Fizjologia człowieka

Transkrypt

1 Fizjologia człowieka Wykład 2, część A CZYNNIKI WZROSTU CYTOKINY 2 1

2 Przykłady czynników wzrostu pobudzających proliferację: PDGF - cz.wzrostu z płytek krwi działa na proliferację i migrację fibroblastów, mięśni gładkich i monocytów; wydzielany przez płytki krwi, makrofagi, kk. środbłonka, kk. mięśni gładkich i nowotworowe NGF cz.wzrostu nerwów pobudza wzrost wypustek nerwowych i przyspiesza syntezę białek neurofilamentów, wzrost nerwów współczulnych EGF - cz. wzrostu naskórka wpływa na proliferację róŝnych komórek nabłonkowych i fibroblastów FGF cz. wzrostu fibroblastów, grupa tych polipeptydów wytwarza ścisłe wiązania z heparyną i macierzą pozakomórkową wpływa na proliferację fibroblastów, przyciąga makrofagi i fibroblasty do miejsca zranienia, pobudza angiogenezę GGF - cz. wzrostu tkanki glejowej VEGF - naczyniowy cz.wzrostu śródbłonka grupa stymulująca angiogenezę w rozwoju zarodkowym, wpływa na przepuszczalność ściany naczyń 3 Pobudzanie proliferacji przez cz. wzrostu 4 2

3 Receptor o aktywności kinazy tyrozynowej 5 Czynniki hamujące proliferację 1. Interferony: działanie p-wirusowe in vivo i in vitro, zdolność do hamowania proliferacji komórek i modyfikacja ich funkcji, działanie p-nowotworowe hamowanie wzrostu guzów litych i białaczek, działają antagonistycznie do wszelkich czynników wzrostu, działanie immunomodulacyjne - aktywują makrofagi i wzmagają cytotoksyczność limfocytów T. 2. Białka rodziny p21, RB, p53 6 3

4 Fizjologia człowieka Wykład 2, część B APOPTOZA TYPY ŚMIERCI KOMÓRKOWEJ MARTWICA (nekroza) to proces bierny, przypadkowy (śmierć patologiczna) polegający na nagłym nieodwracalnym uszkodzeniu komórek i zahamowaniu procesów metabolicznych pod wpływem czynników patologicznych, szkodliwych APOPTOZA to fizjologiczna, samobójcza śmierć określonej komórki, zaprogramowana genetycznie, przebiegająca z udziałem metabolizmu komórkowego, aktywnie regulowana przez indukcję odpowiednich genów i syntezę specyficznych białek 8 4

5 Zmiany morfologiczne rejestrowane w komórce podczas : NEKROZY utrata integralności błony komórkowej pęcznienie cytoplazmy dezintegracja organelli komórkowych jądro piknotyczne, dezintegracja liza komórki APOPTOZY zmiana symetrii błony komórkowej przy zachowaniu jej integralności obkurczanie się cytoplazmy i jej fragmentacja segregacja nienaruszonych organelli kom. kondensacja chromatyny i jej agregacja przy błonie jądrowej powstawanie ciałek apoptotycznych 9 Zmiany biochemiczne rejestrowane podczas: NEKROZY zaburzenia funkcji transporterów i kanałów błonowych dezintegracja i inaktywacja szlaków biochemicznych proces pasywny, niezaleŝny od ATP dotykający całe grupy komórek w tkance niekontrolowany rozkład DNA w miejscach przypadkowych wywołanie odczynu zapalnego w tkance APOPTOZY translokacja FS do zewnętrznej warstwy błony komórkowej zaprogramowana genetycznie synteza białek proapoptotycznych aktywacja kaskady kaspaz, kinaz i in. - proces aktywny zaleŝny od ATP, dotyczy pojedynczych komórek w tkance cięcie DNA między nukleosomami przez endonukleazy na fragmenty o dług. 180 par zasad (lub ich wielokrotności) brak odpowiedzi zapalnej 10 5

6 APOPTOZA odgrywa rolę: a. w rozwoju (embriogenezie) tj. kształtowaniu tkanek i narządów zarodka poprzez eliminację nadmiaru niepotrzebnych komórek b. w organizmie dojrzałym, w utrzymywaniu homeostazy, poprzez usuwanie komórek zuŝytych, uszkodzonych, zainfekowanych, zmutowanych; c. w starzeniu się tkanek i narządów 11 FAZY APOPTOZY FAZA INDUKCJI (faza wzbudzenia) - wprowadzenie komórki w stan gotowości do przeprowadzenia programu śmierci; przebiega w róŝny sposób zaleŝnie od rodzaju czynnika proapoptotycznego FAZA EGZEKUCJI (faza wykonawcza (efektorowa), faza zniszczenia) - wspólna dla róŝnych sygnałów inicjujących apoptozę, przebiega zawsze podobnie aktywowany program prowadzi do całkowitej destrukcji cytoplazmy i struktur jądrowych poprzez aktywację kaspaz 12 6

7 Proapoptotycznymi sygnałami mogą być: 1. błędy w replikacji DNA i niemoŝność ich naprawy 2. promieniowanie jonizujące 3. perforyny i granzymy A i B (wydzielane przez limfocyty Tc) 4. szok oksydacyjny 5. uszkodzenia cytoszkieletu 6. otrzymywanie kolidujących ze sobą sygnałów przyspieszających lub hamujących cykl komórkowy 7. deficyt czynników wzrostowych i troficznych 8. utrata kontaktu z podłoŝem i sąsiednimi komórkami 9. chemioterapeutyki (cytostatyki) 10. zmiana stęŝenia hormonów w otoczeniu komórki np. glikokortykoidów 11. szok termiczny (hipertermia) 13 WyróŜnia się dwa główne szlaki indukcji apoptozy: SZLAK ZEWNĄTRZPOCHODNY (aktywacja receptora powierzchniowego) polega na uruchomieniu apoptozy sygnałami pochodzącymi z innych komórek, które wydzielają białkowe cząsteczki sygnałowe ligandy (TNF, FAS, TRAIL) łączące się z receptorami śmierci w błonie komórkowej komórki docelowej SZLAK WEWNĄTRZPOCHODNY zasadniczym elementem indukującym apoptozę jest tu aktywacja białka p53 (przy nieodwracalnych uszkodzeniach DNA); uwolnienie proapoptotycznych czynników z mitochondriów (np. cytochromu c) Obydwa szlaki prowadzą do aktywacji enzymów efektorowych przeprowadzających proteolityczną degradację komórki tj. kaspaz! 14 7

8 Proteolityczne działanie kaspaz Rozrywanie białek przez kaspazy jest bardzo wybiórcze! Proteazy te trawią białka substratowe w miejscach łańcucha białkowego leŝących bezpośrednio za resztą asparaginianową, a do katalizy wykorzystują jedną ze swych reszt cysteinowych. Te dwie właściwości znalazły odzwierciedlenie w nazwie kaspazy : cysteine - dependendent aspartate specific protease = C..asp..ase 15 Szlak zewnątrzpochodny - aktywacja receptora śmierci przez ligand FAS (CD95L) (szczegółowe objaśnienie na wykładzie) 16 8