(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA () TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (9) PL () PL/EP (3) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (5) Int. Cl. AN43/56 (6.) (9) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 4..9 Europejski Biuletyn Patentowy 9/6 EP B (54) Tytuł wynalazku: Mieszaniny środków antranilamidowych do zwalczania szkodników bezkręgowych (3) Pierwszeństwo: US45939P US56P (43) Zgłoszenie ogłoszono:.4. Europejski Biuletyn Patentowy /5 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 3..9 Wiadomości Urzędu Patentowego /9 (3) Uprawniony z patentu: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, Wilmington, US () Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 ANNAN Isaac Billy, Newark, US HUGHES Kenneth Andrew, Elkton, US LAHM George Philip, Wilmington, US SELBY Thomas Paul, Hockessin, US STEVENSON Thomas Martin, Newark, US (4) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń & Partnerzy Biuro Patentów i Znaków Towarowych rzecz. pat. Kruszewski Adam -6 Warszawa ul. Żurawia 4/49 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 () Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 945/8/P-RO/AK EP Mieszaniny środków antranilamidowych do zwalczania szkodników bezkręgowych Opis Dziedzina wynalazku [] Niniejszy wynalazek dotyczy mieszanin do zwalczania szkodników bezkręgowych zawierających biologicznie skuteczną ilość antranilamidu, jego N-tlenku lub soli i co najmniej jednego innego środka do zwalczania szkodników bezkręgowych i sposobów ich stosowania do zwalczania szkodników bezkręgowych, takich jak stawonogi w środowiskach zarówno rolniczych, jak i nie rolniczych. Tło wynalazku [] Zwalczanie szkodników bezkręgowych jest niezwykle ważne w osiągnięciu wysokiej wydajności upraw. Szkody spowodowane przez szkodniki bezkręgowe w uprawach i przechowywanych zbiorach rolniczych upraw mogą powodować znaczne obniżenie wydajności, a tym samym doprowadzić do wzrostu kosztów dla konsumentów. Zwalczanie szkodników bezkręgowych w leśnictwie, zbiorach szklarniowych, uprawach ozdobnych, szkółkach roślin uprawnych, przechowywanej żywności i produktach błonnika, inwentarza żywego, artykułów gospodarstwa domowego, torfu, produktów drewnianych oraz zdrowia ludzi i zwierząt jest również ważna. Wiele produktów dla tych celów jest dostępnych w handlu i w praktyce były one stosowane jako pojedyncze lub mieszane środki. Jednakże wciąż poszukuje się wydajnego ekonomicznie i bezpiecznego ekologicznie środka do zwalczania szkodników. [3] WO 3/559 ujawnia jako środki do zwalczania stawonogów pochodne N-acylowe kwasu antranilowego o wzorze i. w którym, m. in., R oznacza CH 3, F, Cl lub Br; R oznacza F, Cl, Br, I lub CF 3 ; R 3 oznacza CF 3, Cl, Br lub OCH CF 3 ; R 4a oznacza C -C 4 alkil; R 4b oznacza H lub CH 3 ; i R 5 oznacza Cl lub Br. Opis wynalazku [4] Niniejszy wynalazek dotyczy na mieszaniny obejmującej

3 - - (a) 3-bromo-N-[4-cyjano--metylo-6-[(metyloamino) karbonylo] fenylo]--(3-chloro--pirydynylo)- H-pirazolo-5-karboksamid (wzór ), jego N-tlenek lub sól, i (b) co najmniej jeden środek do zwalczania szkodników bezkręgowych wybrany z grupy obejmującej (b) neonikotynoidy; (b) inhibitory cholinoesterazy; (b3) modulatory kanału sodowego; (b4) inhibitory syntezy chityny; (b5) agoniści i antagoniści ekdysonu (b6) inhibitory biosyntezy lipidów; (b) makrocykliczne laktony; (b8) blokery kanału chlorkowego kontrolowanego przez GABA; (b9) mimetyki (imitatory) hormonu juwenilnego; (b) ligandy receptora rianodinowego, inne niż związek o wzorze ; (b) ligandy receptora oktopaminy; (b) inhibitory mitochondrialnego transportu elektronów (b3) analogi nereistoksyny; (b4) pirydalil; (b5) flonikamid; (b6) pimetrozyna; (b8) metaflumizon; (b9) środki biologiczne; i sole związków (b) do (b8). [5] Niniejszy wynalazek dostarcza również kompozycji do zwalczania szkodników bezkręgowych, zawierającą biologicznie skuteczną ilość mieszaniny według wynalazku i co najmniej jeden dodatkowy składnik wybrany z grupy składającej się ze środka powierzchniowo czynnego, stałego rozcieńczalnika i płynnego rozcieńczalnika, wymieniona kompozycja ponadto ewentualnie zawierająca skuteczną ilość co najmniej jednego dodatkowego biologicznie aktywnego związku lub środka. [6] Niniejszy wynalazek dostarcza również nieterapeutyczny sposób zwalczania szkodników bezkręgowych obejmujący kontaktowanie szkodnika bezkręgowego lub jego środowiska z biologicznie skuteczną ilością opisanej tu mieszaniny lub kompozycji według wynalazku. [] Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto kompozycji w sprayu zawierającą mieszaninę lub kompozycję według wynalazku i propelent. Niniejszy wynalazek również dostarcza kompozycji

4 - 3 - wabiącej, składająca się z mieszaniny lub kompozycji według wynalazku, jednego lub więcej środków żywnościowych; ewentualnie atraktanta i ewentualnie substancji utrzymującej wilgoć. [8] Niniejszy wynalazek dostarcza również urządzenie pułapkowe do zwalczania szkodników bezkręgowych, zawierające wymienioną kompozycję wabiącą i obudowę dostosowaną do przyjęcia wymienionej kompozycji wabiacej, w którym obudowa posiada co najmniej jeden otwór o wielkości umożliwiającej szkodnikowi bezkręgowemu przejście przez otwór tak, że szkodnik bezkręgowy może uzyskać dostęp do wymienionej kompozycji wabiącej z miejsca na zewnątrz obudowy, i w którym otwór jest ponadto dostosowany do umieszczenia w miejscu lub w pobliżu umiejscowienia potencjalnego lub znanego działania szkodników bezkręgowych. Szczegóły wynalazku [9] W niniejszym opisie terminy "zawiera", "zawierający", "obejmuje", "obejmujący", "posiada", "posiadający", lub ich dowolne odmiany, obejmują niewyłączne włączenia. Na przykład, kompozycja, mieszanina, proces, sposób, artykuł lub aparatura, które zawierają wykaz elementów jest niekoniecznie ograniczona do tych elementów, ale może obejmować również inne elementy, nie koniecznie wyraźnie wymienione lub właściwe dla takiej kompozycji, mieszaniny, procesu, sposobu, artykułu lub aparatury. Ponadto, o ile wyraźnie nie stwierdzono, że jest inaczej "lub" dotyczy łącznego lub a nie wyłącznego lub. Na przykład, warunek A lub B jest spełniony przez jedno z następujących: A jest prawdą (lub jest obecne) i B jest fałszem (lub nie jest obecne), A jest fałszem (lub nie jest obecne) i B jest prawdą (lub jest obecne), i zarówno A jak i B są prawdziwe (lub są obecne). [] Ponadto, rodzajniki nieokreślone "a" i "an" poprzedzające element lub składnik wynalazku są zamierzone jako nie ograniczające w zakresie liczby przypadków (to znaczy występowania) tego elementu lub składnika. Z tego względu "a" lub "an" należy czytać jako obejmujące jeden lub co najmniej jeden, a liczba pojedyncza słowa element lub składnik również obejmuje liczbę mnogą, chyba, że liczba bez wątpienia jest liczbą pojedynczą. [] Związki w mieszaninach i kompozycjach niniejszego wynalazku mogą występować jako jeden lub więcej stereoizomerów. Różne stereoizomery obejmują enancjomery, diastereomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Specjalista w dziedzinie zauważy, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny i/lub może wykazywać korzystne efekty, jeżeli zostanie wzbogacony w stosunku do innego stereoizomeru (stereoizomerów) lub gdy oddzielony od innego stereoizomeru (stereoizomerów). Dodatkowo, wykwalifikowany specjalista wie jak rozdzielać, wzbogacać i/lub otrzymywać selektywnie wymienione stereoizomery. Tak więc, niniejszy wynalazek składa się z mieszaniny zawierającej związek o wzorze, jego N-tlenek lub jego sól; i co najmniej jeden środek do zwalczania szkodników bezkręgowych, który może być związkiem wybranym z (b) do (b8) lub środkiem biologicznym, wybranym z (b9), i o którym jest mowa w niniejszym dokumencie jako "składniku (b)". Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie zawierać co najmniej jeden dodatkowy biologicznie aktywny związek lub środek, który jeśli występuje w kompozycji będzie się różnił od związku o wzorze i składnika (b). Takie związki lub środki zawarte w mieszaninach i kompozycjach niniejszego wynalazku mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, indywidualnych stereoizomerów lub w postaci optycznie czynnej. [] Sole związków w mieszaninach i kompozycjach niniejszego wynalazku obejmują addycyjne sole kwasowe kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwasy bromowodorowy, solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, octowy, masłowy, fumarowy, mlekowy, maleinowy, malonowy,

5 - 4 - szczawiowy, propionowy, salicylowy, winowy, 4-toluenosulfonowy lub walerianowy. Sole w kompozycjach i mieszaninach wynalazku mogą również obejmować te utworzone z zasadami organicznymi (np. pirydyna, amoniak lub trietyloamina) lub zasadami nieorganicznymi (np. wodorki, wodorotlenki lub węglany sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub baru), jeśli związek zawiera grupę kwasową, taką jak kwas karboksylowy lub fenol. [3] Praktyczne realizacje niniejszego wynalazku obejmują: Praktyczna realizacja. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b) neonikotynoidów. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej: pirydylometyloaminy takie jak acetamipryd, nitenpiram i tiachlopryd; nitrometyleny takie jak nitenpiram i nitiazyna i nitroguanidyny jak klotianidyna, dinotefuran, imidachlopryd i tiametoksam. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej acetamipryd, dinotefuran, imidachlopryd, nitenpiram, tiachlopryd i tiametoksam. Praktyczna realizacja 3a. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest acetamipryd. Praktyczna realizacja 3b. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest dinotefuran. Praktyczna realizacja 3c. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest imidachlopryd. Praktyczna realizacja 3d. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest nitenpiram. Praktyczna realizacja 3e. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest tiachlopryd. Praktyczna realizacja 3f. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest tiametoksam. Praktyczna realizacja 4. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b) inhibitorów cholinoesterazy. Praktyczna realizacja 5. Mieszanina praktycznej realizacji 4, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej organofosforany, takie jak acefat, azynofos metylowy, chloretoksyfos, chlorprazofos, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, kumafos, cyjanofenfos, demeton-s-metylowy, diazynon, dichlorfos, dimetoat, dioksabenzofos, disulfoton, dithicrofos, fenamifos, fenitrotion, fonofos, izofenfos, izoksation, malation, metamidofos, metydation, mipafoks, monokrotofos, oksydemeton metylowy, paration, metyloparation, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, foksym, pirymifos-metylowy, profenofos, piraklofos, chinalfos metylowy, sulprofos, temefos, terbufos, tetrachlorwinfos, thicrofos, triazofos i trichlofon; i karbaminiany takie jak aldikarb, aldoksykarb, bendiokarb, benfurakarb, butokarboksym, karbaryl, karbofuran, karbosulfan, etiofenkarb, furatiokarb, metiokarb, metomyl (Lannate ), oksamyl (Vydate ), pirymikarb, propoksur, tiodikarb, triazamat i ksylilkarb. Praktyczna realizacja 6. Mieszanina praktycznej realizacji 5, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej chloropiryfos, metomyl, oksamyl i tiodikarb. Praktyczna realizacja 6a. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest chloropiryfos. Praktyczna realizacja 6b. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest metomyl. Praktyczna realizacja 6c. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest oksamyl. Praktyczna realizacja 6d. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest tiodikarb. Praktyczna realizacja. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b3) modulatorów kanału sodowego.

6 - 5 - Praktyczna realizacja 8. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej piretroidy takie jak aletryna, beta-cyflutryna, bifentryna, cyflutryna, cyhalotryna, cypermetryna, deltametryna, esfenwalerat, fenflutryna, fenpropatryna, fenwalerat, flucytrynat, gammacyhalotryna, lambda-cyhalotryna, metoflutryna, permetryna, proflutryna, resmetryna, tau-fluwalinat, teflutryna, tetrametryna, tralometryna i transflutryna; nie-estrowe piretroidy takie jak etofenproks, flufenproks, halfenproks, protrifenbut i silafluofen; oksadiazyny takie jak indoksakarb; i naturalne pyretryny, takie jak cinerin-i, cinerin-ii, jasmolin-i, jasmolin II, pyretryna-i i pyretryna-ii. Praktyczna realizacja 9. Mieszanina praktycznej realizacji 8, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej deltametrynę, esfenwalerat, indoksakarb i lambda-cyhalotrynę. Praktyczna realizacja 9a. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnikiem (b) jest deltametryna. Praktyczna realizacja 9b. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnikiem (b) jest esfenwalerat. Praktyczna realizacja 9c. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnikiem (b) jest indoksakarb. Praktyczna realizacja 9d. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnikiem (b) jest lambdacyhalotryna. Praktyczna realizacja. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b4) inhibitorów syntezy chityny. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej bistrifluron, buprofezyna, chlorfluazuron, cyromazyna, diflubenzuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, nowaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron i triflumuron. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej buprofezynę, cyromazynę heksaflumuron, lufenuron i nowaluron. Praktyczna realizacja a. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest buprofezyna. Praktyczna realizacja b. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest cyromazyna. Praktyczna realizacja c. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest heksaflumuron. Praktyczna realizacja d. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest lufenuron. Praktyczna realizacja e. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest nowaluron. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b5) agonistów ekdysonu. Praktyczna realizacja 4. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej azadirachtynę, chromafenozyd, halofenozyd, metoksyfenozyd i tebufenozyd. Praktyczna realizacja 5. Mieszanina praktycznej realizacji 4, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej metoksyfenozyd i tebufenozyd. Praktyczna realizacja 5a. Mieszanina praktycznej realizacji 5, w której składnikiem (b) jest metoksyfenozyd.

7 - 6 - Praktyczna realizacja 5b. Mieszanina praktycznej realizacji 5, w której składnikiem (b) jest tebufenozyd. Praktyczna realizacja 6. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b6) inhibitorów biosyntezy lipidów. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej spiromesifen i spirydiklofen. Praktyczna realizacja 8. Mieszanina, w której składnik (b) jest związkiem wybranym z (b) laktonów makrocyklicznych. Praktyczna realizacja 9. Mieszanina praktycznej realizacji 8, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej spinosad, abamektynę, awermektynę, doramektynę, emamektynę, eprinomektynę, iwermektynę, milbemektynę, oksym milbemycyny, moksydektynę, nemadektynę i selamektynę. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej abamektynę i spinosad. Praktyczna realizacja a. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest abamektyna. Praktyczna realizacja b. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest spinosad. Praktyczna realizacja. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b8) blokerów kontrolowanego przez GABA kanału chlorkowego. Praktyczna realizacja. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej acetoprol, endosulfan, etyprol, fipronil i waniliprol. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest fipronil. Praktyczna realizacja 4. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b9) mimetyków hormonu juwenilnego. Praktyczna realizacja 5. Mieszanina praktycznej realizacji 4, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej epofenonan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen i tripren. Praktyczna realizacja 6. Mieszanina praktycznej realizacji 5, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej fenoksykarb, metopren i piryproksyfen. Praktyczna realizacja 6a. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest fenoksykarb. Praktyczna realizacja 6b. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest metopren. Praktyczna realizacja 6c. Mieszanina praktycznej realizacji 6, w której składnikiem (b) jest piryproksyfen. Praktyczna realizacja. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b) ligandów receptora rianodinowego. Praktyczna realizacja 8. Mieszanina praktycznej realizacji, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej rianodinę i inne produkty związane z Ryania speciosa Vahl. (Flacourtiaceae - Strzeligłowiate), antranilamidy inne niż związek o wzorze i diamidy ftalowe. Praktyczna realizacja 8a. Mieszanina praktycznej realizacji 8, w której składnikiem (b) jest związek o wzorze i

8 - - w którym R oznacza CH 3, F, Cl lub Br; R oznacza F, Cl, Br, I lub CF 3 ; R 3 oznacza CF 3, Cl, Br lub OCH CF 3 ; R 4a oznacza C -C 4 alkil R 4b oznacza H lub CH 3 ; i R 5 oznacza Cl lub Br; lub jego odpowiednia sól, dopuszczalna w rolnictwie. Praktyczna realizacja 9. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b) ligandów receptora oktopaminowego. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina praktycznej realizacji 9, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z amitrazu i chlordimeformu. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b) inhibitorów mitochondrialnego transportu elektronów. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej acechinocyl, chlofenapir, diafenthiuron, dikofol, fenazachin, fenpiroksymat, hydrametylnon, pirydaben, rotenon, tebufenpirad i tolfenpirad. Praktyczna realizacja 33. Mieszanina praktycznej realizacji 3, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej chlofenapir, hydrametylnon i pirydaben. Praktyczna realizacja 33a. Mieszanina praktycznej realizacji 33, w której składnikiem (b) jest chlofenapir. Praktyczna realizacja 33b. Mieszanina praktycznej realizacji 33, w której składnikiem (b) jest hydrametylnon. Praktyczna realizacja 33c. Mieszanina praktycznej realizacji 33, w której składnikiem (b) jest pirydaben. Praktyczna realizacja 34. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b3) analogów nereistoksyny. Praktyczna realizacja 35. Mieszanina praktycznej realizacji 34, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej bensultap, kartap, tiocyklam i tiosultap. Praktyczna realizacja 36. Mieszanina praktycznej realizacji 35, w której składnikiem (b) jest kartap. Praktyczna realizacja 3. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest pirydalil. Praktyczna realizacja 38. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest flonikamid. Praktyczna realizacja 39. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest pimetrozyna.

9 - 8 - Praktyczna realizacja 4. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest metaflumizon. Praktyczna realizacja 4. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b9) środków biologicznych. Praktyczna realizacja 43. Mieszanina praktycznej realizacji 4, w której składnik (b) jest środkiem biologicznym, wybranym z grupy obejmującej entomopatogenne bakterie - takie jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, grzyby takie jak Beauveria bassiana i wirusy, takie jak bakulowirus i wirus polihedrozy jądrowej (NPV, np. "Gemstar"). Praktyczna realizacja 44. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z acetamiprydu, dinotefuranu, imidachloprydu, nitenpiramu, tiachloprydu, tiametoksamu, chloropiryfosu, metomylu, oksamylu, tiodikarbu, triazamatu, deltametryny, esfenwaleratu, indoksakarbu, lambda-cyhalotryny, buprofezyny, cyromazyny, heksaflumuronu, lufenuronu, nowaluronu, metoksyfenozydu, tebufenozydu, abamektyny, spinosadu, fipronilu, fenoksykarbu, metoprenu, piryproksyfenu, amitrazu, chlorfenapiru, hydrametylnonu, pirydabenu, kartapu, pirydalilu, flonikamidu i pimetrozyny. Praktyczna realizacja 45. Mieszanina, w której składnik (b) obejmuje co najmniej jeden środek do zwalczania szkodników bezkręgowych z którejkolwiek z dwóch różnych grup wybranych z (b), (b), (b3), (b4), (b5), (b6), (b), (b8), (b9), (b), (b), (b), (b3), (b4), (b5), (b6), (b8) i (b9) i gdzie którykolwiek związek wybrany z każdej z grup (b) do (b8) może być w postaci soli. [4] Szczególnie istotne jako praktyczne realizacje są również kompozycje środka do zwalczania stawonogów według niniejszego wynalazku obejmujące biologicznie skuteczną ilość mieszaniny jakiejkolwiek z praktycznych realizacji do 45 i co najmniej jeden dodatkowy składnik wybrany z grupy obejmującej środek powierzchniowo czynny, stały rozcieńczalnik i płynny rozcieńczalnik, przy czym wymieniona kompozycja ewentualnie zawiera ponadto skuteczną ilość co najmniej jednego dodatkowego biologicznie aktywnego związku lub środka. Praktyczne realizacje wynalazku obejmują ponadto sposoby zwalczania szkodników bezkręgowych polegające na skontaktowaniu szkodników bezkręgowych lub ich środowiska z biologicznie skuteczną ilością mieszaniny z jakiejkolwiek praktycznej realizacji do 45 (np. jako kompozycji opisanej w niniejszym dokumencie). Polecany jest sposób obejmujący skontaktowanie szkodnika bezkręgowego lub jego otoczenia z biologicznie skuteczną ilością mieszaniny praktycznej realizacji,, 4, 5,, 8,,, 4, 5, 9, 3, 3, 3, 38, 39, 44 lub 45. [5] Praktyczne realizacje wynalazku obejmują również kompozycję spray (do natryskiwania), składającą się z mieszaniny jakiejkolwiek z praktycznych realizacji do 45 i propelenta. Szczególnie polecana jest kompozycja do natryskiwania obejmująca mieszaninę praktycznych realizacji,, 4, 5,, 8,,, 4, 5, 9, 3, 3, 3, 38, 39, 44 lub 45. Praktyczne realizacje wynalazku ponadto obejmują kompozycję wabiącą składającą się z mieszaniny jakiejkolwiek z praktycznych realizacji do 45; jednego lub więcej środków żywnościowych; ewentualnie atraktanta; i ewentualnie substancji pochłaniającej wilgoć. Szczególnie polecana jest kompozycja wabiąca obejmująca mieszaninę praktycznych realizacji,, 4, 5,, 8,,, 4, 5, 9, 3, 3, 3, 38, 39, 44 lub 45. [6] Praktyczne realizacje wynalazku również obejmują urządzenie do zwalczania szkodników bezkręgowych zawierające wymienioną kompozycję wabiącą i obudowę dostosowaną do przyjęcia wymienionej kompozycji wabiącej, w której obudowa posiada co najmniej jeden otwór o wielkości umożliwiającej szkodnikowi bezkręgowemu przejście przez otwór tak, że szkodnik bezkręgowy może uzyskać dostęp do wymienionej kompozycji wabiącej z miejsca na zewnątrz obudowy, i w którym

10 - 9 - obudowa jest ponadto dostosowana do umieszczenia w miejscu lub w pobliżu umiejscowienia potencjalnego lub znanego działania szkodników bezkręgowych. Szczególnie polecane jest urządzenie, w którym kompozycja wabiąca obejmuje mieszaniny praktycznej realizacji,, 4, 5,, 8,,, 4, 5, 9, 3, 3, 3, 38, 39, 44 lub 45. [] Szczególnie polecane ponadto praktyczne realizacje niniejszego wynalazku obejmują: Praktyczna realizacja A. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b), (b), (b3), (b4), (b5), (b6), (b), (b8), (b9), (b), (b), (b), (b3), (b4), (b 5), (b6) i (b9). Praktyczna realizacja A. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b). Praktyczna realizacja B. Mieszanina praktycznej realizacji A, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej pirydylometyloaminy, takie jak acetamipryd, nitenpiram i tiachlopryd; nitrometyleny takie jak nitenpiram i nitiazynę, i nitroguanidyny jak klotianidyna, dinotefuran, imidachlopryd i tiametoksam. Praktyczna realizacja C. Mieszanina praktycznej realizacji B, w której składnikiem (b) jest imidachlopryd. Praktyczna realizacja D. Mieszanina praktycznej realizacji B, w której składnikiem (b) jest tiametoksam. Praktyczna realizacja E. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b). Praktyczna realizacja F. Mieszanina praktycznej realizacji E, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej organofosforany takie jak acefat, azynofos metylowy, chloretoksyfos, chlorprazofos, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, kumafos, cyjanofenfos, demeton-s-metylowy, diazynon, dichlorfos, dimetoat, dioksabenzofos, disulfoton, dithicrofos, fenamifos, fenitrotion, fonofos, izofenfos, izoksation, malation, metamidofos, metydation, mipafoks, monokrotofos, oksydemeton metylowy, paration, metyloparation, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, foksym, pirymifos-metylowy, profenofos, piraklofos, chinalfos metylowy, sulprofos, temefos, terbufos, tetrachlorwinfos, thicrofos, triazofos i trichlorfon; i karbaminiany takie jak aldikarb, aldoksykarb, bendiokarb, benfurakarb, butokarboksym, karbaryl, karbofuran, karbosulfan, etiofenkarb, furatiokarb, metiokarb, metomyl (Lannate ), oksamyl (Vydate ), pirymikarb, propoksur, tiodikarb, triazamat i ksylilkarb. Praktyczna realizacja G. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b3). Praktyczna realizacja H. Mieszanina praktycznej realizacji G, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej piretroidy takie jak aletryna, beta-cyflutryna, bifentryna, cyflutryna, cyhalotryna, cypermetryna, deltametryna, esfenwalerat, fenflutryna, fenpropatryna, fenwalerat, flucytrynat, gammacyhalotryna, lambda-cyhalotryna, metoflutryna, permetryna, proflutryna, resmetryna, tau-fluwalinat, teflutryna, tetrametryna, tralometryna i transflutryna; nie-estrowe piretroidy takie jak etofenproks, flufenproks, halfenproks, protrifenbut i silafluofen; oksadiazyny takie jak indoksakarb; i naturalne pyretryny, takie jak cinerin-i, cinerin-ii, jasmolin-i, jasmolin II, pyretryna-i i pyretryna-ii. Praktyczna realizacja I. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b4). Praktyczna realizacja J. Mieszanina praktycznej realizacji I, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej bistrifluron, buprofezyna, chlorfluazuron, cyromazyna, diflubenzuron, flucykloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, nowaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron i triflumuron. Praktyczna realizacja K. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b5).

11 - - Praktyczna realizacja L. Mieszanina praktycznej realizacji K, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej azadirachtynę, chromafenozyd, halofenozyd, metoksyfenozyd i tebufenozyd. Praktyczna realizacja M. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b6). Praktyczna realizacja N. Mieszanina praktycznej realizacji M, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej spiromesifen i spirydiklofen. Praktyczna realizacja O. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z (b). Praktyczna realizacja P. Mieszanina praktycznej realizacji O, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej spinosad, abamektynę, awermektynę, doramektynę, emamektynę, eprinomektynę, iwermektynę, milbemektynę, oksym milbemycyny, moksydektynę, nemadektynę i selamektynę. Praktyczna realizacja Q. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b8). Praktyczna realizacja R. Mieszanina praktycznej realizacji Q, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej acetoprol, endosulfan, etyprol, fipronil i waniliprol. Praktyczna realizacja S. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b9). Praktyczna realizacja T. Mieszanina praktycznej realizacji S, w której składnik (b) jest wybrany z grupy obejmującej epofenonan, fenoksykarb, hydropren, kinopren, metopren, piryproksyfen i tripren. Praktyczna realizacja U. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b ). Praktyczna realizacja V. Mieszanina praktycznej realizacji U, w której składnik (b) jest związkiem wybranym z grupy obejmującej rianodinę i inne pokrewne produkty Ryania speciosa Vahl. (Flacourtiaceae - Strzeligłowiate), antranilamidy inne niż związek o wzorze i diamidy ftalowe. Praktyczna realizacja W. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b). Praktyczna realizacja X. Mieszanina praktycznej realizacji W, w której składnik (b) jest związkiem wybranym z amitrazu i chlordimeformu. Praktyczna realizacja Y. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b). Praktyczna realizacja Z. Mieszanina praktycznej realizacji Y, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej acechinocyl, chlofenapir, diafenthiuron, dikofol, fenazachin, fenpiroksymat, hydrametylnon, pirydaben, rotenon, tebufenpirad i tolfenpirad. Praktyczna realizacja AA. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b3). Praktyczna realizacja AB. Mieszanina praktycznej realizacji AA, w której składnikiem (b) jest związek wybrany z grupy obejmującej bensultap, kartap, tiocyklam i tiosultap. Praktyczna realizacja AC. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest pirydalil. Praktyczna realizacja AD. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest flonikamid. Praktyczna realizacja AE. Mieszanina, w której składnikiem (b) jest pimetrozyna. Praktyczna realizacja AF. Mieszanina, w której składnik (b) jest wybrany z (b9). Praktyczna realizacja AG. Mieszanina praktycznej realizacji AF, w której składnik (b) jest środkiem biologicznym, wybranym z grupy obejmującej entomopatogenne bakterie - takie jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, grzyby takie jak Beauveria bassiana i wirusy, takie jak bakulowirus i wirus polihedrozy jądrowej (NPV, np. "Gemstar"). Praktyczna realizacja AH. Mieszanina, w której składnik (b) obejmuje co najmniej jeden środek do zwalczania szkodników bezkręgowych z każdej z dwóch różnych grup wybranych z (b), (b), (b3), (b4), (b5), (b6), (b), (b8), (b9), (b), (b), (b), (b3), (b4), (b5), (b6) i (b9).

12 - - [8] Związek o wzorze można otrzymać za pomocą jednej lub więcej z następujących metod i wariantów, opisanych na Schematach -8. Definicje X, R i R w związkach o wzorze 3, 4, 9,, 3,, 8, 9, i są określone na schematach poniżej, chyba że wskazano inaczej. [9] Związek o wzorze można otrzymać w reakcji benzoksazynonu z metyloaminą jak przedstawiono w schemacie. Reakcja ta może być prowadzona bez rozcieńczania lub w różnych odpowiednich rozpuszczalnikach obejmujących tetrahydrofuran, eter dietylowy, dioksan, toluen, dichlorometan lub chloroform, z optymalną temperaturą w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami do otrzymywania antranilamidów jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd na temat chemii benzoksazynonów patrz Jakobsen i współpracownicy, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 8, 95-3, i odniesienia tam zawarte. Zobacz również G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 999, 36, [] Związek o wzorze można również otrzymać z haloantranilowego diamidu 3 (gdzie X oznacza jod lub brom) metodą sprzęgania przedstawioną na Schemacie. Reakcja związku o wzorze 3 z cyjankiem metalu (np. cyjankiem miedzi, cyjankiem cynku lub cyjankiem potasu), ewentualnie z lub bez odpowiedniego katalizatora palladowego (np. tetrakis (trifenylofosfino) palladu () lub dichlorobis (trifenylofosfino) palladu (II)) i ewentualnie z lub bez halogenków metali (np. jodku miedzi, jodku cynku lub jodku potasu) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, N,Ndimetyloformamid lub N-metylo-pirolidynon, ewentualnie w temperaturach w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, daje związek o wzorze. Odpowiednim rozpuszczalnikiem może być również tetrahydrofuran lub dioksan, jeśli w reakcji sprzęgania jest stosowany katalizator palladu.

13 - - [] Cyjanobenzoksazynon można otrzymać za pomocą metody przedstawionej na Schemacie 3. Reakcja halobenzoksazynonu o wzorze 4 (gdzie X oznacza jod lub brom) z cyjankiem metalu, przy użyciu podobnej metody sprzęgania jak opisana powyżej dla schematu (ewentualnie z lub bez katalizatora palladowego i ewentualnie z lub bez obecności halogenku metalu) dostarcza związek. [] Cyjanobenzoksazynon można również otrzymać metodą przedstawioną szczegółowo na schemacie 4 poprzez sprzęganie kwasu pirazolo-karboksylowego 5 z kwasem cyjanoantranilowym 6. Reakcja ta polega na sekwencyjnym dodawaniu chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolo-karboksylowego 5, następnie dodanie kwasu cyjanoantranilowego 6, kolejno drugie dodanie trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylowego.

14 - 3 - [3] Schemat 5 przedstawia inny sposób otrzymywania benzoksazynonów obejmujący sprzęganie bezwodnika izatowego z chlorkiem kwasu pirazolowego 8. Rozpuszczalniki takie jak pirydyna lub pirydyna / acetonitryl są odpowiednie dla tej reakcji. Chlorek kwasowy 8 otrzymuje się z odpowiedniego kwasu 5 znanymi metodami, takimi jak chlorowanie z chlorkiem tionylu lub oksalilu. [4] Alternatywnie, cyjanobenzoksazynony można również otrzymać za pomocą metody podobnej do tej opisanej na schemacie 4 przez sprzęganie kwasu pirazolo-karboksylowego 5 z bezwodnikiem izatowym, za pomocą metody sekwencyjnej addycji. Jak wykazano w przykładzie, cyjanobenzoksazynon można również otrzymać metodą one-pot przez dodanie chlorku metanosulfonylu do mieszaniny zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub 3-pikolina, kwasu pirazolo-karboksylowego 5 i bezwodnika izatowego w niskiej temperaturze (-5 do o C), i następnie podniesienie temperatury reakcji w celu ułatwienia zakończenia reakcji. [5] Jak przedstawiono na schemacie 6, haloantranilowe diamidy o wzorze 3 mogą być otrzymane w reakcji benzoksazynonów o wzorze 4, gdzie X oznacza halogen, z metyloaminą z wykorzystaniem metody analogicznej do metody opisanej dla schematu. Warunki tej reakcji są podobne do tych określonych na Schemacie. [6] Jak przedstawiono na schemacie, halobenzoksazynony o wzorze 4 (gdzie X oznacza halogen), można otrzymać poprzez bezpośrednie sprzęganie kwasu pirydylopirazolowo-karboksylowego 5 z kwasem haloantranilowym o wzorze 9 (gdzie X oznacza halogen) za pomocą metody analogicznej do metody opisanej dla schematu 4. Reakcja ta polega na sekwencyjnym dodawaniu chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna do kwasu pirazolo-karboksylowego 5, następnie dodanie kwasu haloantranilowego o wzorze 9, kolejno drugie

15 - 4 - dodanie trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylowego. Ta metoda zazwyczaj daje dobre wydajności benzoksazynonów o wzorze 4. [] Jak przedstawiono na schemacie 8, halobenzoksazynony o wzorze 4 można również otrzymać przez sprzęganie bezwodnika izatowego o wzorze (gdzie X oznacza halogen) z chlorkiem kwasu pirazolowego 8 za pomocą metody analogicznej do metody opisanej dla schematu 5. [8] Kwas cyjanoantranilowy 6 można otrzymać z kwasu haloantranilowego o wzorze 9, jak przedstawiono w schemacie 9. Reakcja kwasu haloantranilowego o wzorze 9 (gdzie X oznacza jod lub brom) z cyjankiem metalu, przy użyciu podobnej metody sprzęgania, opisanej powyżej dla schematu (ewentualnie z lub bez katalizatora palladowego i ewentualnie z lub bez obecności halogenku metalu) dostarcza związek o wzorze 6.

16 - 5 - [9] Jak przedstawiono na schemacie, bezwodnik cyjanoizatowy, można otrzymać z kwasu cyjanoantranilowego 6 przez potraktowanie fosgenem (lub równoważnikiem fosgenu takim jak trifosgen) lub chloromrówczanem alkilowym (np. chloromrówczanem metylu) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran. [3] Jak przedstawiono na schemacie, kwasy haloantranilowe o wzorze 9 można otrzymać przez bezpośrednie halogenowanie nie podstawionego kwasu antranilowego z N-chlorosukcynimidem (NCS), N-bromosukcynimidem (NBS) lub N-jodosukcynimidem (NIS), odpowiednio w rozpuszczalnikach takich jak N,N-dimetyloformamid (DMF) do odpowiedniego halogenopodstawionego kwasu o wzorze 9. [3] Jak przedstawiono na schemacie, bezwodniki haloizatowe o wzorze można otrzymać z kwasów haloantranilowych o wzorze 9 w reakcji z fosgenem (lub równoważnikiem fosgenu, takim jak trifosgen) lub chloromrówczanem alkilowym, np. chloromrówczanem metylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.

17 - 6 - [3] Kwas pirydylopirazolo-karboksylowy 5 można otrzymać za pomocą metody przedstawionej na schemacie 3. Reakcja pirazolu z -halopirydyną o wzorze 3 w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub acetonitryl daje z dobrymi wydajnościami -pirydylopirazol 4 z dobrą specyficznością pożądanej regiochemii. Metalacja związku 4 z diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie potraktowanie soli litu dwutlenkiem węgla daje kwas pirazolo-karboksylowy o wzorze 5. [33] Wyjściowy pirazol jest znanym związkiem i można go otrzymać według procedury literaturowej (H. Reimlinger and A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 966, 99(), 335-). Przydatna alternatywna metoda otrzymywania związku jest przedstawiona na schemacie 4. Metalacja sulfamoilowego pirazolu n-butylolitem, następnie bezpośrednie bromowanie anionu,- dibromotetrachloroetanem daje pochodną bromową 6. Usunięcie grupy sulfamoilowej kwasem trifluorooctowym (TFA) w temperaturze pokojowej zachodzi czysto i z dobrą wydajność dostarczając pirazol. [34] Jako alternatywa dla metody zilustrowanej na schemacie 3, kwas pirazolokarboksylowy 5 można również otrzymać za pomocą metody przedstawionej na schemacie 5. Utlenianie związku o wzorze, ewentualnie w obecności kwasu daje związek o wzorze 8. Hydroliza estru karboksylowego 8 dostarcza kwas karboksylowy 5.

18 - - [35] Środkiem utleniającym do konwersji związku o wzorze do związku o wzorze 8 może być nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadtlenodisiarczan potasu, nadtlenodisiarczan sodu, nadtlenodisiarczan amonu, potasu nadtlenomonodisiarczan (np. Oxone ) lub nadmanganian potasu. Aby uzyskać pełną konwersję należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego wobec związku o wzorze, korzystnie pomiędzy około jeden do dwóch równoważników. Takie utlenianie jest zazwyczaj prowadzone w obecności rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan i podobne, ester organiczny, taki jak octan etylu, węglan dimetylu i podobne, lub aprotonowe polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl i podobne. Kwasy odpowiednie do stosowania w etapie utleniania obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy i tym podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy i tym podobne. Można zastosować od jednego do pięciu równoważników kwasu. Jako utleniacz w utlenianiu odbywającym się w obecności kwasu siarkowego jest polecany nadtlenodisiarczan potasu. Reakcja może być prowadzona przez zmieszanie związku o wzorze w pożądanym rozpuszczalniku oraz, jeżeli stosowany, kwasem. Utleniacz może być następnie dodawany z dogodną z szybkością. Temperatura reakcji zazwyczaj waha się od tak niskiej jak C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak aby uzyskać rozsądny czas reakcji do jej zakończenia. Karboksylowe estry o wzorze 8 mogą być przekształcone do kwasu karboksylowego 5 za pomocą licznych metod, obejmujących rozszczepienie nukleofilowe w warunkach bezwodnych lub metody hydrolityczne obejmujące użycie albo kwasów lub zasad (patrz T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, -gie wyd., John Wiley & Sons, Inc., New York, 99, str. 4-69, przegląd metod). Dla metody schematu 5, metody hydrolityczne katalizowane zasadami są jedną praktyczną realizacją. Odpowiednie zasady obejmują wodorotlenki metalu alkalicznego (np. litu, sodu lub potasu). Na przykład, ester można rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. Po traktowaniu wodorotlenkiem sodu lub potasu, ester ulega zmydleniu dostarczając sól sodową lub potasową kwasu karboksylowego. Zakwaszanie mocnym kwasem, takim jak kwas solny lub kwas siarkowy, daje kwas karboksylowy 5. [36] Związki o wzorze, w których R oznacza C -C 4 alkil, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 9, jak przedstawiono na schemacie 6.

19 - 8 - [3] Traktowanie związku o wzorze 9 odczynnikiem bromującym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika, dostarcza odpowiedni bromozwiązek o wzorze. Odczynniki bromujące, które mogą być wykorzystane obejmują tlenobromek fosforu, tribromek fosforu, pentabromek fosforu i dibromotrifenylofosforan. Szczególnie polecane praktyczne realizacje stanowią tlenobromek fosforu i pentabromek fosforu. Aby uzyskać pełną konwersję, należy zastosować co najmniej,33 równoważnika tlenobromku fosforu wobec związku o wzorze 9, w szczególności między około,33 i, równoważników. Aby uzyskać pełną konwersję, należy zastosować co najmniej, równoważników pentabromku fosforu wobec związku o wzorze 9, szczególnie między około, i, równoważników. Rozpuszczalniki typowe dla tego bromowania obejmują fluorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan i podobne, rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen i podobne, etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy, itp. i aprotonowe rozpuszczalniki polarne takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, i tym podobne. Ewentualnie mogą być dodawane organiczne zasady, takie jak trietyloamina, pirydyna, N,Ndimetyloanilina lub podobne. Możliwe jest również dodanie katalizatora, takiego jak N,Ndimetyloformamid. Korzystny jest proces, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl i zasada jest nieobecna. Zazwyczaj ani zasada, ani katalizator nie są wymagane, gdy jest stosowany rozpuszczalnik acetonitryl. Polecany jest proces prowadzony na drodze zmieszania związku o wzorze 9 w acetonitrylu. Następnie jest dodawany w dogodnym czasie odczynnik bromujący i mieszaninę następnie utrzymuje się w pożądanej temperaturze, aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj między C i temperaturą wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji zazwyczaj jest krótszy niż godziny. Reakcję następnie zobojętnia się z zasadą nieorganiczną, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i tym podobne, lub zasadą organiczną, taką jak octan sodu. Pożądany produkt o wzorze można wydzielić przy użyciu metod, znanych specjalistom w dziedzinie, obejmujących krystalizację, ekstrakcję i destylację.

20 - 9 - [38] Alternatywnie, jak przedstawiono na schemacie, związki o wzorze można otrzymać przez odpowiednie traktowanie związków o wzorze, w których R oznacza Cl lub grupę sulfonianową, taką jak p-toluenosulfonian, benzosulfonian i metansulfonian z bromowodorem. Według tej metody podstawnik chlorkowy lub sulfonianowy R w związku o wzorze jest podstawiony przez Br z bromowodoru. Reakcja jest prowadzona w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan, kwas octowy, octan etylu lub acetonitryl. Reakcja może być przeprowadzona pod ciśnieniem atmosferycznym lub bliskim lub wyższym od ciśnienia atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Bromowodór można dodawać w postaci gazowej do mieszaniny reakcyjnej zawierającej związek o wzorze i rozpuszczalnik. Jeśli R w wyjściowym związku o wzorze jest Cl, reakcja może być prowadzona w taki sposób, aby usuwać chlorowodór generowany w wyniku reakcji za pomocą bełkotki w płuczkach lub innych odpowiednich środków. Alternatywnie, bromowodór można najpierw rozpuścić w obojętnym rozpuszczalniku, w którym jest wysoce rozpuszczalny (takim jak kwas octowy) przed skontaktowaniem ze związkiem o wzorze, bez rozcieńczania lub w roztworze. Reakcja może być prowadzona pomiędzy około i C, najbardziej dogodnie w pobliżu temperatury otoczenia (np. około do 4 C) i szczególnie pomiędzy około i 3 C. W otrzymywaniu związku o wzorze może ułatwić reakcję dodatek katalizatora kwasu Lewisa, takiego jak tribromek glinu. Produkt o wzorze jest wydzielony za pomocą typowych metod znanych specjalistom w dziedzinie, w tym ekstrakcji, destylacji i krystalizacji. [39] Związki wyjściowe o wzorze, w których R jest grupą sulfonianową można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 9 za pomocą standardowych metod, takich jak potraktowanie chlorkiem sulfonylu (np. chlorek p-toluenesulfonylu) i zasadą, taką jak trzeciorzędowa amina (np. trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. [4] Związki o wzorze 9 można otrzymać z mieszaniny, jak przedstawiono na schemacie 8. W tej metodzie, związek hydrazynowy pozostawia się do reakcji ze związkiem o wzorze (można użyć ester fumaranowy lub ester maleinianowy lub ich mieszaninę) w obecności zasady i rozpuszczalnika.

21 - - [4] Zasadą używaną w schemacie 8 jest zazwyczaj sól alkoksylanowa metalu, taka jak metoksylan sodu, metoksylan potasu, etoksylan sodu, etoksylan potasu, tert-butoksylan potasu, tert-butoksylan litu, i podobne. Mogą być używane rozpuszczalniki organiczne polarne protonowe i polarne aprotonowe, takie jak alkohole, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i podobne. Do polecanych rozpuszczalników należą alkohole, takie jak metanol i etanol. W jednej praktycznej realizacji alkohol jest taki sam jak ten tworzący estry fumaranowe lub maleinianowe i zasada alkoksylanowa. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez zmieszanie związku i zasady w rozpuszczalniku. Mieszanina może być ogrzewana lub chłodzona do pożądanej temperatury i związek o wzorze dodawany w czasie. Zazwyczaj temperatury reakcji wahają się pomiędzy C i temperaturą wrzenia używanego rozpuszczalnika. Reakcja może być prowadzona pod ciśnieniem wyższym niż atmosferyczne w celu podniesienia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Temperatury między 3 i C są jedną praktyczną realizacją. Reakcja może być następnie zakwaszona przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy i podobne, lub kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy i podobne. Pożądany produkt o wzorze 9 można wydzielić przy użyciu metod, znanych specjalistom w dziedzinie, obejmujących krystalizację, ekstrakcję i destylację. [4] Bez dalszego opisywania, uważa się, że specjalista w dziedzinie stosując poprzedzający opis może w pełnym zakresie wykorzystać niniejszy wynalazek. Poniższe przykłady w związku z tym należy interpretować jedynie jako ilustrację, a nie ograniczanie ujawniania w jakikolwiek sposób. Etapy w następujących przykładach ilustrują procedurę dla każdego etapu w ogólnej syntetycznej transformacji, a materiał wyjściowy dla każdego etapu nie musiałby być koniecznie otrzymany podczas danej syntezy, której procedura jest opisana w innych etapach. Zawartości procentowe podano jako wagowe, z wyjątkiem chromatograficznej mieszaniny rozpuszczalników lub gdy wskazano inaczej. Widma H NMR są wyrażone w ppm poniżej pola od tetrametylosilanu; "s" oznacza singlet, "d" oznacza dublet, "t" oznacza tryplet, "q" oznacza kwartet "m" oznacza multiplet, "dd" oznacza dublet dubletów, "dt" oznacza dublet trypletów i "br s" oznacza szeroki singlet. Przykład Otrzymywanie 3-bromo--(3-chloro--pirydynylo)-N-[4-cyjano--metylo-6-[(metyloamino)karbonylo- fenylol--h-pirazolo-5-karboksamidu Etap A: Otrzymywanie 3-bromo-N,N-dimetylo-H-pirazolo--sulfonamidu [43] Do roztworu N,N-dimetylosulfamoilpirazolu (44, g,,5 mola) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w -8 C wkroplono roztwór n-butylolitu (,5 M w heksanie, 5,5 ml,,64 mola) utrzymując temperaturę poniżej -6 C. Podczas dodawania powstał gęsty osad. Po zakończeniu

22 - - dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w -8 C przez dodatkowe 5 minut, po którym do czasie wkroplono roztwór,-dibromo-tetrachloroetanu ( g,,6 mola) w tetrahydrofuranie (5 ml) utrzymując temperaturę poniżej - C. Mieszanina reakcyjna zmieniła kolor na jasno pomarańczowy; mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 5 minut. Łaźnię chłodzącą -8 C usunięto i reakcję zakończono dodając wodę (6 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu (4x), ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt następnie oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu-heksan (5:5) jako eluent, otrzymując 5,4 g produktu tytułowego w postaci przezroczystego bezbarwnego oleju. H NMR (CDCI 3 ): δ,6 (m,h), 6,44 (m,h), 3, (d,6h). Etap B: Otrzymywanie 3-bromopirazolu [44] Do kwasu trifluorooctowego ( ml) powoli dodano 3-bromo-N,N-dimetylo-H-pirazolo-- sulfonamid (to znaczy bromopirazolowy produkt Etapu A) (5,4 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 minut, i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość pobrano w heksanie, nierozpuszczalne ciała stałe odsączono, i heksan odparowywano otrzymując surowy produkt jako olej. Surowy produkt następnie oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu / dichlorometan (:) jak eluent uzyskując olej. Olej pobrano w dichlorometanie, zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 5,9 g produktu tytułowego jako białe ciało stałe, t.t C. H NMR (CDCI 3 ): δ,4 (br s, H),,59 (d, H), 6,3 (d, H) Etap C: Otrzymywanie -(3-bromo-H-pirazol--ilo)-3-chloropirydyny Do mieszaniny,3-dichloropirydyny (,4 g, 85 mmol) i 3-bromopirazolu (to znaczy produktu Etap B) (5,4 g, 6 mmol) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (88 ml) dodano węglan potasu (48,6 g, 35 mmol), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 5 C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem ( ml). Utworzył się osad. Wytrącone ciała stałe mieszano przez,5 h, odsączono i przemyto wodą (x ml). Osad ciała stałego wzięto w chlorek metylenu i przemyto kolejno z wodą, N kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Organiczne ekstrakty wysuszono następnie nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 39,9 g różowego ciała stałego. Surowy osad zawieszono w heksanie i energicznie mieszano przez godz. Osady odsączono, przemyto heksanem i wysuszono otrzymując produkt tytułowy jako białawy proszek (3,4 g), oznaczono za pomocą NMR > 94% czystego produktu. Materiał ten wykorzystano bez dalszego oczyszczania w etapie D. H NMR (CDCI 3 ): δ 8,43 (d,h), 8,5 (s,h),,9 (d,h),,3 (dd,h), 6,5 (s,h). Etap D: Otrzymywanie kwasu 3-bromo--(3-chloro--pirydynylo)-H-pirazolo-5-karboksylowego [46] Do roztworu -(3-bromo-H-pirazol--ilo)-3-chloropirydyny (to znaczy produktu pirazolowego z Etapu C) (3,4 g, 8 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w -6 C wkroplono roztwór diizopropylamidku litu (8 mmol) w suchym tetrahydrofuranie w takim tempie, aby utrzymać temperaturę poniżej - C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w -6 C, i następnie dwutlenek węgla wprowadzono drogą bąblowania przez minut, co powoduje ocieplenie do -5 C. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do - C i zadano wodą. Mieszaninę reakcyjną zatężono i następnie wzięto w wodę ( l) i eter (5 ml), a następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (N, ml). Wodne ekstrakty przemyto z eterem i zakwaszono kwasem solnym. Wytrącone ciała stałe odsączono,