Rola selektyn w rozwoju odpowiedzi zapalnej

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 Volume 48 Number Praca poglądowa Review Article Rola selektyn w rozwoju odpowiedzi zapalnej The selectins role in the development of inflammatory response Michał Żerdziński 1, Monika Rychlik 2, Robert Partyka 3 1 Oddział Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, WSS Nr 5 w Sosnowcu, 2 Collegium Medicum UJ w Krakowie, 3 Katedra Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Ratunkowej ŚUM w Zabrzu Streszczenie Podjęto próbę krótkiego omówienia informacji dotyczących cząsteczek adhezyjnych, ze szczególnym uwzględnieniem selektyn. Przedstawiono budowę tych glikoprotein, podział, nazewnictwo, podstawowe ligandy, a także ich rolę w rozwoju reakcji zapalnej, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów rekrutacji leukocytów. Summary The short analysis of general information concerning cell adhesion molecules has been taken with particular consideration of selectins. The molecular structure, terminology, function and their role in pathological diseases, especially in the leukocytes recruitment mechanisms has been presented. Słowa kluczowe: cząsteczki adhezyjne, integryny, kadheryny, selektyny, leukocyty Key words: cell adhesion molecules, integrins, kadherins, selectins, leukocytes Cząsteczki adhezyjne (cell adhesion molecules - CAMs), określane również terminem adhezyn, to grupa glikoprotein o zróżnicowanej budowie, którym w warunkach fizjologicznych przypisywana jest istotna rola w regulacji szeregu procesów związanych z utrzymaniem ciągłości tkankowej, oddziaływaniami komórek pomiędzy sobą, a także z macierzą zewnątrzkomórkową. Podkreśla się ich rolę w generowaniu odpowiedzi odpornościowej organizmu, zapewniają one prawidłowy przebieg interakcji pomiędzy komórkami immunologicznie kompetentnymi oraz ich krążeniem pomiędzy układem limfatycznym a krwią obwodową, uczestniczą w mechanizmach migracji leukocytów do śródbłonka i rekrutacji do ognisk zapalnych. Adhezynom przypisywana jest w warunkach fizjologicznych kluczowa rola w przekazywaniu sygnałów ze środowiska zewnętrznego do odpowiednich struktur komórkowych, w ten sposób uczestniczą w regulacji procesów różnicowania proliferacji, migracji i apoptozy [1, 2, 3]. W związku z powyższym, zaburzenia w ekspresji adhezyn mogą wiązać się ze znacznymi zakłóceniami nie tylko aktywności układu immunologicznego, ale przebiegu wielu komórkowych procesów metabolicznych [4, 5]. Cząsteczki adhezyjne stanowią integralną składową błon komórkowych. W ich strukturze wyróżnia się: domeny wewnątrzkomórkowe, zazwyczaj krótkie, połączone z cytoszkieletem, przekazując sygnał do struktur komórkowych warunkują spełnianie określonych funkcji domeny transbłonowe, determinujące ich własności receptorowe domeny zewnątrzkomórkowe o zróżnicowanej wielkości, posiadające własności receptorowe dla swoistych ligandów, stanowią pierwsze ogniwo w przekazywaniu sygnału z przestrzeni pozakomórkowej do wnętrza komórki W organizmie cząsteczki adhezyjne mogą występować w dwóch postaciach: jako białka związane ze strukturami komórkowymi lub w postaci rozpuszczalnej, pozbawione domen transbłonowych i wewnątrzkomórkowych, obecne w płynach ustrojowych [6, 7]. W zależności od udziału w regulacji określonych procesów i spełnianych funkcji wyróżnia się wśród cząsteczek adhezyjnych szereg grup/rodzin, z których do najważniejszych zalicza się: Cząsteczki immunoglobulinopodobne. Heterogenna duża rodzina adhezyn o budowie zbliżonej do immunoglobulin, do której zaliczane są cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ICAM), cząsteczki adhezji komórkowej naczyń (VCAM), cząsteczki adhezji komórkowej płytkowo-śródbłonkowej (PECAM) oraz cząsteczki adhezji neuronów (NCAM) [ 1, 2] Integryny. Nadrodzina heterodimerycznych białek adhezyjnych, zbudowanych z połączonych wiązaniami niekowalencyjnymi podjednostek α i β uczestniczących w interakcjach 347

2 Rola selektyn w rozwoju odpowiedzi zapalnej pomiędzykomórkowych. Sekwencje aminokwasowe domen zewnątrzkomórkowych tych podjednostek mają decydujące znaczenie dla powinowactwa integryn do określonych ligandów Warunkiem determinującym aktywację integryn jest obecność w domenie zewnątrzkomórkowej charakterystycznych miejsc wiążących jony wapniowe. Cząsteczki adhezyjne należące do tej grupy uczestniczą w przekazywaniu sygnałów pomiędzy macierzą zewnątrzkomórkową i strukturami komórkowymi, w ten sposób pośrednicząc w regulacji szeregu procesów metabolicznych w komórkach [3, 8, 9, 10]. Przypisuje się integrynom istotną rolę w procesach migracji komórek nowotworowych i tworzenia przerzutów. Przedmiotem licznych badań jest udział integryn w regulacji proliferacji komórek, ich przeżycia i procesach angiogenezy, a zatem można uznać, że pełnią istotne funkcje w procesach uzyskiwania przez komórki nowotworowe fenotypu inwazyjnego [11, 12, 13, 14]. Kadheryny. Do tej rodziny należy ponad 30 białek o zbliżonej budowie uczestniczących w regulacji procesów oddziaływań pomiędzykomórkowych,. Posiadają zdolność tworzenia homodimerów z kadherynami tego samego rodzaju, co jest determinowane obecnością w domenie zewnątrzkomórkowej podobnie jak w integrynach - miejsc wiążących jony wapniowe. Przekazywanie sygnału przebiega poprzez wiązanie domeny wewnątrzkomórkowej kadheryn z elementami cytoszkieletu komórki (filament aktynowy), reagując z białkami z grupy katenin. Na tej drodze realizowany jest przekaz informacji pomiędzy komórkami oraz udział kadheryn w procesach zachowania ciągłości tkankowej. W zależności od miejsca działania wyróżnia się kadheryny neuronalne, endotelialne i łożyskowe [1, 15]. Selektyny. Do tej rodziny należą trzy glikoproteiny o zbliżonej budowie, które uczestniczą w procesach diapedezy tj. toczenia się, rekrutacji leukocytów. Podobnie jak w odniesieniu do kadheryn i integryn, istotnym czynnikiem aktywacji jest obecność w N-terminalnym fragmencie domeny zewnątrzkomórkowej selektyn, miejsc wiążących jony wapniowe (tzw. domena lektyno-podobna). Obok elementu lektynopodobnego wyróżnia się w strukturze domeny zewnątrzkomórkowej selektyn fragment o budowie zbliżonej do naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor EGF) a także położony najbliżej domeny transbłonowej element o zmiennej liczbie sekwencji homologicznych do białek regulujących układ dopełniacza (CR), związanych z C-terminalnym fragmentem domeny zewnatrzkomórkowej. Selektywny występują zarówno w postaci związanej z błonami cytoplazmatycznymi komórek jak i w mogą być uwalniane do krążenia i są obecne w płynach ustrojowych w formie rozpuszczalnej, pozbawionej domeny transbłonowej i wewnątrzkomórkowej. Działają one zawsze w połączeniu ze śródbłonkiem [17], ponieważ ich zasadniczą funkcją - w przeciwieństwie do innych cząsteczek adhezyjnych - jest przyłączenie leukocytów do śródbłonka, przy czym liczne badania wskazują, że selektyny pośredniczą w toczeniu zarówno neutrofili, jak i monocytów oraz limfocytów do ściany naczyń krwionośnych. Realizując tę funkcję selektyny pełnią kluczową rolę w rekrutacji leukocytów do ogniska zapalnego [16, 17, 18, 19]. Biorąc pod uwagę, że przedmiotem wielu badań są zależności pomiędzy stanem zapalnym a rozwojem nowotworów, w pełni zrozumiała wydaje się liczba prac dotyczących różnych aspektów udziału selektyn w procesach karcinogenezy, proliferacji, przerzutowania. Obecność komórek, które uległy transformacji nowotworowej i wytwarzane przez nie różne czynniki wzrostu, cytokiny i chemokiny stanowią sygnał stymulujący procesy rekrutacji różnych populacji leukocytów (neutrofile, monocyty, makrofagi itp.) do środowiska guza. To złożony, przebiegający wieloetapowo proces w którego efekcie m.in. dochodzi do znacznego powiększenia objętości guza. Różnego typu komórki zapalne mogą stanowić nawet do 50% objętości guza nowotworowego. Zapoczątkowuje ten proces toczenie się leukocytów, ich rekrutacja w pobliże środowiska zapalnego. Selektyny obecne na powierzchni przemieszczających się leukocytów łączą się z ligandami obecnymi na powierzchni komórek śródbłonka, w ten sposób dochodzi do aktywacji leukocytów, wytwarzania przez nie szeregu cytokin prozapalnych a także aktywacji integryn, co z kolei sprzyja rozwojowi silnych połączeń pomiędzy leukocytami i komórkami śródbłonka. Powstają warunki sprzyjające migracji leukocytów przez ścianę naczyń krwionośnych i dotarcie do środowiska zapalnego. W ten sposób może być realizowana reakcja obronna organizmu przed czynnikami zapalnymi, do których można zaliczyć również komórki nowotworowe. Z drugiej strony jednak zmiana fenotypu komórek leukocytarnych pod wpływem różnych cytokin, chemokin wytwarzanych w znacznych ilościach przez komórki nowotworowe jak i przez makrofagi towarzyszące nowotworom oraz inne komórki zapalne, sprzyja rozwojowi nowotworu, stwarza warunki sprzyjające uwalnianiu komórek nowotworowych ze środowiska guza, ich migracji i tworzeniu przerzutów [3, 18, 20, 21, 22, 23]. Ze względu na liczbę sekwencji homologicznych z układem dopełniacza (CR) wyróżnia się selektynę: leukocytarną (L selektyna) endotelialną, sródbłonkową (E selektyna) płytkową (P selektyna) L selektyna (dawna nazwa LAM 1, LECAM 1) zlokalizowana jest na powierzchni leukocytów. Bierze ona udział m.in. w rekrutacji neutrofilii do miejsca toczącego się procesu zapalnego, adhezji limfocytów do komórek śródbłonka naczyń obwodowych węzłów chłonnych, tym samym związana jest z procesem rekrutacji limfocytów a także neutrofilii do ogniska zapalnego. Obecność L selektyny wykazano na powierzchni wszystkich form leukocytarnych, czyli subpopulacji limfocytów T, monocytów i granulocytów [24, 25]. W swojej cząsteczce zawiera ona jedynie dwie domeny CR i jest najmniejszą z selektyn. Drugą jest E selektyna (dawna nazwa ELAM 1), która jest 348

3 glikoproteiną o ciężarze cząsteczkowym 115 kda, co wynika z występowania 6 domen CR w zewnątrzkomórkowej jej składowej. E selektyna pośredniczy w adhezji neutrofilów do aktywowanych komórek śródbłonka, przy czym zasadniczo odpowiada za przejście z etapu toczenia się do etapu ścisłej adhezji. Tym samym jest ona nieobecna na niestymulowanych komórkach śródbłonka i dla jej aktywacji konieczne jest oddziaływanie na śródbłonek mediatorami zapalnymi takimi jak np. interleukiny lub TNF alfa [ 26, 27]. Trzecim białkiem z grupy selektyn jest P selektyna (dawna nazwa GMP 140), zawierająca aż 9 domen CR, która w związku z tym jest największą z selektyn o ciężarze cząsteczkowym bliskim 140 kda. Zlokalizowana jest ona w ziarnach alfa płytek krwi oraz w ciałkach Weibela Palade. Lokalizacja P selektyny ułatwia błyskawiczne przechodzenie na powierzchnię komórek środbłonka, po stymulacji przez kaskadowo aktywowane czynniki krzepnięcia krwi np. trombinę i następnie przemieszcza się do błony komórkowej, gdzie pośredniczy w adhezji neutrofilii i monocytów w stanach zapalnych oraz w procesie krzepnięcia krwi [3, 28, 29]. Wszystkie selektyny zawsze działają poprzez swoje ligandy, które są białkami połączonymi z cukrami za pomocą wiązania glikozydowego. Każda z selektyn zasadniczo ma swoiste dla siebie ligandy, w stosunku do których wykazuje duże powinowactwo i nie wiąże się z z innym ligandamii [30]. Selektynom przypisuje się charakter receptorów, połączenie z odpowiednim ligandem jest czynnikiem determinującym realizację ich udział w regulacji procesów związanych z przemieszczaniem leukocytów i ich adhezji jest przyłączenie ligandu. Do chwili obecnej nieznana jest dokładnie liczba ligandów dla poszczególnych selektyn. Wśród dotychczas poznanych wymienia się dla: L selektyny: MAdCAM-1, GlyCAM-1, CD 34, PSGL-1 P selektyny: PSGL-1, CD 24 E selektyny E: PSGL-1, ESL-1 Zdolność łączenia z liganiem warunkują platformy glikoproteinowe zlokalizowane na C-terminalnych końcach selektyn. Ligand PSGL1 pod tym względem cechuje się wyjątkową uniwersalnością powinowactwa do wszystkich selektyn. Jest homodimerem o ciężarze 240 KDa, w tak charakterystyczny sposób glikozylowany, że może być przyłączany przez wszystkie trzy selektyny [31, 32]. Zasadniczo ten ligand, chociaż jest prezentowany na wszystkich limfocytach T, w przypadku niewłaściwej glikozylacji nie jest w stanie łączyć się z selektynami. Aktywacja limfocytów jest zatem uwarunkowana prawidłową budową PSGL-1 obecnego na powierzchni komórek. Tzw. naiwne limfocyty T wydzielają L-selektynę, ale nie wydzielają ligandu z właściwie ufosforylowanym końcem (PSGL-1) ponieważ brak jest fukozylotransferazy VII [33]. Dla aktywacji i przyłączenia ligandu PSGL-1 do selektyn P i L konieczna jest obecność tego samego zespołu enzymów, inne natomiast są wymagane dla połączenia z E selektyną. Aktywacja komórek T w obwodowych węzłach chłonnych prowadzi do zatrzymania ekspresji L-selektyny przez aktywowane już T-komórki i tym samym umożliwia im powrót do węzła chłonnego świadczy to o pewnego rodzaju sprzężeniu zwrotnym. Zatem wymiana pomiędzy komórkami T jest w sposób skuteczny regulowana przez ekspresję wszystkich trzech selektyn i ich ligandów obecnych na komórkach T, komórkach śródbłonka i innych krwinkach białych. Aktywacja taka odbywa się poprzez dwa różne anatomiczne miejsca co prowadzi do różnicy w ekspresji kompetentnych receptorów dla poszczególnych selektyn [34]. W przeciwieństwie do innych cząsteczek adhezyjnych zasadniczą funkcją selektyn jest przyłączenie leukocytów do śródbłonka, a liczne badania wskazują, że selektyny pośredniczą w toczeniu zarówno neutrofili, jak i monocytów oraz limfocytów do ściany naczyń krwionośnych [35]. Dane z piśmiennictwa sugerują, że cząsteczki adhezyjne, w tym przede wszystkim selektyny odgrywają pierwszorzędową rolę w regulacji odpornościowej, zapewniając prawidłowy przebieg interakcji pomiędzy komórkami immunologicznie kompetentnymi a cyrkulacją tych komórek pomiędzy krwią a układem limfatycznym. Jakkolwiek zaburzenia ilościowe w ekspresji cząsteczek adhezyjnych w tym selektyn mogą prowadzić do poważnych zakłóceń w działaniu układu immunologicznego, ich nadmierna ekspresja może powodować tworzenie się leukocytarnych nacieków tkankowych, od banalnego ropnia, aż do bardzo poważnych stanów zapalnych [16, 29, 36, 37]. Wykazano, że w niektórych zespołach niedoborowych jak np. AIDS dochodzi do ciężkich zakażeń bakteryjnych prawdopodobnie powodowanych upośledzeniem ekspresji cząsteczki (Sialyl-Lewis X) na leukocytach, będącej receptorem dla śródbłonkowego ligandu L selektyny. Prace dotyczące ekspresji wybranych selektyn i integryn w zmianach skórnych, np. w twardzinie układowej; potwierdzają rolę integryn i selektyn nie tylko w tworzeniu ognisk kontaktowych, desmosomów, czy hemidesmosomów, ale również w odpowiedzi immunologicznej organizmu podczas procesu zapalenia [38, 39]. Szereg prac dokumentuje zaburzenia ekspresji E selektyny w różnych procesach zapalnych i aterogennych, jako odpowiedź na działanie różnych prozapalnych cytokin [41, 42, 43, 44]. Osobny dział stanowią badania nad zaburzeniami ekspresji komórkowej i stężenia w płynach ustrojowych selektyn do jakich może dochodzić w odpowiedzi na rozwijający się w organizmie stan zapalny w różnych chorobach nowotworowych. Przypisuje się im kluczową rolę w rekrutacji leukocytów do środowiska guza, udział w uzyskiwaniu fenotypu inwazyjnego, migracji komórek nowotworowych i tworzeniu odległych przerzutów [3]. Wysuwane są sugestie, znajdujące swoje potwierdzenie w wynikach szeregu badań, odnośnie wartości predykcyjnej i prognostycznej podwyższonego stężenia adhezyn, w tym zwłaszcza selektyn u chorych na nowotwory złośliwe o różnej lokalizacji narządowej. Jednak nie tylko na udziale selektyn w rozwoju nowotworu koncentruje się uwaga szeregu badaczy. Badania na zwierzętach doświadczalnych jak również przeprowadzone w reprezen- 349

4 Rola selektyn w rozwoju odpowiedzi zapalnej tatywnej liczebnościowo grupie chorych na nowotwory złośliwe o różnej lokalizacji narządowej dostarczyły interesujących informacji odnośnie udziału P selektyny w rozwoju kacheksji. Wyniki tych badań wskazują, że jakkolwiek zaburzenia wielu szlaków metabolicznych są rozważane w patogenezie kacheksji nowotworowej, to do kluczowych czynników można zaliczyć obok zmian w systemach regulacji łaknienia, aktywności glukokortykoidów, aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami również polimorfizm genu SELP kodującego P selektynę [ 45]. Sugeruje się, że informacje odnośnie genotypu P selektyny mogą być użyteczne w stratyfikacji ryzyka rozwoju kacheksji u chorych na nowotwory a także rozważa się ich wykorzystanie dla celowanej terapii. Pomimo licznych badań nad rolą adhezyn w regulacji wielu procesów związanych z aktywacją układu immunologicznego zarówno w warunkach fizjologicznych jak i różnych stanach chorobowych nadal wiele zagadnień pozostaje w sferze dyskusji hipotez i sugestii. Piśmiennictwo 1. Fremont AL. Adhesion molecules. J Clin Pathol 1998; 51: Skubitz AP. Adhesion molecules. Cancer treat Res 2002; 197: Bendas G, Borsig L. Cancer cell adhesion and metastasis: P selectins, integrins and the inhibitory potential of heparin. Int J Cell Biol 2012; doi: /2012/ Górski A. Niedobór cząsteczek adhezyjnych. Pol J Immunol 1993; 18: Torer N, Kayaselcuk F, Nursal TZ et al. Adhesion molecules as propgnostic markers in pancreatic adenocarcinoma. J Surg Oncol 2007; 96: Byrne GJ, Ghellal A, Iddon J, at el. Serum soluble vascular cell adhesion molecule-1 role as a surrogate marker of angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Sfikakis P, Tesar J, Baraf H. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis. Cln Immunol Immunopathol 1993; 68: Morgan MR, Humphries MJ, Bass MD. Synergistic control of cell adhesion by integrins an syndecans. Nature Rev Mol Cell Biol 2003; 8: Hills GS, MacLeod AM. Integrins and disease. Clin Science 1996; 91: Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell 2002; 110: Desgrosellier JS, Cheresh DA. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. Nature Rev Cancer 2010; 10: Avraamides CJ, Garmy-Susini B, Varner JA. Integrins on angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Rev Cancer 2008; 8: Brooks PC, Clark RAF, Cheresh DA. Requirement of vascular integrins (v) 3 for angiogenesis. Science 1994; 264: Jin H, Aiyer A, Su J, et al. A hominig mechanism for bone marrow-derived progenitor cell recruitment to the neovasculature. J Clin Invest 2006; 116: Takeichi M. Cadherin cell adhesion receotors as a morphogenetic regulator. Science 1991; 251: Kansas GS. Selectins and their ligands: current concepts and controversien. Blood 1996; 88: Lay K, Laudana C, Cybulsky MI, Nourshag S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade update. Nature Rev Immunol 2007; 7: Abdulla A, Awia D, Hartman H, et al. Platelets regulate P-selectin expression and leukocyte rolling in inflamed venuls of the pancreas. Eur J Pharmacol 2012; 5: Nomellini V, Brubaker AL, Mahbub S, et al. Dysregulation of neutrophil CXCR2 and pulmonary endothelial ICAM-1 promotes age-related pulmonary inflmmation. Aging Dis 2012; 3: Aggarval BB, Shishodia A, Sandur SK, Pandey MK, Sethi G. Inflammation and cancer: How hot is the link? Biochem Pharmacol 2006; 72: Allavena P, Garlanda C, Borello MG, Sica A, Mantovani A. Pathways connecting inflammation and cancer. Current Opin Genetics Develop 2008; 18: Klinger MHF, Jelkmann W. Role of blood platelets in infection and inflammation. J Interferon Cytokine Res 2002; 22: Sica A, Larghi P, Mancino A, Rubino L, Porta C, Totano MG, Rimoldi M, Biswas SK, Allavena P, Mantovani A. Macrophage polarization in tumor progression. Sem Cancer Biol 2008; 18: Petri B, Phillipson M, Kubes P. The physiology of leukocyte recruitment an in vivo perspective. I Immunol 2008; 180: Kumar V, Sharma A. Neutrophils: Ciderella of innate system. Int Immunopharmacol 2010; 10: Chase SD, Magnani JL, Simon SI. E-selectin ligands as mechanosensitive receptors on neutrophils in health and disease. J Biomed Enginer 2012; 40: Abbassi OTK, Kishimoto LV, McIntre DC et al. E-selectin support neutrophil rolling in vitro under conditions of flow. J Cllin Invest 1993; 92: Zhou B, Pan Y, Wang X et al. All-transpretinoic acid ameliorated high fat diet-induced atherosclerosis in rabbits by inhibiting platelet activation and inflammation. J Biomed Biotechnol 2012; 2012: Polek A, Sobiczewski W, Matowicka-Karna J. P-selektyna i jej rola w niektórych chorobach. Post Hig Med. Dość 2009; 63: Senagapani KK, Marshall BT, MeEven RP, Zhou C. Molecular stiffness of selectins. J Biol Chem 2011; 286: Lowe JB. Glycosylation in the control of selection counter-receptor stucture and function. Immunol Rev 2002; 186: Naher M, Blazquez AB, Shao B, et al. P CD44 as a ligand for E selectin during inflammatory T-cell recruitment. Am J Oathol 2011; 178: Weninger W, Ulfman LH, Cheng G, et al. Specialized contributions by alpha(1,3)-fucosyltransferase IV and FucT-VII during leukocyte rolling in dermal microvessels. Immunity 2000; 12: DeGrendele HC, Estess P, Siegelman MH. Requirement for CD44 in activated T cell extravassation into an inflammatory site. Science 1997; 276: Dimitroff CJ, Lee JY, Rafii S, et al. CD44 is a major E-selectin ligand on human hematopoetic progenitor cells. J Cell Biol 2001; 153: Mantur M, Wojszel J. Cząsteczki adhezyjne oraz ich udział w procesie zapalnym u nowotworowym. Pol Merk Lek 2998; 24: Hartman H, Abdulla A, Awia D, et al. P-selectin mediates neutrophil rolling and recruitment in acute pancreatitis. Br J Surg 2012; 99: Lis-Święty A, Brzezińska-Wcisło L, Wcisło-Dziadecka D, Kulawik I. Badanie stężenia E-selektyny w surowicy u chorych z chorobą Raynauda i twardziną układową. Post Dermatoz Allergol 2005; 22: Żebrowska A, Erkiet-Polguj A, Waszczykowskaq E. Rola wybra- 350

5 nych cząsteczek adhezyjnych w patogenezie zmian skórnych w podnaskórkowych chorobach pęcherzowych. Immunol Klin 2006; 11: Pietruska M, Żelazowska-Rutkowska B, Skurska, et al. Ocena stężęń wybranych rozpuszczalnych molekuł adhezyjnych w surowicy pac jentów z agresywnym zapaleniem przyzębia. Ann Acad Med. Stetinensis 2007; 53 suppl 3: Moniuszko AM, Pancewicz S.A., Kondrusik M, et al. Stężenie rozpuszczalnych form selektyn w surowicy i płynie mózgowordzeniowym u chorych na neuroboreliozę badania wstępne. Pol Merk Lek 2007; 23: Pawłowski P, Urban M, Peczyńska J. Czy ekspresja L-selektyny może być wczesnym markerem nadciśnienia tętniczego i mikroangiopatii w przebiegu cukrzycy typu 1 u młodocianych pacjentów? Endokr Diabet Choroby Przemian Materii Wieku Ropzwojow 2005; 11: Miziio-Stec K, Gąsior Z, Zahorska-Markiewicz B. i wsp. Wybranie markery aktywacji immunologicznej u chorych ze stabilną chorobą wieńcową I z ostrymi zespołami wieńcowymi. Cz I E- selektyna i P-selektyna. Pol Przegl Kardiol 2003; 5: Hossain M, Qadri SM, Liu L. Inhibition of nitric oxide synthesis enhances leukocyte rolling and adhesion in human microvasculature. J Inflammat 2012; 9: Tan BKL, Fladvad T, Braun TP, et al. P-selctin genotype is associated with the development of cancer cachexia. EMBO doi: /emmmm Zaakceptowano do publikacji: Adres do korespondencji: lek. med. Michał Żerdziński Oddział Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Nr 5 im. św. Barbary Sosnowiec, Plac Medyków 1 anbemich1@neostrada.pl 351