Inwazyjny rak jelita grubego - leczenie; doniesienia na podstawie ESMO 2007 i aktualnych wytycznych NCCN (V.II.2007) W artykule przedstawiono najnowsze zalecenia dotyczące leczenia inwazyjnego raka jelita grubego, ze szczególnym uwzględnieniem stosowania radio- i chemioterapii, na podstawie najnowszego konsensusu wydanego przez NCCN (wersja V.II.2007) oraz doniesień z konferencji onkologicznej ESMO 2007. Wprowadzenie Rak jelita grubego (łączenie z odbytnicą i kanałem odbytu) zajmuje trzecie miejsce pod względem zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe zarówno u kobiet i mężczyzn. Oszacowano, że w roku 2007 w USA zostanie wykrytych 41 420 nowych przypadków raka odbytnicy, 23 840 u mężczyzn i 17 580 przypadków kobiet. Oszacowano również, że w tym samym roku około 52 180 osób umrze z powodu raka odbytnicy i okrężnicy.[1] Częstość występowania raka jelita grubego w populacji Unii Europejskiej wynosi 58/100 000/rok natomiast śmiertelność 30/100 000/ na rok. Częstość występowania raka odbytnicy w Unii Europejskiej stanowi 35% częstości występowania raka jelita grubego, tj 15-25/100 000/rok, śmiertelność wynosi 4-10/100 000/ rok przy czym również obserwuje się wyższą śmiertelność wśród mężczyzn niż wśród kobiet. [3,2,4] Mimo częstej diagnozy raka jelita grubego, śmiertelność z jego powodu spadła w USA w przeciągu ostatnich 30 lat. Przyczyna jest upatrywana w wczesnej, lepszej diagnostyce oraz w odpowiednim leczeniu. Leczenie raka jelita grubego ewaluowało w przeciągu ostatnich 30 lat i nadal prowadzone są kolejne badania nad udoskonaleniem terapii. Nadal podstawową metodą leczenia jest leczenie chirurgiczne. Nowe kierunki badań przyczyniły się do wprowadzenia optymalnej, popartej diagnostyką raka, radio- i chemioterapii zarówno neo- jak i adjuwantowej. Leczenie Leczenie raka odbytnicy wymaga dobrej organizacji i doświadczonego zespołu lekarzy. Wskazana jest kompleksowa opieka nad chorym złożona z doświadczonego zespołu, w skład którego powinni wejść chirurdzy, internista onkolog, radiolog onkolog, technik radiologii.[7] Rak okrężnicy. Leczenie chirurgiczne Chirurgiczne leczenie raka okrężnicy obejmuje resekcję en block i odpowiednia limfadenektomię. Analiza histopatologiczna wyciętej zmiany pierwotnej powinna obejmować ocenę przynajmniej 12 węzłów chłonnych. W przypadku, gdy nie istniej przeciwwskazanie do operacji, i jeżeli jest możliwa resekcja R0 chorzy z przerzutami do wątroby lub płuc powinni być kandydatami wycięcia zmian. Chemioterapia Przedoperacyjna chemioterapia może być brana pod uwagę jako terapia wstępna (neoadiuwanotwa) dla pacjentów z synchronicznymi lub metachronicznymi resekcyjnymi przerzutami, lub wtedy, gdy podanie chemioterapeutyków przed operacją przyczyni się do 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
zmniejszenia masy guza i ułatwi jego resekcyjność. Rekomendowana wstępna chemioterapia dla pacjentów z zaawansowaną postacią lub obecnymi przerzutami, uwzględnia bevacizumab z FOLFOX, FOLARI, CapeOX lub 5- FU/LV. Chorzy, którzy wczesniej otrzymywali 5-FU/LV lub capecytabine powinny być leczeni chemioterapią złożoną z FOLFORI, CapeOX, FOLFOX lub tylko irinotecanu, lub w przypadku wcześniejszego stosowania irinotecanu i FP:FIR, należy zastosować dodatkowo cetuximab. Monoterpia cetuximabem, panitumabem jest opcją terapeutyczną po pierwszej lub drugiej progresji choroby. [1] Terapia adjuwantowa Terapia adjuwantowa FOLFOX (kategoria 1), 5-FR/LV (kategoria 2) lub capecitabina (kategoria 2) jest polecna dla pacjentów z sadium III raka i jest opcją terapeutyczną dla chorych wysokiego ryzyka ze sadium II raka. [1] Według wytycznych ESMO z 2007 roku, chemioterapia adjuwantowa jest zalecana dla stadium T1-4, N1-2, M0 (tj. stadium III, wg. Dukes C1-3) [I, A]. Terapia adjuwantowa może być rozważana w wybranych przypadkach pacjentów, u których nie stwierdzono przerzutów w wezłach (N0), szczególnie w przypadku, jeżeli obecne są czynniki ryzyka nawrotu choroby. Do znanych czynników ryzyka w stadium II raka okrężnicy należy guz T4, niezróżnicowana postać gruczolakoraka (adenocarcinoma), naciek naczyń krwionośnych, zajęcie naczyń limfatycznych, obstrukcja jelita lub perforacja ściany jelita na początkowym etapie choroby, <=12 zbadanych węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym[ii, A]. [1] Terapia adjuwantowa oparta jest na związkach fluoropirymidynowych, pod postacią dożylnych wlewów z 5-fluorouracilu (5-FU)/leucovorin (LV) (kategoria 2 wg NCCC), bez lub z dodatkiem oxaliplatyny (FOLFOX) (kategoria 1 wg NCCN) lub capecitabiny (kategoria 2 wg NCCN). Dowiedziono, że capecitabina jest równie efektywna i dodatkowo mniej toksyczna niż dożylne podanie 5-FU/LV. Połączenie 5-FU/LV z oxaliplatyną wpływa pozytywnie na wydłużenie czasu remisji w porównaniu z zastosowaniem wyłącznie 5-FU/LV. (kategoria 1 wg NCCN) [II, A]. [2] Rak odbytnicy. Leczenie chirurgiczne W przypadku guza pierwotnego mniejszego niż 3 cm, stopniu zróżnicowania G1, G2, guz T1, położonego w odległości poniżej 8 cm od zwieracza odbytu i zajmującego mniej niż 30% obwodu odbytnicy oraz, gdy nie ma dowodów na zajęcie węzłów chłonnych (N0) (kategoria 2A) stosowane jest przezodbytnicza resekcja, z wycięciem całej grubości ściany jelita z nie mniejszym niż 3 mm negatywnym marginesem cięcia. Przy powyższej charakterystyce guza, alternatywą dla przezodbytniczego wycięcia jest technika przezodbytniczej mikrochirurgii endoskopowej (TEM ang: transanal microsurgery excision). Zaletami powyższego leczenia jest zachowanie funkcji zwieracza odbytu. Brzuszna resekcja guza, jest stosowana w przypadku chorych niespełniających kryteriów dla miejscowego usunięcia zmiany nowotworowej tj. zmian zlokalizowanych w środkowej i górnej (resekcja przednia odbytnicy) części odbytnicy. W przypadku guza zlokalizowanego w środkowej lub dolnej części odbytnicy stosowana jest niska przednia resekcja odbytnicy (LAR, ang: low anterior resection). Po wykonaniu resekcji postępowaniem z wyboru jest wykonywane zespolenia pozostałej okrężnicy z odbytnicą. W przypadku, gdy zespolenie nie jest możliwe, należy wykonać kolonostomię. Nie zaleca się wykonywania zbiegów laparoskopowych w przypadku opisanej powyżej lokalizacji zmiany. Zabiegi laparoskopowe powinny być wykonywane tylko w obrębie prowadzonych badań klinicznych.[5] W przypadku zmiany nowotworowej zlokalizowanej ww dolnej części odbytnicy zalecane jest wykonanie resekcji brzuszno-kroczowej (APR, ang: abdominoperineal resection) lub całkowitej resekcji odbytnicy wraz z mezorectum (TME, ang: total mesorectal excision) i wykonanie 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
zespolenia okrężnicy z odbytem.[[5] Głównym celem leczenia niepaliatywnego w raku odbytnicy jest zminimalizowanie ryzyka nawrotu miejscowego (preferowane <=5%) przy jednoczesnym minimalnym uszkodzeniu narządów sąsiadujących. Cel ten powinien być możliwy do osiągnięcia u wszystkich pacjentów, jednak u <= 10% przypadków chorobę wykrywa się w stadium nieresekcyjnym. Ważne jest zachowanie czynności zwieracza odbytu u jak największej liczby pacjentów. [3] Radiochemioterapia We wczesnych, dobrze rokujących stadiach (T1-2, niektóre wczesne postacie T3, N0), leczenie chirurgiczne jak i terapia loko regionalna np. użycie przezodbytnicza endoskopowa mikrodyssekcja u odpowiednio wyselekcjonowanych grupach chorych (T1, N0) [III, A] W bardziej zaawansowanej postaci (T3, T4, N+) rekomendowana jest przedoperacyjna radioterapia a następnie TME [I, A]. Dawka 25 Gy, 5 Gy na frakcje a następnie natychmiastowa operacja guza jest wygodnym, prostym i nisko toksycznym leczeniem [I, A]. Dawką całkowita zwiększona, ale nie bardziej efektywną [II, A] jest 46-50 Gy, 1.8-2 Gy/ na dawkę z podaniem lub bez 5-fluorouracylu (5-FU) (bolus, wlew, doustnie) [III, A]. Radioterapia przedoperacyjna jest jak preferowana, niż terapia pooperacyjna, gdyż jest bardziej efektywna i mniej toksyczna dla pacjenta.[i, A]. [3] W guzie zaawansowanym miejscowo (T4, niektóre T3) powinna być stosowana przedoperacyjna radiochemioterapia, w dawce 50.4 Gy, 1.8 Gy/frakcję z jednoczesną terapią opartą na 5-FU [II, A]. Pooperacyjna radiochemioterapia (50.4 Gy, 1.8-2.0 Gy/frakcję) z użyciem 5-FU nie jest juz dłużej polecana terapią, ale może być użyta w przypadku niedoszczętnego wycięcia zmiany (R1, R2), perforacji w obrębie zajętym przez guz, lub w innych przypadkach, gdzie ryzyko nawrotu lokalnej wznowy jest wysokie, jeżeli przedoperacyjna radioterapia nie była stosowana [I, A]. Podobnie jak w leczeniu raka okrężnicy, stadium III i II (podwyższonego ryzyka) raka odbytnicy, chemioterapia adjuwantowa może być zastosowana, nawet jeżeli brak dostatecznie dobrych dowodów naukowych. [II, A] Pacjenci z nawrotem choroby lokalnej, którzy nie byli poddani radioterapii powinni otrzymać pooperacyjną radioterapię z jednoczesnyą chemioterapią [II, A]. W grupie chorych, wcześniej poddawanych radioterapii, powinni zostać poddani dodatkowej radioterapii, zewnętrznej lub śródoperacyjnej [IV, D]. Próba radykalnego leczenia chirurgicznego, powinna być przeprowadzona w 6-8 tygodni po radioterapii [II, A]. [3] Chorzy z rosianym procesem nowotworowym (obecność przerzutów synchronicznych) w pierwszej kolejności, powinni otrzymać loko-regionalna terapię a następnie leczenie systemowe. Odwrotna kolejność stosowania leczenia również może mieć miejsce, jednak jej skuteczność jest słabo poznana [IV, D]. Wiek zachorowalności, preferencje pacjenta, rozległość procesu nowotworowego i obecność przerzutów musi być wzięta pod uwage. W określonych przypadkach, leczenie może obejmować chiurugiczne usuniecie przerzutów z wątraoby lub płuc [III, A]. Inne procedury chirurgiczne [III, A] lub radioterapia powinna być rozważne jako leczenie paliatywne [II, A]. Pierwsza chemioterapia paliatywna powinna być stosowana wcześnie i składać się z 5-FU/LV w rożnych połączeniach z oxaliplatiną lub irinotecanem z zastosowaniem lub bez bevacizumabu [I, A]. Druga chemioterapia powinna być stosowana dla wybranych pacjentów z dobrym rokowaniem [I, A]. [3] Pacjenci z rosianym procesem nowotoworowym, którzy nie byli wcześniej leczeni zalecana jest 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
kontynuacja opieki. Należy rozróżnić pacjentów z progresja i bez progresji choroby. U chorych z zaawansowanym stadium choroby nowotworowej należy zastosować terapie wstępną opartą na bevacizumab z dodatkiem FOLFOX, FOLFIRI, capecitabine lub 5-FU/LV. Chorzy, którzy otrzymali wstępna terapie opartą na 5-FU/LV lub na capecitabinie do opcji ich leczenie należy złożona chemioterapia na FOLFIRI, CapeOX, FOLFOX, lub stosowanie tylko irinotecanu, lub w przypadku terapii opartej na irinotecanie i FOLFIRI należy zastosować kombinację z cetuximabem. Monoterapia cetuximabem lub panitumumab jest także opcja w przypadku pierwszej lub wystapieniu drugiej progresji choroby.[3] Leczenie paliatywne raka jelita grubego W przypadku zaawansowanego raka jelita grubego, leczeniem paliatywnym powinno być leczenie chirurgiczne ale tylko w przypadkach obecności pojedynczych lub ograniczonych przerzutów do wątroby lub płuc. Pierwsza linia terapii paliatywnej powinna być wprowadzona odpowiednio wcześnie, i składać się z 5-fluorouracylu (5-FU) w różnych kombinacjach i odstępach czasowych. Dożylne wlewy z 5-FU/ leucovorin (LV) okazały się generalnie mniej toksyczne niż podane w postaci bolusa. Doustne podawanie fluoropirymidyny, capecitabiny jest alternatywą dla bolusa z 5-FU/LV [I, B]. Złożona chemioterapia z 5-FU/oxaliplatin lub 5-FU/LV/irinotecan zapewnia lepsze rokowanie, przeżycie niż 5-FU/LV [II,A]. Zastosowanie przeciwciał monoklonlanych skierowanych przeciwko VEGF (ang: vascular endothelial growth factor) i EGF-R (ang: epidermal growth factor receptor) w kombinacji z chemioterapią powinny być rozważane tylko dla dobranych właściwie chorych, kórym przyniosą potencjalną korzyść. Bevacizumab wydłuża okres przeżycia i czas bez progresji choroby, w przypadku zastosowania w pierwszej linii leczenia złożonego tj. w połączeniu z chemioterapią opartą na irinotecanie. Cetuximab w połączeniu z irinotecanem jest skuteczny w grupie chorych opornymi na irintotecan przerzutami raka jelita grubego. W drugim etapie chemioterapia powinna być rozważana dla pacjentów, którzy osiągnęli dobre wyniki leczenia [I, A]. [4] Podsumowanie Celem terapii neoadiuvantowej i adjuwantowej jest zapobieganie nawrotom miejscowym po resekcji guza. Ryzyko nawrotu po resekcji jest związane z bliskim sąsiedztwem odbytnicy z pozostałymi narządami miednicy, brak warstwy surowiczej techniczne trudności w osiągnięciu odpowiedniego marginesu cięcia. W przeciwieństwie do raka odbytnicy, w leczeniu raka okrężnicy terapia adjuwantowa ma na celu zapobiec powstaniu zmian przerzutowych i rozsianej chorobie nowotworowej poprzez wczesne zniszczenie mikroprzerzutów. W rakach okrężnicy istnieje niskie ryzyko nawrotu miejscowego. W raku odbytnicy radioterapia,,loko regionalna" zmniejsza ryzyko nawrotu o około 50%. Terapia złożona z lecenia chirurgicznego, radioterapii i chemioterapii jest rekomendowana dla większości pacjentów ze stadium II lub III raka odbytnicy. Rekomendowana jest chemioterapia oparta na fluoropirymidynach. Celem i zaletami stosowania radioterapii okołooperacyjnej jest redukcja pierwotnej wielkości guza, wzrost szansy na zachowanie zwieracza odbytu, unikanie przypadkowego napromieniania jelita cienkiego, które w przypadku radioterapii pooperacyjnej może zostać przypadkowo napromieniowane w wyniku utknięcia w zrostach pooperacyjnych. Większa trwałość zespolenia po resekcji jelita, gdyż nie ulega ono w takim wypadku napromieniowaniu. Chorzy z przerzutami do wątroby lub płuc powinni być rozważani jako kandydaci do resekcji przerzutów, w każdym przypadku, gdy nie istnieją przeciwskazania do zabiegu operacyjnego i gdy 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
możliwa będzie resekcja przerzutów z osiągnięciem R0. Podstawowym celem leczenia chirurgicznego jest uzyskanie wolnego od nacieku raka marginesu resekcji. Przedoperacyjna radioterapia może być stosowana jako terapia wstępna (neoadiuwantowa) wśród pacjentów z przerzutami synchronicznymi lub metachronicznymi, nadającymi się do resekcji, zlokalizowanymi w płucach lub wątrobie. Przedoperacyjna radioterapia może być stosawana w przypadku, gdy jej zastosowanie spowoduje resekcyjność guz,a wcześniej nie resekowanego. Inna opcją dla tej grupy chorych jest wstępna radiochemioterapia. Po resekcji powinna nastąpić terapia adjuwantowa, odpowiednia do wcześniej zastosowanej. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5