi. Oprócz indukowanego cytokiną śródbłonka, VCAM-1 ulega także ekspresji m.in. przez następujące komórki: mioblasty, limfoidalne komórki dendrytowe i makrofagi tkankowe, reumatoidalną błonę maziową, stymulowane cytokiną komórki nerwowe, ciemieniowe komórki śródbłonka torebki Bowmana, śródbłonek kanalików nerkowych, tkankę będącą w stanie zapalnym w trakcie odrzucenia przeszczepu serca i nerki i przez tkankę jelitową w reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi. Stwierdzono także, że VCAM-1 ulega ekspresji na tych obszarach tkanki śródbłonka tętniczego, które odpowiadają płytkom we wczesnym stwardnieniu tętnic w modelu królika. Ponadto VCAM-1 ulega ekspresji na mieszkowych komórkach dendrytowych węzłów chłonnych u ludzi i występuje na komórkach zrębu szpiku np. u myszy. Ostatnie odkrycie wskazuje na to, że VCAM-1 pełni funkcję w rozwoju komórki B. Poza komórkami pochodzenia hematopoetycznego, VLA-4 występuje także np. na linii komórkowej czerniaka, i mechanizm adhezji VCAM-1/VLA-4 jest powiązany z przerzutem takich nowotworów (Rice i in., Science 1989, 246, 1303). Główną formę, w jakiej VCAM-1 pojawia się in vivo na komórkach śródbłonka i która jest formą dominującą in vivo oznacza się jako VCAM-7D i jest ona nośnikiem siedmiu domen immunoglobuliny. Domeny 4, 5 i 6 są podobne pod względem sekwencji aminokwasów do domen 1, 2 i 3. W dalszej postaci zawierającej sześć domen, określonej tu jako VCAM-6D, czwarta domena jest usunięta przez alternatywne splatanie. VCAM-6D może także wiązać komórki ekspresjonujące VLA-4. Dalsze szczegóły dotyczące VLA-4, VCAM-1, integryn i adhezji protein znajdują się np. w artykułach: Kilger i Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379. Uwzględniając rolę mechanizmu VCAM-1/VLA-4 w procesach adhezji komórkowej, które mają znaczenie, np., w zakażeniach, stanach zapalnych lub miażdżycy tętnic, usiłowano za pomocą interwencji w te procesy adhezji kontrolować stan chorobowy, w szczególności stany zapalne (Osborn i in., Cell 1989, 59, 1203). Sposób na wykonanie tego to zastosowanie przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych względem VLA-4. Znane są przeciwciała monoklonalne (mabs) tego rodzaju, które jako antagoniści VLA-4 blokują oddziaływania pomiędzy VCAM-1 i VLA-4. I tak np. anti-vla-4 mabs HP2/1 i HP1/3 inhibitują adhezję komórek Ramosa ekspresjonujących VLA-4 (komórki typu komórek B) do ludzkich komórek śródbłonka pępowiny i do komórek COS transfekowanych VCAM-1. Anti- VCAM-1 MAB 4B9 podobnie inhibituje adhezję komórek Ramosa, komórek Jurkata (komórki typu komórek T) i komórek HL60 (komórki typu granulocytu) do komórek COS transfekowanych konstruktami genetycznymi, które powodują ekspresję VCAM-6D i VCAM-7D. Dane in vitro dotyczące przeciwciał skierowanych przeciw podjednostce α4 VLA-4 wykazują, że adhezja limfocytów do maziowych komórek śródbłonkowych jest blokowana, która to adhezja odgrywa rolę w reumatoidalnym zapaleniu stawów (van Dinther-Janssen i in., J. Immunol. 1991, 147, 4207). Eksperymenty in vivo wykazały, że eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia może być inhibitowane przez anti-α4 mab. Migracja leukocytów do ogniska zapalnego jest podobnie blokowana przez przeciwciało monoklonalne względem łańcucha α4 VLA-4. Wpływanie przez przeciwciała na zależny od VLA-4 mechanizm adhezji także badano w modelu astmy, aby zbadać rolę VLA-4 w rekrutacji leukocytów do
4 PL 201 421 B1 tkanki płuc będącej w stanie zapalnym (WO-A-93113798). Podawanie przeciwciał anti-vla-4 inhibitowało reakcję późnej fazy i nadmierną reakcję dróg oddechowych u alergicznej owcy. Zależny od VLA-4 mechanizm adhezji badano także w modelu naczelnych zapalnej choroby jelit (IBD). W tym modelu odpowiadającym wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy u człowieka, podawanie przeciwciał anti-vla-4 prowadziło do znaczącego zmniejszenia ostrego zapalenia. Ponadto było możliwe wykazanie, że zależna od VLA-4 adhezja komórkowa odgrywa rolę w następujących stanach klinicznych włączając następujące przewlekłe procesy zapalne: reumatoidalne zapalenie stawów (Cronstein i Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices i in., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), cukrzyca (Yang i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), układo liszaj rumieniowaty (Takeuchi i in., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergie późne (alergia typu IV) (Elices i in., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), stwardnienie rozsiane (Yednock i in., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse i in., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), stwardnienie tętnic (O'Brien i in., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacja (Isobe et a(., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), różne nowotwory złośliwe, np. czerniak (Renkonen i in., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), chłoniak (Freedman i in., Blood 1992, 79, 206) i inne (Albelda i in., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059). Zgodnie z tym blokowanie VLA-4 przez odpowiednich antagonistów stwarza skuteczne możliwości terapeutyczne, w szczególności np. leczenie różnych stanów zapalnych włączając astmę i IBD. Szczególna odpowiedniość antagonistów VLA-4 w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów w tym przypadku wynika, jak już stwierdzono, z faktu, że leukocyty z krwi muszą najpierw przylegać do komórek śródbłonkowych zanim mogą migrować do błony maziowej, i że receptor VLA-4 odgrywa rolę w tej adhezji. Fakt, że VCAM-1 jest indukowane przez czynniki zapalne na komórkach śródbłonkowych (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stool Man, Cell 1989, 56, 907), i rekrutację różnych leukocytów do obszarów infekcji i ognisk zapalnych już omawiano powyżej. Równocześnie komórki T przylegają do aktywowanego śródbłonka głównie przez mechanizmy adhezji LFA-1/ICAM-1 i VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). Na większości maziowych komórek T, zdolność wiążąca VLA-4 względem VCAM-1 jest zwiększona w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Postigo i in., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Ponadto zaobserwowano zwiększoną adhezję maziowych komórek T do fibronektyny (Laffon i in., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret i in., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 jest regulowany "w górę" zarówno w trakcie jego ekspresji jak i względem jego funkcji na limfocytach T reumatoidalnej błony maziowej. Blokowanie wiązania VLA-4 do jego ligandów fizjologicznych VCAM-1 i fibronektyny umożliwia skuteczne zapobieganie lub łagodzenie procesów zapalnych w stawach. Jest to także potwierdzane przez eksperymenty z przeciwciałem HP2/1 na szczurach Lewisa z adjuwantowym zapaleniem stawów, u których zaobserwowano skuteczne zapobieganie chorobie (Barbadillo i in., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 jest zatem ważną cząsteczką stanowiącą cel w terapii. Wspomniane przeciwciała VLA-4 i stosowanie przeciwciał jako antagonistów VLA-4 opisano w zgłoszeniach patentowych WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 i WO-A-95/19790. W zgłoszeniach patentowych WO-A-94115958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96106108 i WO-A-96120216, opisano związki peptydowe jako antagonistów VLA-4. Stosowanie przeciwciał i związków peptydowych jako środków farmaceutycznych ma jednak pewne niekorzystne cechy, np. brak dostępności doustnej, łatwa degradowalność lub działanie immunogenne przy dłuższym stosowaniu, a zatem istnieje zapotrzebowanie na antagonistów VLA-4 mających korzystny profil właściwości dla stosowania w terapii i profilaktyce. WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5658935, US-A-5686421, US-A-5389614, US-A-5397796, US-A-5424293 i US-A-5554594 opisują podstawione układy heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu mające grupę aminową, amidynową lub guanidynową przy N-końcowym zakończeniu cząsteczki i które wykazują działanie inhibitujące agregację płytek. EP-A-796 855 opisuje dalsze układy heterocykliczne, które są inhibitorami resorpcji kości. EP-A-842 943, EP-A-842 945 i EP-A-842 944 opisują, że związki z tej serii i dalsze związki nieoczekiwanie także inhibitują adhezję leukocytów i są antagonistami VLA-4. EP-A-903 353, EP-A-905 139 i EP-A-918 059 i WO-A-99/60015 (Niemieckie zgłoszenie patentowe 19821483,9) opisują dalsze związki, które inhibitują adhezję leukocytów i są antagonistami VLA-4. Właściwości tych związków wciąż jednak nie są zadowalające pod różnymi względami i istnieje zapotrzebowanie na związki wykazujące jeszcze korzystniejszy profil właściwości. EP-A-918 059 opisuje m.in. pochodne imidazolidyny zawierające układ pierścieniowy z połączeniem typu spiro w pierścieniu imidazolidyny. Nie ujawniono jednak szczególnie pochodnych spiroimidazolidyny według niniejszego wynalazku, które wyróżniają się korzystnym profilem ich właściwości.
PL 201 421 B1 5 Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I w którym R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oznacza niepodstawiony fenyl, fenyl podstawiony resztą metylenodioksy lub resztą etylenodioksy, fenyl podstawiony przez jedną lub dwie grupy (C 1 -C 4 )-alkoksy, lub (C 1 -C 4 )-alkil, X oznacza -CH 2 -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -CH 2, W oznacza izopropyl lub cyklopropyl; V oznacza atom wodoru lub grupę metoksy; E oznacza -CO-OH, -CO-O-(C 1 -C 4 )-alkil, -CO-NH 2 lub -CH 2 -OH; we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszanin we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli. Korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w którym W oznacza izopropyl i V oznacza atom wodoru, we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole oraz związki o wzorze I, w którym E oznacza -CO-OH lub -CH 2 -OH, we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, i ich fizjologicznie tolerowane sole. Korzystnymi związkami o wzorze I są: kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2- -metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2- -metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2- -metylopropylo)acetyloamino)-3-(2-metylopropylo)propionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino-)-3-(-2-metylopropyro)propionowy 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionamid, 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionamid, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2- -metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2- -metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)- -2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionamid, kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)-3-metoksybenzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy,
6 PL 201 421 B1 kwas 3-(2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn- -1-ylo)-2-cyklopropylo-metyloacetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, lub kwas 3-(2-(4,4- -pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-cyklopropylometyloacetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy, we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, i ich fizjologicznie tolerowane sole. Korzystnymi związkami o wzorze I są również związki: kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1- -ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1- -ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionowy, kwas (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1- -ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2-metylopropylo)propionowy, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionowy, kwas (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2-metylopropylo)propionowy, (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2- -(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionamid, (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2- -(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionamid, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1- -ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1- -ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy (R)-3-((S)-2-(4,4- -pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionamid, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)-3-metoksybenzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-cyklopropylometylo-acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, lub kwas (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-cyklopropylometylo-acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowy, i ich fizjologicznie tolerowane sole. Pochodne o wzorze I występują w postaci soli, korzystnie stanowią sól trometaminy z kwasem (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)- -2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-fenylopropionowym, sól trometaminy z kwasem (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)- benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-metylopropionowym sól trometaminy z kwasem (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)- benzylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowym, sól sodową kwasu (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5- -dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowego, sól trometaminy z kwasem (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowym, sól sodową kwasu (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5- dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego,
PL 201 421 B1 7 sól trometaminy z kwasem (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)-3- -metoksybenzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowym, lub sól sodową kwasu (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5- -dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-cyklopropylometyloacetyloamino)-3-(2,4-dimetoksyfenylo)propionowego. Reszty alkilowe mogą być prostym łańcuchem lub rozgałęzionym. To odnosi się również do przypadku gdy mają one podstawniki lub występują jako podstawniki innych reszt, na przykład w resztach alkoksy, resztach alkoksykarbonylowych lub resztach aryloalkilowych. Przykładami odpowiednich reszt alkilowych są metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, izopropyl, izobutyl, izopentyl, izoheksyl, 3-metylopentyl, neopentyl, neoheksyl, 2,3,5-trimetyloheksyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl. Korzystne reszty alkilowe to metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tertbutyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl i izoheksyl. Podstawione reszty alkilowe mogą być podstawione w dowolnej pozycji. Jeśli dwuwartościową resztą X we wzorze I jest dwuwartościowa reszta 1,2-etylenowa -CH 2 - CH 2 -, tzn. jeśli X razem z dwiema grupami CH 2 z którymi jest związany tworzy resztę tetrametylenową, związki o wzorze I zawierają spiro-połączony pierścień cyklopentanu, a zatem występują związki o wzorze la które można określić jako pochodne 4,4-tetrametylenoimidazolidyny. Jeśli dwuwartościową resztą X we wzorze I jest dwuwartościowa reszta 1,3-propylenowa -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, tzn. jeśli X razem z dwiema grupami CH 2 z którymi jest związany tworzy resztę pentametylenową, związki o wzorze I zawierają spiro-połączony pierścień cykloheksanu, a zatem występują związki o wzorze Ic które można określić jako pochodne 4,4-pentametylenoimidazolidyny. Reszty fenylowe mogą być niepodstawione lub są monopodstawione lub wielopodstawione, na przykład monopodstawione i dipodstawione przez takie same lub różne reszty. Jeśli reszta fenylowa jest podstawiona, to korzystnie ma jeden lub dwa takie same lub różne podstawniki. To samo odnosi się, np. do podstawionych reszt fenylowych w grupach takich jak fenyloalkil, fenylokarbonyl, itp. Reszty fenyloalkilowe to np. benzyl, 1-fenyloetyl lub 2-fenyloetyl, w szczególności benzyl, z których wszystkie mogą być również podstawione. W monopodstawionych resztach fenylowych, podstawnik może znajdować się w pozycji 2, pozycji 3 lub 4. W dwupodstawionych resztach fenylowych, podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4; lub 3,5-. Jeśli w reszcie fenylowej występują podstawniki z grupy obejmującej metylenodioksy (-O-CH 2 -O-) i etylenodioksy (-O-CH 2 -CH 2 -O-), korzystnie reszta ta ma tylko jeden podstawnik z tej grupy (ewentualnie dodatkowo poza innymi podstawnikami). Przykładami podstawionych reszt fenylowych które, np. mogą być R 2, są 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl,
8 PL 201 421 B1 2,3-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyi, 3,5-dimetylofenyl, 2-(n-butylo)fenyl, 3-(n-butylo)fenyl, 4-(n-butylo)fenyl, 2-izobutylofenyl, 3-izobutylofenyl, 4-izobutylofenyl, 3-tert-butylofenyl, 4-tert-butylofenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 2-(n-butoksy)fenyl, 3-(n-butoksy)fenyl, 4-(n-butoksy)fenyl, 2-izobutoksyfenyl, 3-izobutoksyfenyl, 4-izobutoksyfenyl, 2-tert-butoksyfenyl, 3-tert-butoksyfenyl, 4-tert-butoksyfenyl, 2,3-metylenodio ksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2,3-etylenodioksyfenyl, 3,4-etylenodioksyfenyl. Jednak w podstawionych resztach fenylowych mogą występować różne podstawniki w pożądanych połączeniach, takie jak, np., w resztach 3-metoksy-4-metylo fenyl. Fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze I to w szczególności nietoksyczne lub farmaceutycznie dopuszczalne sole. Sole tego rodzaju związków o wzorze I, które zawierają grupy kwasowe, na przykład grupę kwasu karboksylowego stanowiącą grupę E, to, np., sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych takie jak, np., sole sodu, sole potasu, sole magnezu i sole wapnia, lub sole amoniowe takie jak, np., sole z fizjologicznie tolerowanymi czwartorzędowymi jonami amoniowymi i sole addycyjne kwasu z amoniakiem i fizjologicznie tolerowane aminy organiczne, takie jak, np., metyloamina, etyloamina, trietyloamina, 2-hydroksyetyloamina, tris(2-hydroksyetylo)amina, α,α,α- -tris(hydroksymetylo)metyloamina (trometamina) lub aminokwasy, w szczególności zasadowe aminokwasy. Sole kwasowego związku o wzorze I i organicznej aminy może zawierać dwa składniki w stosunku 1:1 (lub około 1:1) lub w innym stosunku np. w stosunku od około 1:0,5 do około 1:4 (1 cząsteczka o wzorze I do 0,5 do 4 cząsteczek aminy), w szczególności w stosunku od około 1:0,5 do około 1:2 (1 cząsteczka o wzorze I do 0,5 do 2 cząsteczek aminy). Związki o wzorze I które zawierają grupy zasadowe, na przykład grupę aminową w alkoholowym składniku grupy estrowej kwasu karboksylowego tworzą sole z nieorganicznymi kwasami takimi jak np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, i z organicznymi kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi takimi jak, np., kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Związki, które zawierają zarówno grupy kwasowe jak i grupy zasadowe mogą także występować w postaci soli wewnętrznych lub betain lub jonów obojnaczych, które są podobnie objęte przez niniejszy wynalazek. Sole można uzyskać ze związków o wzorze I według zwyczajowych sposobów znanych biegłym w sztuce, na przykład w wyniku połączenia z kwasem organicznym lub nieorganicznym lub zasadą w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, lub także z innych soli przez wymianę anionu lub kationu. Związki o wzorze I mogą wystąpić w formach stereoizomerycznych. Na wszystkich centrach asymetrii w związkach o wzorze I, niezależnie, może wystąpić konfiguracja S lub konfiguracja R lub może wystąpić mieszanina R/S. I tak asymetryczny atom węgla związany z resztą R 2 może mieć konfigurację R lub S lub związek o wzorze I z punktu widzenia tego atomu węgla może wystąpić jako mieszanina R/S. Podobnie asymetryczny atom węgla, z którym związane są: grupa -CH 2 -W, która jest grupą izobutylową (=grupą 2-metylopropylową) lub grupą cyklopropylometylową, i pierścień imidazolidyny, może mieć konfigurację R lub S lub związek o wzorze I z punktu widzenia tego atomu węgla może być obecny jako mieszanina R/S. Wszystkie inne asymetryczne atomy węgla mogą także mieć konfigurację R lub S lub związek o wzorze I może z punktu widzenia tych atomów węgla wystąpić jako mieszanina R/S. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery związków o wzorze I, na przykład czyste lub w dużym stopniu czyste enancjomery i czyste lub w znacznym stopniu czyste diastereomery i mieszaniny dwóch lub większej liczby form stereoizomerycznych, na przykład mieszaniny enancjomerów i/lub diastereomerów, we wszystkich stosunkach. Enancjomery są zatem przedmiotem wynalazku w enancjomerycznie czystej postaci, zarówno jako lewoskrętne jak i prawoskrętne antypody, w postaci racematów i w postaci mieszaniny dwóch enancjomerów we wszystkich stosunkach. Podobnie, diastereomery w diastereomerycznie czystej postaci i w postaci mieszanin we wszystkich stosunkach są przedmiotem wynalazku. Przykładami pojedynczych stereoizomerów, które są przedmiotem wynalazku są związki o wzorze If, Ig, Ih i Ii.
PL 201 421 B1 9 Poszczególne stereoizomery mogą być otrzymane, jeżeli jest to pożądane, przez zastosowanie stereochemicznie jednorodnych substancji wyjściowych do syntezy, na drodze stereoselektywnej syntezy lub poprzez rozdzielenie mieszaniny znanymi sposobami, na przykład metodą chromatografii lub krystalizacji, w przypadku enancjomerów na przykład metodą chromatografi na fazach chiralnych. Ewentualnie przed rozdzieleniem stereoizomerów można przeprowadzić derywatyzację. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów może mieć miejsce na etapie związków o wzorze I lub na etapie substancji wyjściowych lub związku przejściowego w trakcie syntezy. Związki o wzorze I według wynalazku mogą zawierać ruchliwe atomy wodoru, tzn. mogą występować w różnych formach tautomerycznych. Wszystkie tautomery związków o wzorze I są także przedmiotem niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek obejmuje także solwaty i związki addycyjne lub addukty związków o wzorze I, na przykład addukty z wodą, tzn. hydraty, lub addukty z alkoholami lub aminami. Wynalazek ponadto obejmuje pochodne związków o wzorze I, na przykład estry, amidy, i inne fizjologicznie tolerowane pochodne, i również aktywne metabolity związków o wzorze I. Związki o wzorze I mogą występować w postaci ich proleków, które mogą być przekształcone w związki o wzorze I w warunkach fizjologicznych. Odpowiednie proleki związków o wzorze I, tzn. chemicznie modyfikowane pochodne związków o wzorze I
10 PL 201 421 B1 o korzystnie ulepszonych właściwościach, są znane biegłym w sztuce. Szczegóły dotyczące proleków można znaleźć, np., w Fleisher i in.., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of Future 16 (1991) 443. Możliwe proleki związków o wzorze I to w szczególności proleki typu estru, proleki typu amidu, proleki typu aldehydu i proleki typu alkoholu grup kwasu karboksylowego. Przykładami proleków typu estru i proleków typu amidu które można wymienić są estry (C 1 -C 4 )-alkilowe, takie jak estry metylowe, estry etylowe, estry izopropylowe, estry izobutylowe, podstawione estry alkilowe, takie jak estry hydroksyalklowe, estry acyloksyalkilowe, estry aminoalkilowe, estry acyloamino alkilowe, estry dialkiloaminoalkilowe, niepodstawione amidy lub N-(C 1 -C 4 )-alkiloamidy, takie jak metyloamidy lub etyloamidy. W odniesieniu do elementów strukturalnych V i W, niniejszy wynalazek obejmuje cztery wykonania, z których każde wyraźnie jest przedmiotem niniejszego wynalazku. W jednym z tych wykonań, grupa W we wzorze I oznacza izopropyl, tzn. resztę -CH(CH 3 ) 2, przy czym jednocześnie V jest atomem wodoru. To wykonanie obejmuje zatem związki o wzorze Ik w którym R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oznacza fenyl lub (C 1 -C 4 )-alkil; X oznacza -CH 2 -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, E oznacza oznacza -CO-OH, -CO-O-(C 1 -C 4 )-alkil, -CO-NH 2 lub -CH 2 -OH we wszystkich ich formach stereoizomerycznych oraz ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, i ich fizjologicznie tolerowane sole. Drugie z tych czterech wykonań dotyczy związków o wzorze I, w którym W oznacza cyklopropyl, tzn. resztę a jednocześnie V jest atomem wodoru. Trzecie wykonanie dotyczy związków o wzorze I, w którym W oznacza izopropyl, a jednocześnie V oznacza grupę metoksy, tzn. resztę -OCH 3. Czwarte wykonanie dotyczy związków o wzorze I, w którym W oznacza cyklopropyl, a jednocześnie V oznacza metoksy. Podgrupa związków według wynalazku obejmuje związki według drugiego, trzeciego i czwartego wykonania opisane powyżej, tzn. związki o wzorze I, w którym V jest atomem wodoru lub grupą metoksy, a W oznacza izopropyl lub cyklopropyl, lecz w których jednocześnie V nie oznacza atomu wodoru, a W oznacza izopropyl. Również związki według drugiego, trzeciego i czwartego wykonania wynalazku są przedmiotem wynalazku we wszystkich ich formach stereoizomerycznych i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach oraz w postaci ich fizjologicznie tolerowanych soli. Poszczególne elementy strukturalne we wzorze I korzystnie mają następujące znaczenia, które mogą mieć niezależnie od siebie. E jest korzystnie resztą hydroksymetylową -CH 2 -OH. Szczególnie korzystne znaczenia grupy E to -CO-OH, -CO-NH 2 i -CH 2 -OH, w szczególności -CO-OH. X korzystnie oznacza -CH 2 -CH 2 -CH 2 -.
PL 201 421 B1 11 R 2 oznacza niepodstawiony fenyl, fenyl podstawiony resztą metylenodioksy lub resztą etylenodioksy, fenyl podstawiony jedną lub dwiema grupami (C 1 -C 4 )-alkoksy, w szczególności grupami metoksy, lub (C 1 -C 4 )-alkil, gdzie grupą (C 1 -C 4 )-alkilową korzystnie jest metyl, etyl lub izobutyl, w szczególności metyl lub etyl, a zwłaszcza metyl. Szczególnie korzystnie, R 2 oznacza niepodstawiony fenyl, fenyl podstawiony resztą metylenodioksy lub resztą etylenodioksy, fenyl podstawiony jedną lub dwiema grupami metoksy lub metyl. Zwłaszcza korzystnie, R 2 oznacza niepodstawiony fenyl, 3,4-metyleno-dioksyfenyl, 3,4-etylenodioksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl lub metyl. Korzystnymi związkami o wzorze I są takie, które mają jednolitą konfigurację na jednym lub większej liczbie centrów chiralnych, na przykład na atomie węgla związanym z resztą R 2, i/lub na atomie węgla związanym z grupą -CH 2 -W. Oznacza to, że korzystne są związki o jednolitej lub prawie jednolitej konfiguracji na jednym lub większej liczbie centrów chiralnych, albo o konfiguracji R lub konfiguracji S, lecz nie w postaci mieszaniny R/S. Jak wyjaśniono, poszczególne centra chiralne w związkach o wzorze I, mogą jednakże niezależnie od siebie mieć konfigurację R lub konfigurację S i mogą mieć takie same lub różne konfiguracje. Szczególnie korzystne związki o wzorze I to takie w których atom węgla związany z grupą -CH 2 -W ma konfigurację S, tzn. konfigurację w odniesieniu do tego stereocentrum pokazaną we wzorach If i Ig. Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są także takie, w których atom węgla związany z grupą R 2 jest obecny w konfiguracji pokazanej we wzorach If i Ih. Jeśli R 2 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, w tych szczególnie korzystnych związkach atom węgla związany z grupą R 2 ma konfigurację S, jeżeli R 2 oznacza, np., metyl, etyl lub izobutyl, ma on konfigurację R. Zwłaszcza korzystnymi związkami o wzorze I są takie, w których obecne są dwa wspomniane powyżej stereocentra o konfiguracji pokazanej we wzorze If. Korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których jedna lub więcej reszt ma korzystne znaczenie lub ma szczególnie korzystne znaczenie spośród z wymienionych określeń, przy czym wszystkie kombinacje znaczeń reszt są przedmiotem niniejszego wynalazku. Korzystnymi związkami są związki o wzorze I w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oznacza niepodstawiony fenyl, fenyl podstawiony resztą metylenodioksy lub resztą etylenodioksy, fenyl podstawiony przez jedną lub dwie grupy metoksy lub (C 1 -C 4 )-alkil; X oznacza -CH 2 -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, W oznacza izopropyl lub cyklopropyl; V oznacza atom wodoru lub metoksy; E oznacza -CO-OH, -CO-O-(C 1 -C 4 )-alkil, -CO-NH 2 lub CH 2 OH; we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. Podgrupę tych związków tworzą związki o wzorze I, w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oznacza fenyl podstawiony resztą metylenodioksy lub resztą etylenodioksy, lub fenyl podstawiony przez jedną lub dwie grupy metoksy; X oznacza -CH 2 -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, W oznacza izopropyl lub cyklopropyl; V oznacza atom wodoru lub metoksy; E oznacza -CO-OH, -CO-O-(C 1 -C 4 )-alkil, -CO-NH 2 lub -CH 2 -OH; we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. Dalszą podgrupę tych związków tworzą związki o wzorze I, w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oznacza nieopodstawiony fenyl; X oznacza -CH 2 -CH 2 - lub -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, W oznacza izopropyl lub cyklopropyl; V oznacza atom wodoru lub metoksy; E oznacza -CO-OH, -CO-O-(C 1 -C 4 )-alkil, -CO-NH 2 lub -CH 2 -OH; we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
12 PL 201 421 B1 Dla wspomnianego powyżej wykonania wynalazku, w którym grupa V w związkach o wzorze I oznacza atom wodoru i grupa W oznacza izopropyl, tzn. dla związków o wzorze Ik, przykłady poszczególnych związków pokazano poniżej, z których każdy jest przedmiotem niniejszego wynalazku. Zastosowano następujące skróty nazw związków. IBU = 2-metylopropyl = izobutyl = -CH-CH 2 -CH(CH 3 ) 2 4PM-3-PUB-DI = 4,4-pentametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4PM-3-MPUB-DI = 4,4-pentametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4TM-3-PUB-DI = 4,4-tetrametyleno-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4TM-3-MPUB-DI = 4,4-tetrametyleno-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4OPM-3-PUB-DI = 4,4-(3-oksopentametyleno)-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4OPM-3-MPUB-DI = 4,4-(3-oksopentametyleno)-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4OTM-3-PUB-DI = 4,4-(2-oksotetrametyleno)-3-(4-(3-fenyloureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl 4OTM-3-MPUB-DI = 4,4-(2-oksotetrametyleno-)-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-yl Nazwę taką jak np. 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionamid należy zatem rozumieć jako związek 3-(2-(4,4-(3-oksopentametyleno)-3-(4-(3-(2-metylofenylo)ureido)benzylo)-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)-2-(2-metylopropylo)acetyloamino)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionamid o wzorze Im. Niniejszy wynalazek odnosi się do, np., następujących związków: Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-{IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionowy 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropionamid
PL 201 421 B1 13 3-(2-(4OM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol 3-(2-(4OTM-3-MP UB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-metylopropanol Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionowy 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propionamid 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylomino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(IBU)propanol Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4PM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropionamid 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-fenylopropanol
14 PL 201 421 B1 Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionowy 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OTM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(2-metoksyfenylo)propanol Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionowy 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propionamid 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(3-metoksyfenylo)propanol Kwas 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy Kwas 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)propionowy