(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/47 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. B09B 3/00 (06.01) A61K 9/70 (06.01) A61K 9/16 (06.01) A61K 31/48 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: ODPORNE NA NADUŻYWANIE TRANSDERMALNE URZĄDZENIE DO PODAWANIA OPIOIDU () Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/27 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.0.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/0 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BRUCE REIDENBERG, Rye, US IHOR SHEVCHUK, Yonkers, US LINO TAVARES, Kinnelon, US KEVIN LONG, Oak Ridge, US RICHARD MASKIEWICZ, Redlands, US MOHAMMED SHAMEEM, Nanuet, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 2 11/P33882PL00 EP B1 Opis wynalazku Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy transdermalnych urządzeń przydatnych do dostarczania agonisty opioidowego przy zmniejszonej możliwości nadużywania. Tło wynalazku [0002] W stanie techniki znane są postacie farmaceutyczne opioidów o przedłużonym uwalnianiu zapewniające dłuższy czas działania farmakologicznego od zazwyczaj odczuwalnego po stosowaniu preparatów opioidowych o natychmiastowym uwalnianiu. Takie dłuższe okresy skuteczności uzyskiwane dzięki użyciu postaci o przedłużonym uwalnianiu mogą zapewnić wiele korzyści terapeutycznych, których nie osiąga się przy stosowaniu odpowiednich preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. [0003] Jednym z podejść w przedłużonym dostarczaniu środka aktywnego terapeutycznie jest stosowanie transdermalnego urządzenia, takiego jak plaster transdermalny (przezskórny). Niektóre dostępne w obrocie urządzenia transdermalne dostarczające np. skopolaminę lub nitroglicerynę, zawierają zbiornik usytuowany pomiędzy nieprzepuszczalną zewnętrzną warstwą zabezpieczającą a powierzchnią membrany i na ogół są przytwierdzane do skóry żelem klejącym. [0004] W ostatnich latach, podawanie transdermalne uzyskuje wzrastającą akceptację w opanowywaniu objawów bólu przewlekłego, przykładowo, gdy wskazana jest całodobowa analgezja. Znane są transdermalne urządzenia, w których składnikiem aktywnym jest opioidowy lek przeciwbólowy. Na ogół, transdermalne urządzenie do podawania zawiera środek aktywny terapeutycznie (np. przeciwbólowy środek opioidowy) w zbiorniku lub w matrycy i środek klejący, który umożliwia przyklejenie urządzenia transdermalnego do skóry, dzięki czemu środek aktywny przenika z tego urządzenia do skóry pacjenta. Po przeniknięciu środka aktywnego przez warstwę skóry, lek jest ab-

3 3 2 sorbowany do krążenia ogólnego, gdzie może wywierać żądane działanie farmakoterapeutyczne, takie jak znoszenie bólu. Przykłady patentów z tej dziedziny obejmują publikację patentu St.Zjedn.Am. nr 4,88,80 udzielonego na rzecz Gale a, w której to publikacji opisano transdermalne urządzenia do dostarczania fentanylu lub jego skutecznych przeciwbólowo pochodnych; publikację patentu St.Zjedn.Am. nr,908,846 udzielonego na rzecz Bundgaard a, gdzie opisano miejscowy preparat pochodnych morfiny w połączeniu z nośnikiem, w formie plastra transdermalnego; publikację patentu St.Zjedn.Am. nr 4,806,341 udzielonego na rzecz Chien a i wsp., w której to publikacji opisano podawanie transdermalne narkotykowych środków przeciwbólowych albo antagonistów opioidowych z użyciem urządzenia składającego się z zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przylegającej do niej warstwy stałej matrycy polimerowej zawierającej morfinanowe narkotykowe leki przeciwbólowe lub ich antagonistów i środki zwiększające wchłanianie przezskórne oraz polimer adhezyjny; publikację patentu St. Zjedn. Am. nr 4,626,39 udzielonego na rzecz Aunst a i wsp., przedstawiającego plastry transdermalne zawierające żel, płyn lub krem, składające się z opioidu, środka zwiększającego wchłanianie przezskórne i nośnika farmaceutycznego, takiego jak glikol propylenowy; oraz publikacje patentów St.Zjedn.Am. o numerach,968,47, 6,231,886 i 6,344,212 udzielone na rzecz Reder a i wsp., opisujące transdermalne urządzenia zawierające buprenorfinę, dla zapewnienia długotrwałego opanowywania bólu. [000] Dostępnym w obrocie w Stanach Zjednoczonych Ameryki urządzeniem transdermalnym zawierającym opioidowy środek przeciwbólowy jest plaster Duragesic, który zawiera fentanyl jako środek aktywny (jest dostarczany na rynek przez firmę Janssen Pharmaceutical). Plaster Duragesic jest dostosowany do opanowywania bólu przez okres 48 do 72 godzin. [0006] Głównym zmartwieniem związanym ze stosowaniem opioidów jest nadużywanie tych leków i przechodzenie tych leków

4 4 2 od pacjenta wymagającego tego typu leczenia do nie-pacjenta, to jest, do nie-pacjenta w celu jego nielegalnego użycia. W stanie techniki jest sprawą znaną, że transdermalne preparaty opioidowe mogą być nadużywane przez usiłowanie dobrania się do systemu dostarczania (np. przez żucie, rozrywanie lub ekstrakcję leku) w celu uwolnienia opioidu do jego nielegalnego użycia (np. drogą doustną lub pozajelitową). Donoszono poza tym o uprzednio stosowanych transdermalnych urządzeniach dostarczania fentanylu, następnie nadużywanych z powodu pozostałego w nich nadmiaru leku. [0007] W publikacjach patentu St.Zjedn.Am. nr,236,714 udzielonego na rzecz Lee i wsp. oraz patentu,149,38 udzielonego na rzecz Granger a i wsp., opisano transdermalne urządzenia do podawania agonisty opioidowego, o rzekomo zmniejszonej możliwości nadużywania. [0008] Istnieje potrzeba dysponowania transdermalnym urządzeniem do podawania opioidu charakteryzującym się obniżoną możliwością nadużywania substancji opioidowej zawartej w tym urządzeniu. Cele i streszczenie wynalazku [0009] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie transdermalnego urządzenia do podawania zawierającego opioidową substancję przeciwbólową i charakteryzującego się obniżoną możliwością nadużywania. [00] Następnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu zwalczania bólu za pomocą zawierającego opioid transdermalnego urządzenia do podawania o obniżonej możliwości nadużywania. [0011] W związku z powyższymi i innymi celami, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie do podawania zdefiniowane w zastrzeżeniu 1. [0012] W niektórych realizacjach, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie do podawania składające się z warstwy zawierającej lek, która to warstwa zawiera skuteczną

5 2 ilość opioidowego agonisty i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, przy czym te mikrosfery zawierają antagonistę opioidowego i są wizualnie niedostrzegalne w warstwie zawierającej lek. [0013] W niektórych realizacjach, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie do podawania zawierające zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i warstwę zawierającą lek kontaktującą się z jedną powierzchnią zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przy czym warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną ilość agonisty opioidowego i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, a mikrosfery zawierają antagonistę opioidowego i polimer wybrany z grupy obejmującej poliestry, polietery, poli(ortoestry), polisacharydy, cyklodekstryny, chitozan, poli(σ-kaprolaktony), polibezwodniki, albuminę, ich mieszanki i kopolimery, przy czym mikrosfery mają wielkość od 1 do 0 µm. [0014] W niektórych realizacjach, wynalazek jest ponadto ukierunkowany na transdermalne urządzenie do podawania zawierające zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i warstwę zawierającą lek kontaktującą się z jedną powierzchnią zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przy czym warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną ilość agonisty opioidowego i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, a mikrosfery zawierają antagonistę opioidowego zdyspergowanego w matrycy polimerowej, przy czym mikrosfery mają średnią wielkość od 1 do 0 µm. [00] W niektórych realizacjach, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie terapeutyczne zawierające zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i warstwę zawierającą lek połączoną z jedną powierzchnią tej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przy czym warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną ilość agonisty opioidowego i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, przy czym mikrosfery mają średnią wielkość od 1 do 0 µm i zawierają antagonistę

6 6 2 opioidowego. W tej realizacji, wielkość mikrosfer zawierających antagonistę uniemożliwia ich łatwe oddzielenie od agonisty opioidowego przez osobę nadużywającą usiłującą zażyć agonistę opioidowego zawartego w urządzeniu transdermalnym. [0016] W niektórych realizacjach, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie terapeutyczne zawierające zewnętrzną warstwę zabezpieczającą; i warstwę zawierającą lek będącą w kontakcie z jedną powierzchnią zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przy czym warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną ilość agonisty opioidowego i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, a mikrosfery składają się zasadniczo z antagonisty opioidowego i polimeru wybranego z grupy obejmującej poliestry, polietery, poli(ortoestry), polisacharydy, cyklodekstryny, chitozany, poli(σ-kaprolaktony), polibezwodniki, albuminę ich mieszanki i kopolimery. [0017] W niektórych realizacjach, przedmiotem wynalazku jest transdermalne urządzenie dostarczające zawierające zewnętrzną warstwę zabezpieczającą i warstwę zawierającą lek będącą w kontakcie z jedną powierzchnią zewnętrznej warstwy zabezpieczającej, przy czym warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną ilość agonisty opioidowego i wiele mikrosfer zdyspergowanych w warstwie zawierającej lek, a mikrosfery składają się zasadniczo z antagonisty opioidowego zdyspergowanego w matrycy polimerowej. [0018] W niektórych realizacjach, warstwa zawierająca agonistę opioidowego jest wybrana spośród warstwy adhezyjnej, warstwy matrycowej, zbiornika lub ich kombinacji. [0019] Antagonista nie uwalnia się lub nie uwalnia się w zasadniczym stopniu z mikrosfer (a zatem nie uwalnia się lub nie uwalnia się zasadniczo z urządzenia transdermalnego) gdy transdermalne urządzenie stosuje się miejscowo w stanie nienaruszonym na skórę pacjenta. Jednakże, antagonista uwolni się z mikrosfer przy usiłowaniu dobrania się do transdermal-

7 7 2 nego urządzenia dostarczającego, na przykład przez żucie, namaczanie, przekłucie, rozerwanie, bądź jeśli urządzenie będzie poddane dowolnemu innemu traktowaniu, w wyniku którego zniszczy się integralność mikrosfer. [00] W niektórych korzystnych realizacjach, mikrosfery według wynalazku, zdyspergowane w warstwie matrycowej zawierającej agonistę opioidowego mają podobny wygląd jak inne składniki warstwy matrycowej (jak na przykład, agonista opioidowy, polimer/polimery/ i inne składniki), a więc, agonista opioidowy i antagonista opioidowy nie mogą być łatwo zidentyfikowane przez sprawdzanie wizualne, przez co wzrasta trudność w oddzieleniu agonisty opioidowego od antagonisty. [0021] W pewnych korzystnych realizacjach, skład warstwy matrycowej ma hamujący wpływ na rozpuszczanie mikrosfer i uwalnianie antagonisty opioidowego przy miejscowym stosowaniu nienaruszonego urządzenia transdermalnego na skórę człowieka. [0022] W niniejszym wynalazku, ilością antagonisty uwalnianego z transdermalnego urządzenia dostarczającego według wynalazku, który został narażony na otwarcie (przez np. żucie, namaczanie, przebicie, rozerwanie lub poddanie innemu traktowaniu, w wyniku którego nastąpiło zniszczenie integralności mikrosfer) jest taka ilość, która przynajmniej częściowo blokuje agonistę opioidowego podczas stosowania (np. doustnego, donosowego, pozajelitowego lub podjęzykowego). Korzystnie, działanie euforyczne tego agonisty opioidowego będzie złagodzone albo zablokowane, przez co zmniejszy się dążenie do niewłaściwego użycia lub nadużycia tej formy dawkowania. [0023] Do nadania cechy odporności na nadużywanie według wynalazku można wykorzystać właściwości fizyko-chemiczne polimerów. Przykładowo, hydroliza poli(ortoestru) jest katalizowana przez kwas. Usiłowanie nadużycia drogą doustnego spożycia zawierającej opioid części transdermalnego urządzenia podającego zawierającego mikrosfery, w skład których wchodzą

8 8 2 poli(ortoester) i antagonista opioidowy powinno doprowadzić do degradacji polimeru i uwolnienia antagonisty opioidowego w kwaśnym środowisku żołądka. Ponadto, degradacja mikrosfer zawierających polisacharydy i białka jest katalizowana przez rozszczepienie enzymatyczne. Tak więc, nadużywanie drogą doustnego spożycia transdermalnego urządzenia podającego mikrosfer zawierających dekstrany powinno prowadzić do degradacji polimeru i uwolnienia antagonisty opioidowego w przewodzie pokarmowym. Poza tym, osoba nadużywająca może próbować ekstrahować preparat transdermalny zawierający mikrosfery przez zanurzenie całej postaci leku w eterze dietylowym. Mikrosfery powinny rozpuścić się w eterze uwalniając antagonistę, co spowoduje, że płyn nie będzie przydatny do celów nadużywania. W dalszym rozwiązaniu, w środowisku nadużywania transdermalnej formy dawkowania drogą doustną, ślina powinna przenikać do transdermalnego preparatu i rozpuszczać mikrosfery, uwalniając antagonistę i zmniejszając wartość preparatu transdermalnego dla osoby nadużywającej. W tej realizacji, mikrosfery powinny zawierać materiał taki jak skrobia, która ulega degradacji w wyniku działania amylazy zawartej w ślinie. [0024] W niektórych korzystnych realizacjach, może być włączona oddzielna warstwa adhezyjna bądąca w kontakcie z warstwą matrycy odwrotną do tej strony matrycy, która przylega do zewnętrznej warstwy zabezpieczającej. W innych korzystnych realizacjach, warstwa matrycowa, w której znajduje się agonista opioidowy i mikrosfery antagonisty zawiera farmaceutycznie dopuszczalny polimer, który również działa jako klej transdermalny i nie jest potrzebna żadna dodatkowa warstwa adhezyjna dla umożliwienia przylepienia urządzenia transdermalnego do skóry pacjenta. W niektórych korzystnych realizacjach, warstwa adhezyjna stosowana do przytwierdzenia transdermalnego urządzenia dostarczającego do skóry pacjenta zawiera lepiszcze wrażliwe na ciśnienie. W niektórych reali-

9 9 2 zacjach, transdermalne urządzenie dostarczające zawiera ponadto usuwalną warstwę ochronną będącą w kontakcie z matrycą lub z warstwą adhezyjną, która to warstwa ochronna jest usuwana przed nałożeniem transdermalnego urządzenia dostarczającego na skórę. [002] W korzystnych realizacjach, transdermalne urządzenie dostarczające umożliwia skuteczne opanowywanie bólu przez okres od 2 do 8 dni, gdy jest utrzymywany w stanie nieuszkodzonym na skórze człowieka. [0026] W niektórych realizacjach, transdermalne urządzenie dostarczające ma postać transdermalnego opatrunku, transdermalnego plastra, transdermalnego dysku lub transdermalnego urządzenia działającego na zasadzie jontoforezy. [0027] Termin przedłużone uwalnianie definiuje się do celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie agonisty opioidowego z transdermalnego urządzenia dostarczającego z taką szybkością, aby były osiągane i utrzymywane stężenia (poziomy) we krwi (np. w osoczu) mieszczące się w zakresie terapeutycznym ale poniżej poziomów toksycznych przez co najmniej jeden dzień, a przykładowo, od 2 do 8 dni. [0028] Do celów niniejszego wynalazku, termin agonista opioidowy jest wzajemnie wymienialny z terminami opioid i opioidowy środek przeciwbólowy i obejmuje zasadę tego opioidu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. W niniejszym wynalazku zamierza się również stosować jego prolek (np. etery lub estry), który ulega konwersji do aktywnego agonisty w urządzeniu transdermalnym u pacjenta. Agonista opioidowy może być pełnym agonistą, mieszanym agonistą-antagonistą lub częściowym agonistą. [0029] Do celów niniejszego wynalazku, termin antagonista opioidowy obejmuje zasadę tego antagonisty i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. W wynalazku zamierza się również stosować jego prolek. Przykłady antagonistów opioidowych obejmują np. nalorfinę, dinikotynian nalorfiny, nalokson,

10 2 nalmefen, cyklazocynę, lewallorfan, naltrekson, nadid, cyklazocynę, amifenazol oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i mieszaniny. [00] Termin skuteczna analgezja jest zdefiniowany do celów niniejszego wynalazku jako zadawalające zmniejszenie lub wyeliminowanie bólu według oceny pacjenta albo ocenianego według uznanej skali bólu. W korzystnej realizacji, skutecznej analgezji nie towarzyszą żadne działania niepożądane bądź towarzyszy jej możliwy do zaakceptowania poziom działań niepożądanych, według oceny pacjenta. [0031] Termin mikrosfera w niniejszym opisie patentowym oznacza stałe (lub półstałe) cząstki zawierające składnik aktywny zdyspergowany w (typ matrycowy) albo powleczony przez (mikrokapsułki) zgodny biologicznie polimer, który sprawia, że antagonista nie ulega uwalnianiu bądź w zasadzie nie ulega uwalnianiu. Termin w zasadzie nie ulega uwalnianiu oznacza, że antagonista może w małej ilości ulegać uwalnianiu tak długo, jak długo uwalniana ilość nie wpływa bądź nie wpływa znacząco na skuteczność działania przeciwbólowego kiedy ta forma dawkowania jest stosowania transdermalnie zgodnie z jej przeznaczeniem. [0032] Termin przepływ oznacza stopień przenikania jednostki chemicznej, takiej jak agonista opioidowy albo antagonista opioidowy, przez skórę osobnika. [0033] Termin emulsja, do celów niniejszego wynalazku oznacza stabilną dyspersję jednej cieczy w drugiej niemieszającej się z nią cieczy. W odniesieniu do emulsji, termin faza ciągła oznacza fazę zewnętrzną, w odróżnieniu od fazy zdyspergowanej będącej fazą wewnętrzną. Dla przykładu, jeśli dana emulsja jest emulsją typu woda w oleju (w/o) to olej stanowi fazę ciągłą, natomiast w emulsji typu olej w wodzie (o/w), fazę ciągłą stanowi woda. [0034] Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza dowolną, nietoksyczną, odpowiednią sól agonisty opioidowego

11 11 2 lub antagonisty opioidowego posiadającą właściwości lecznicze u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Wytwarzanie takich soli jest znane specjalistom z zakresu nauk farmaceutycznych. Użyteczne formy soli agonistów opioidowych lub antagonistów opioidowych mogą obejmować, przykładowo, między innymi, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, dwusiarczan, azotan, cytrynian, winian, dwuwinian, mleczan, fosforan, maleinian, fumaran, bursztynian, octan, palmeanian, stearynian, oleinian, palmitynian, 2-naftaleno-sulfonian, toluenosulfonian, metanosulfonian, bursztynian, laurynian i walerianian. Krótki opis figur [003] Fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny jednej z realizacji transdermalnego urządzenia dostarczającego według wynalazku. Urządzenie zawiera nieprzepuszczalną zewnętrzną warstwę zabezpieczającą, taką jak folia metalowa, folia plastikowa albo laminat z różnych materiałów. W kontakcie z tą zewnętrzną warstwą zabezpieczającą i poniżej niej znajduje się warstwa matrycowa zawierająca zarówno agonistę opioidowego jak i mikrosfery 11 zawierające polimer i antagonistę opioidowego. W tej realizacji, warstwa matrycowa działa zarówno jako zbiornik agonisty opioidowego jak i jako środek adhezyjny, co umożliwia przymocowanie tego transdermalnego urządzenia dostarczającego do skóry osoby pacjenta. [0036] Fig. 2 przedstawia przekrój poprzeczny jednej z realizacji transdermalnego urządzenia dostarczającego według wynalazku. Urządzenie jest podobne do urządzenia przedstawionego na fig. 1 gdyż posiada nieprzepuszczalną zewnętrzną warstwę zabezpieczającą 13 i warstwę matrycową będącą w kontakcie i znajdującą się poniżej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej 13. Warstwa matrycowa zawiera zarówno agonistę opioidowego jak i mikrosfery 14 zawierające polimer i antagonistę opioidowego. To transdermalne urządzenie posiada też oddzielną warstwę adhezyjną 16 w kontakcie z warstwą matrycową i w kontakcie z pewnymi częściami zewnętrznej warstwy zabezpie-

12 12 2 czającej, umożliwiającą przymocowanie tego transdermalnego urządzenia dostarczającego do skóry osoby pacjenta. [0037] Fig. 3 przedstawia przekrój poprzeczny jednej z realizacji transdermalnego urządzenia dostarczającego według wynalazku. Urządzenie składa się z nieprzepuszczalnej warstwy zabezpieczającej 17 i warstwy matrycowej 18 znajdującej się w kontakcie i poniżej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej 17. Warstwa matrycowa zawiera agonistę opioidowego i mikrosfery zawierające polimer i antagonistę opioidowego. Warstwa matrycowa działa jako środek adhezyjny, umożliwiając przymocowanie transdermalnego urządzenia dostarczającego do skóry osoby pacjenta. To transdermalne urządzenie dostarczające posiada również usuwalną warstwę ochronną 19 znajdującą się w kontakcie i poniżej warstwy matrycowej, która to warstwa ochronna jest usuwana przed użyciem transdermalnego urządzenia dostarczającego. [0038] Fig. 4 przedstawia przekrój poprzeczny jednej z realizacji transdermalnego urządzenia dostarczającego według wynalazku. To urządzenie jest podobne do urządzenia przedstawionego na fig. 3 pod tym względem, że posiada nieprzepuszczalną zewnętrzną warstwę zabezpieczającą 21 i warstwę matrycową 22 będącą w kontakcie i znajdującą się poniżej zewnętrznej warstwy zabezpieczającej 21. Warstwa matrycowa zawiera agonistę opioidowego i mikrosfery 2 zawierające polimer i antagonistę opioidowego. Ponadto, transdermalne urządzenie dostarczające posiada warstwę adhezyjną 23, w kontakcie i poniżej warstwy matrycowej 22, umożliwiającą przymocowanie tego transdermalnego urządzenia dostarczającego do skóry osoby pacjenta. To transdermalne urządzenie dostarczające również posiada usuwalną warstwę ochronną 24 znajdującą się w kontakcie i poniżej warstwy adhezyjnej, która to warstwa ochronna jest usuwana przed użyciem urządzenia transdermalnego. [0039] Fig. przedstawia uwalnianie in vitro naltreksonu z mikrosfer wytworzonych sposobem opisanym w przykładzie 1.

13 13 2 Szczegółowy opis wynalazku [0040] Pewne urządzenia wytworzone i stosowane zgodnie z wynalazkiem zawierają antagonistę opioidowego zdyspergowanego w mikrosferach. W niektórych realizacjach, ilość antagonisty opioidowego wprowadzonego do mikrosfer zawiera się w zakresie od 1% wagowych do 90% wagowych albo od % wagowych do 70% wagowych albo od % wagowych do 0% wagowych masy mikrosfery (łącznie z masą substancji aktywnej). [0041] W niniejszym wynalazku, antagonistę opioidowego przeznaczonego do użycia w opioidowych transdermalnych urządzeniach dostarczających inkorporuje się do mikrosfer w tym celu, aby ten antagonista opioidowy nie uwalniał się albo w zasadzie nie uwalniał się podczas miejscowego stosowania nienaruszonego transdermalnego urządzenia dostarczającego zawierającego te mikrosfery antagonisty. Mikrosfery korzystnie zawierają substancję polimeryczną. Odpowiednie polimery, które mogą być użyte do wytworzenia mikrosfer zawierających antagonistę opioidowego obejmują polimery rozpuszczalne, nierozpuszczalne, biodegradowalne i nie-biodegradowalne. Zaleca się stosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów nietoksycznych. [0042] Można tak dobrać właściwości fizykochemiczne polimerów, żeby wprowadzić dalszą odporność na nadużywanie według wynalazku. Dla przykładu, hydroliza poli(ortoestru) jest katalizowana przez kwas. Nadużycie drogą spożycia doustnego zawierającej opioid, część transdermalnego urządzenia dostarczającego zawierającego mikrosfery poli(ortoestru), w których znajduje się antagonista opioidowy powinno zatem spowodować degradację polimeru i uwolnienie antagonisty opioidowego w kwaśnym środowisku żołądka. Degradacja mikrosfer zawierających polisacharydy i białka jest katalizowana rozszczepieniem enzymatycznym. Tak więc, przykładowo, nadużycie przez spożycie doustne zawierającej opioid, część transdermalnego urządzenia dostarczającego zawierającego mikrosfery dekstranu po-

14 14 2 winno spowodować degradację polimeru i uwolnienie antagonisty opioidowego w przewodzie pokarmowym. [0043] Polimery, które mogą być użyte do mikrosfer według wynalazku zawierających antagonistę opioidowego można ogólnie zaliczyć do trzech typów, mianowicie polimerów naturalnych, pół-syntetycznych i syntetycznych, zależnie od ich pochodzenia. Naturalne polimery biodegradowalne można dalej sklasyfikować na białka i polisacharydy. [0044] Do reprezentatywnych polimerów naturalnych zalicza się białka, takie jak zeina, modyfikowana zeina, kazeina, żelatyna, gluten, albumina, fetuina, orosomukoid, glikoproteiny, kolagen, polipeptydy syntetyczne i elastynę. Do biodegradowalnych polipeptydów syntetycznych należą, przykładowo, poli-(n-hydroksyalkilo)-l-asparagina, poli-(n-hydroksyalkilo)-l-glutamina i kopolimery (N-hydroksyalkilo)-Lasparaginy i (N-hydroksyalkilo)-L-glutaminy z innymi aminokwasami, np. z L-alaniną, L-lizyną, L-fenyloalaniną, L- waliną, L-tyrozyną i podobnymi aminokwasami. Można również użyć polisacharydy (np. celulozę, dekstrany, kwas polihialuronowy, lipopolisacharydy), polimery estrów akrylowych i metakrylowych oraz kwas alginowy. [004] Modyfikowane syntetycznie polimery naturalne (czyli półsyntetyczne) obejmują między innymi alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, etery celulozy, estry celulozy i nitrocelulozy. [0046] Półsyntetyczne polimery biodegradowalne wytwarza się przez modyfikowanie polimerów naturalnych, tak, aby wytworzyć polimery o zmienionych właściwościach fizykochemicznych, takich jak właściwości żelowania pod wpływem temperatury, wytrzymałość mechaniczna i szybkość degradacji. Przykłady półsyntetycznych polimerów biodegradowalnych odpowiednich do użycia w niniejszym wynalazku obejmują kompleksy modyfikowanego chitozanu, kompleksy siarczanu chondroityny i chitozanu A i rozpuszczalne w wodzie chitozany polifosforylo-

15 2 wane (P-chitozany) oraz ich kombinacje, takie jak przykładowo alginiano-chitozan. [0047] Brak cechy immunogeniczności i bardziej powtarzalne i przewidywalne właściwości fizykochemiczne biodegradowalnych polimerów syntetycznych sprawiają, że są one bardziej korzystne niż polimery naturalne do zastosowań związanych z dostarczaniem leków. Te polimery mogą być nietoksyczne i biodegradowalne, a urządzenia dostraczające sporządza się z tych właśnie polimerów. Tak więc, biodegradowalne polimery syntetyczne są szczególnie odpowiednie do ich użycia w mikrosferach według wynalazku. [0048] Przykłady biodegradowalnych polimerów syntetycznych obejmują: poliestry, polietery, poli(ortoestry), poli(alkohole winylowe), poliamidy, poliwęglany, poliakryloamidy, poli(glikole alkilenowe), poli(tlenki alkilenowe), poli(tereftalany alkilenowe), poli(etery winylowe), poli(estry winylowe), poli(halogenki winylowe), poliwinylopirolidon, poliglikolidy, polisiloksany, polilaktydy, poliuretany i ich kopolimery. Nieograniczające przykłady poliestrów obejmują poli(kwas mlekowy), poli(kwas glikolowy), kopoli(laktydoglikolid), poli(ε-kaprolakton), polidioksanon, poli(tereftalan etylenowy), poli(kwas jabłkowy), poli(kwas tartronowy), polifosfazeny, poli(ertoester), poli(kwas walerianowy), poli(kwas masłowy), poli(hydroksymaślan), poli(hydroksywalerianian), polibezwodnik i kopolimery monomerów stosowanych do syntezy wyżej wymienionych polimerów, np. kopoli(kwas mlekowy-kwas glikolowy), albo kopolimer polihydroksymaślanu z kwasem hydroksywalerianowym (Biopol firmy Zeneca). Kopolimery kwasu mlekowego z kwasami glikolowymi, np. kopoli(kwas mlekowy-glikolowy) (PLGA) są obecnie szeroko badane pod kątem ich zastosowań w urządzeniach dostarczania leków, takich jak mikrosfery. [0049] W pewnych realizacjach, polimer (np. PLGA) może mieć masę cząsteczkową od 1 kda do 0 kda lub większą, od

16 16 2 kda do 60 kda albo od kda do 40 kda. W niektórych realizacjach, część PLGA (np. od % do 90%) może mieć masą cząsteczkową poniżej kda albo poniżej kda, a pozostała odpowiednia część (np. od 90% do %) może mieć masę cząsteczkową wyższą od 2 kda lub wyższą od 3 kda. [000] Do wytwarzania mikrosfer według wynalazku można użyć poli(ε-kaprolaktonu). Szybkość degradacji poli(εkaprolaktonu) jest znacznie niższa od szybkości degradacji poli(kwasu glikolowego) bądź kopoli(kwasu mlekowego-kwasu glikolowego). Poli(ε-kaprolakton) charakteryzuje się wyjątkową zdolnością tworzenia mieszanek z wieloma innymi polimerami. Kopolimery poli(ε-kaprolaktonu) mogą być stosowane do regulowania przepuszczalności i mechanicznych właściwości urządzeń dostarczania leków. [001] Polietery i poli(ortoestry) mogą być również stosowane do wytwarzania mikrosfer przeznaczonych do stosowania w wynalazku. Te polimery inkorporuje się do multibloków, tworząc kopolimery blokowe charakteryzujące się zróżnicowanymi szybkościami degradacji, różną wytrzymałością mechaniczną, porowatością, współczynnikiem dyfuzji i lepkością właściwą. Przykłady polieterów obejmują poli(glikol etylenowy) i poli(glikol propylenowy). Przykładem kopolimeru wieloblokowego jest poli(etero-estro-amid). Ponadto, są użyteczne kopolimery trójblokowe poli(ortoestrów) o różnych zawartościach poli(glikolu etylenowego) dzięki ich stabilności w emulsjach typu woda w oleju (w/o), poza tym charakteryzują się one wyższą wydajnością niż poli(ortoestry) przy ich stosowaniu do wytwarzania mikrosfer. Do innych użytecznych kopolimerów blokowych należą dwublokowe kopolimery kopoli(kwasu mlekowegokwasu glikolowego) i poli(glikolu etylenowego (PEG), trójblokowe kopolimery PEG-PLGA-PEG, kopolimery PLGA i polilizyny oraz blokowe kopolimery poli(estro-eterów). [002] Mikrosfery stosowane w praktycznej realizacji wynalazku mają kształt kulisty i średnice od 1 do 0 mikronów

17 17 2 (μm), od 1 do 0 mikronów, od 1 do 0 mikronów, od 12 do 0 mikronów albo od 0 do 0 mikronów. Wielkość mikrosfery może zależeć od typu użytego polimeru. W pewnych realizacjach, mikrosfery nie są kuliste lecz mają kształty nieregularne i wówczas ich średnicę przyjmuje się jako największy przekrój poprzeczny mikrosfery. [003] W niektórych realizacjach, mikrosfery stosowane w wynalazku zawierają antagonistę opioidowego w ilości od % do 70% wagowych mikrosfery (łącznie z substancją aktywną). [004] W niektórych realizacjach, antagonistę opioidowego można załadować do mikrosfer drogą mikrokapsułkowania. Techniki mikrokapsułkowania odpowiednie do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem są opisane w opisach patentowych St.Zjedn.Am. o numerach: 3,161,602, 3,396,117, 3,270,0, 3,40,070, 3,341,466, 3,67,60, 3,87,074, 4,62,441,,0,669, 4,438,23, 4,391,909, 4,14,184, 4,277,364,,288,02 i,66,428. Poza tym, mikrosfery, można wytworzyć albo przez odparowanie rozpuszczalnika w sposób opisany np przez E. Mathiowitz a i wsp. w J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck a i wsp. w Fertil. Steril., 31, 4 (1979); i przez S. Benita ę i wsp. w J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984); albo przez mikrokapsułkowanie z gorącego stopu, w sposób opisany np. przez E. Mathiowitz a i wsp., Reactive Polymers 6, 27 (1987); bądź techniką suszenia rozpyłowego. Mikrosfery te można wytworzyć dowolnym sposobem znanym w stanie techniki, w tym między innymi przez koacerwację, rozdział faz, odparowanie rozpuszczalnika, suszenie rozpyłowe, schładzanie rozpylonego stopu, powlekanie w panwi lub powlekanie w złożu fluidalnym. [00] Do celów niniejszego wynalazku, mikrokapsułkę można opisać funkcyjnie jako mały zbiornik, w którym zawartość zamknięta jest błoną. Błona może być utworzona z polimeru syntetycznego, pół-syntetycznego lub naturalnego, jak opisano powyżej i może kontrolować uwalnianie zawartości (lub zapew-

18 18 2 niać brak uwalniania). Szybkość uwalniania zawartości z mikrokapsułki zależy głównie od struktury chemicznej i grubości błony kapsułki oraz od rozmiaru mikrokapsułki. W formulacjach mikrokapsułkowych, małe stałe cząstki antagonisty opioidowego mogą być powleczone otoczką składającą się z polimeru organicznego, hydrokoloidu, cukru, wosku, tłuszczu, metalu lub tlenku nieorganicznego. [006] W pewnych realizacjach, antagonista opioidowy jest inkorporowany do mikrosfer z użyciem emulsji typu olej/woda (o/w), emulsji typu woda/olej (w/o), emulsji typu olej/olej (o/o), emulsji typu olej/woda/olej (o/w/o), emulsji typu olej/woda/woda (o/w/w), emulsji typu woda/olej/woda (w/o/w) albo emulsji typu woda/olej/olej (w/o/o). [007] W pewnych realizacjach, antagonista opioidowy jest inkorporowany do mikrosfer przez mikroemulgowanie tłuszczu ciekłego i wodnego roztworu rozpuszczalnego w wodzie antagonisty opioidowego. Ta emulsja jest emulsją typu woda w oleju. Kiedy emulsja jest emulsją typu woda w oleju, olej stanowi fazę ciągłą lub zewnętrzną, a woda stanowi fazę rozproszoną lub wewnętrzną, w odróżnieniu od systemu olej w wodzie, w którym woda stanowi fazę ciągłą. [008] W pewnych korzystnych realizacjach, antagonista opioidowy może być inkorporowany do mikrosfer w postaci wielofazowych systemów emulsyjnych, takich jak woda/olej/woda. Antagonistę opioidowego można inkorporować do mikrosfer wielofazowych wytworzonych techniką odparowywania rozpuszczalnika emulsji wielokrotnej. W tej technice, antagonistę opioidowego inkorporuje się do mikrosfery z polimeru biodegradowalnego w procesie tworzenia emulsji. To urządzenie jest odpowiednie zarówno dla antagonisty opioidowego rozpuszczalnego w wodzie jak i nierozpuszczalnego. [009] Mikrosfery według wynalazku mogą być wielofazowymi mikrosferami polimerycznymi, w których antagonista opioidowy jest zdyspergowany w kropelkach oleju w matrycy polimerycz-

19 19 2 nej. Te mikrosfery można wytworzyć techniką odparowywania rozpuszczalnika emulsji wielokrotnej w sposób opisany w opisie patentowym St.Zjedn. Am. nr,288,02. W tej publikacji patentowej opisana jest technika odparowywania rozpuszczalnika emulsji wielokrotnej, w której to technice lek jest chroniony w kropelce oleju i unika się jego kontaktu z polimerem, rozpuszczalnikiem organicznym i innymi potencjalnie denaturującymi czynnikami. [0060] Emulsje wielokrotne są układami, w których kropelki zdyspergowanej fazy olejowej same zawierają jeszcze mniejsze rozproszone kropelki wodne, składające się z cieczy identycznej z wodną fazą ciągłą. Są to emulsje emulsji o dużej zdolności przechwytywania leku, ochrony przechwyconego leku, zdolności do wprowadzenia substancji dających niezgodności do tego samego systemu i przedłużonego uwalniania. [0061] Do wytworzenia tych mikrosfer można użyć wiele różnych tłuszczów płynnych, w tym między innymi olej słonecznikowy, sojowy, arachidowy, bawełniany, sezamowy albo olej z wątroby dorsza. W pewnych korzystnych realizacjach stosuje się olej sojowy, sezamowy lub słonecznikowy. Faza olejowa może składać się z izoheksadekanu lub ciekłej parafiny. Stężenie oleju wpływa na stabilność emulsji. Stabilność jest optymalna przy procentowej zawartości oleju w zakresie -% wagowych całkowitej masy emulsji. [0062] W procesie wytwarzania emulsji wielokrotnej można sporządzić warstwę organiczną przez przygotowanie emulsji zawierającej antagonistę opioidowego i materiał polimeryczny. Korzystnie, antagonistę opioidowego dysperguje się w roztworze polimeru w rozpuszczalniku organicznym albo w chlorku metylenu albo w octanie etylu. Wytworzoną początkową emulsję typu w/o dysperguje się następnie w zewnętrznej fazie wodnej, wytwarzając drugą emulsję, która zawiera mikrosfery zawierające antagonistę opioidowego w materiale matrycy polimerycznej (emulgowanie do fazy zewnętrznej). Następne etapy procesu

20 2 są podobne do sposobu wytwarzania emulsji typu o/w. W tym sposobie eliminuje się etap rozpuszczania leku w wewnętrznej fazie wodnej. Ponadto, uzyskuje się wyższe teoretyczne obciążenie lekiem, ponieważ wewnętrzna faza leku zawiera tylko stałe cząstki, a nie roztwór leku. [0063] W jeszcze innych realizacjach, do inkorporowania antagonisty opioidowego do mikrosfer można zastosować sposób wytwarzania emulsji o/w. W sposobie dyspergowania oleju w wodzie, antagonistę opioidowego dysperguje się w fazie polimeru i następnie emulguje się go w zewnętrznej fazie wodnej. Powstałe mikrosfery oddziela się od zewnętrznej fazy wodnej przez przesiewanie na mokro, następne przemywanie i suszenie w eksykatorze. [0064] W niektórych realizacjach wynalazku stosuje się techniki mikrokapsułkowania, które pozwalają na zakapsułkowanie substancji ciekłych lub stałych w polimerach. W pewnych korzystnych rozwiązaniach, antagonista opioidowy występuje w postaci krystalicznej. Krystaliczne cząstki antagonisty opioidowego można wytworzyć przez krystalizację w stanie stałym, przez ekspozycję na pary rozpuszczalnika. Forma krystaliczna może wpływać na zmniejszenie zawartości wody w preparacie zapewniając w ten sposób stabilność antagonisty opioidowego. Taki kryształ może być zakapsułkowany w ciekłym oleju i zmieszany z roztworem polimeru i rozpuszczalnikiem w oleju dyspersyjnym. W publikacji patentu St.Zjedn.Am. nr 6,287,693 udzielonego na rzecz Savoir a opisane są cząstki o stałych kształtach krystalicznych związków organicznych uformowane w mikrosferach, charakteryzujące się stabilnością podczas przechowywania. Alternatywnie, można zastosować każdy odpowiedni sposób wytwarzania krystalicznych cząstek związków organicznych. [006] Stabilność i właściwości uwalniania urządzeń emulsyjnych podlegają wpływom wielu czynników, takich jak skład emulsji, wielkość kropelek, lepkość, objętości fazowe i war-

21 21 2 tość ph. Wydajność mikrokapsułkowania antagonisty opioidowego można zoptymalizować przez zminimalizowanie migracji leku z polimeru przez zmianę objętości, temperatury i składu chemicznego medium ekstrakcyjnego (roztworu hartującego) podczas procesu mikrokapsułkowania. Celem stosowania roztworu hartującego jest usunięcie większości rozpuszczalnika organicznego z mikrokapsułek podczas przetwarzania. [0066] Cieczą hartującą może być zwykła woda, roztwór wodny albo inna odpowiednia ciecz, przy czym jej objętość, ilość i typ zależą od rozpuszczalników w fazie emulsji. Objętość cieczy hartującej jest rzędu -krotności objętości fazy wysyconej (czyli objętości cieczy hartującej potrzeba do całkowitego zaabsorbowania jednej objętości rozpuszczalnika w emulsji). Objętość cieczy hartującej może się wahać od 2 do -krotności objętości wysyconej. [0067] Po hartowaniu, mikrosfery oddziela się od wodnego roztworu hartującego, np. przez dekantację lub filtrację na kolumnie przesiewającej. Można stosować różne inne techniki separacji. [0068] Rozpuszczalnik pozostający w mikrosferach przyspiesza proces degradacji, zmniejszając przez to ich okres trwałości. Dlatego też, mikrosfery korzystnie płucze się wodą albo rozpuszczalnikiem mieszającym się z nią w celu dalszego usunięcia pozostałości rozpuszczalnika, korzystnie do poziomu od 0,2 do 2,0% lub mniejszego. Do użycia w roztworze wymywającym korzystne są alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol i ich izomery. Najkorzystniejszy jest etanol. [0069] Alternatywnie, rozpuszczalnik można usunąć przez odparowanie. W realizacjach, w których stosuje się odparowanie rozpuszczalnika, polimer może być rozpuszczony w lotnym rozpuszczalniku organicznym. Antagonistę opioidowego dysperguje się lub rozpuszcza w roztworze wybranego polimeru i w lotnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metyle-

22 22 2 nu. Otrzymaną dyspersję lub roztwór zawiesza się w roztworze wodnym, który zawiera środek powierzchniowo-czynny, taki jak poli(alkohol winylowy). Do usunięcia rozpuszczalnika stosuje się gradient temperatury. [0070] Sposób przez odparowanie rozpuszczalnika może wymagać rozpuszczenia antagonisty opioidowego i polimeru w układzie ko-rozpuszczalnika. Można jednak stosować sposoby alternatywne, omijające wprowadzenie niedopuszczalnych rozpuszczalników organicznych. Otrzymaną emulsję miesza się do czasu, aż odparuje większość rozpuszczalnika organicznego i pozostaną stałe mikrosfery. Do roztworu można wprowadzić antagonistę opioidowego i zawiesić go w 0 ml energicznie mieszanej wody destylowanej z dodatkiem 1% wagowo-objętościowych poli(alkoholu winylowego). Po 4 godzinach mieszania, rozpuszczalnik organiczny odparowuje się z polimeru i otrzymane mikrosfery można przemyć wodą i suszyć przez dobę w liofilizatorze. [0071] W realizacjach, w których stosuje się metodę suszenia rozpyłowego, polimer można rozpuścić w chlorku metylenowym. Znaną ilość leku zawiesza się (jeśli antagonista opioidowy jest nierozpuszczalny) albo współrozpuszcza się (jeśli antagonista opioidowy jest rozpuszczalny) w roztworze polimeru. Roztwór tej dyspersji suszy się rozpyłowo. Tę metodę stosuje się do wytwarzania małych mikrosfer, o wielkości w zakresie 1- mikronów. [0072] W niektórych realizacjach można zastosować metodę mikrokapsułkowania z gorącego stopu. W tej metodzie, polimer można na początku stopić i następnie zmieszać ze stałymi cząstkami leku, które zostały przesiane do wielkości poniżej 0 mikronów. Tę mieszaninę zawiesza się w rozpuszczalniku niemieszającym się i podczas ciągłego mieszania ogrzewa się do temperatury o o C wyższej od temperatury topnienia polimeru. Po ustabilizowaniu się emulsji, schładza się ją dopóki cząstki polimeru nie zestalą się. Otrzymane mikrosfery prze-

23 23 2 mywa się przez dekantację eterem naftowym uzyskując proszek o dobrych właściwościach zsypowych. Tę technikę stosuje się do poliestrów, polibezwodników i polimerów o wysokiej temperaturze topnienia i o różnych masach cząsteczkowych. Typowa wydajność otrzymywania mikrosfer w tym procesie wynosi około 80-90%. Otrzymane mikrosfery mają strukturę typu rdzeńotoczka (core-shell). [0073] W celu wytworzenia mikrosfer zawierających antagonistę opioidowego, łączy się fazę organiczną albo olejową (nie-ciągłą) z fazą wodną. Fazy organiczna i wodna, w większości lub w zasadzie nie mieszają się z fazą wodną stanowiącą fazę ciągłą tej emulsji. Faza organiczna zawiera składnik aktywny i polimer tworzący ścianki, czyli polimerowy materiał matrycowy. Fazę organiczną sporządza się przez zdyspergowanie aktywnego antagonisty opioidowego w rozpuszczalniku (rozpuszczalnikach) organicznych. Fazy: organiczną i wodną korzystnie łączy się przy użyciu środków mieszania, korzystnie mieszalnika statycznego. [0074] Do antagonistów opioidowych użytecznych w niniejszym wynalazku należą między innymi nalorfina, dinikotynian nalorfiny, nalokson, nalmefen, cyklazocyna, lewallorfan, naltrekson, nadid, cyklazocyna, amifenazol, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i mieszaniny. Korzystnie, antagonistą opioidowym jest antagonista dostępny biologicznie przy użyciu doustnym, np. naltrekson bądź jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dzięki zastosowaniu antagonisty biodostępnego, To urządzenie transdermalne będzie odstraszało od nadużywania zarówno drogą doustną jak i pozajelitową. [007] Po uformowaniu mikrosfer zawierających antagonistę opioidowego, mikrosfery te inkorporuje się do transdermalnego urządzenia dostarczającego zawierającego agonistę opioidowego. Korzystnie, mikrosfery umieszcza się w transdermalnym urządzeniu dostarczającym w taki sposób, że w zasadzie są one nie do odróżnienia od masy preparatu zawierającego agonistę

24 24 2 opioidowego (czyli mikrosfery są osadzone w matrycy tego matrycowego urządzenia dostarczającego). W pewnych realizacjach, agonista opioidowy występuje w formie, która może być absorbowana przez skórę człowieka, a więc, agonista opioidowy może być skutecznie stosowany drogą transdermalną. W niektórych realizacjach, może się okazać potrzebne wprowadzenie czynnika wzmacniającego absorpcję w celu ułatwienia absorpcji przezskórnej. [0076] W transdermalnych urządzeniach dostarczających według wynalazku, agonista opioidowy jest dostępny dla absorpcji, przenikając przez pory w powierzchni zdrowej skóry o wielkości na ogół poniżej 0 nm, zapewniając utrzymywanie się poziomów leczniczych w dłuższym czasie. Transdermalne urządzenia dostarczające wytworzone sposobem według wynalazku mogą uwalniać agonistę opioidowego zgodnie z farmakokinetyką pierwszego rzędu (gdzie stężenia w osoczu agonisty opioidowego wzrastają w określonym okresie czasu) albo zgodnie z farmakokinetyką rzędu zerowego (gdzie stężenia w osoczu utrzymują się na relatywnie stałym poziomie w określonym okresie czasu) albo zgodnie zarówno z farmakokinetyką pierwszego rzędu jak i rzędu zerowego. [0077] Do agonistów opioidowych, które można wytypować do użycia w transdermalnych urządzeniach dostarczających według wynalazku należą dowolne substancje o działaniu agonistów opioidowych, mieszanych agonistów-antagonistów albo częściowych agonistów, w tym między innymi alfentanil, alliloprodyna, alfaprodyna, anilerydyna, benzylomorfina, bezitramid, buprenorfina, butorfanol, klonitazen, kodeina, desomorfina, dekstromoramid, dezocyna, diampromid, diamorfon, dihydrokodeina, dihydromorfina, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, eptazocyna, etoheptazyna, etylometylotiambuten, etylomorfina, etonitazen, fentanyl, heroina, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydyna, izometadon, ketobemidon, leworfanol, lewofenacylomorfan, lofen-

25 2 tanil, meperydyna, meptazinol, metazocyna, metadon, metopon, morfina, myrofina, narceina, nikomorfina, norleworfanol, normetadon, nalorfina, nalbufen, normorfina, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaweretum, pentazocyna, fenadokson, fenomorfan, fenazocyna, fenoperydyna, piminodyna, piritramid, profeptazyna, promedol, properdyna, propoksyfen, remifentanil, sufentanil, tilidina, tramadol, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i ich mieszaniny. [0078] W korzystnych realizacjach, agonistę opioidowego wybiera się z grupy nadających się do stosowania transdermalnego form fentanylu, buprenorfiny, sufentanylu, hydrokodonu, morfiny, hydromorfonu, oksykodonu, kodeiny, leworfanolu, meperydyny, metadonu, oksymorfonu, dihydrokodeiny, tramadolu, ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli i ich mieszanin. [0079] Zgodnie ze sposobami według wynalazku, można zastosować każdy typ transdermalnego urządzenia dostarczającego, o ile żądana odpowiedź farmakokinetyczna i farmakodynamiczna utrzymuje się przez co najmniej jeden dzień, np. od 2 do 8 dni. Korzystnie, transdermalne urządzenia dostarczające obejmują transdermalne opatrunki, transdermalne plastry i transdermalne dyski. [0080] W korzystnej realizacji, transdermalnym urządzeniem dostarczającym według wynalazku jest opatrunek, na ogół o wielkości w zakresie od około 1 do około cm 2, korzystnie 2 od 2 do cm 2. Termin opatrunek oznacza w niniejszym opisie patentowym każdy produkt posiadający człon pokrywającej warstwy zewnętrznej i powierzchnię adhezyjną wrażliwą na ciśnienie, pozwalającą na przylgnięcie do skóry pacjenta. Takie produkty można dostarczać w różnych rozmiarach i konfiguracjach, takich jak taśmy, bandaże i arkusze. [0081] W transdermalnym urządzeniu dostarczającym według wynalazku, agonistę opioidowego korzystnie dysperguje się w matrycy (np. w matrycy polimerowej). W takim systemie matry-

26 26 2 cowym uwalnianie agonisty opioidowego może być regulowane głównie przez dyfuzję tego agonisty opioidowego z polimeru albo przez erozję polimeru, w wyniku której następuje uwolnienie agonisty opioidowego bądź też przez połączenie tych dwóch mechanizmów. Jeśli dyfuzja agonisty opioidowego jest szybsza niż erozja polimeru, wówczas uwalnianie leku jest regulowane przez dyfuzję. Jeśli erozja polimeru jest szybsza niż dyfuzja agonisty opioidowego to uwalnianie leku jest regulowane przez erozję polimeru. Jeśli system terapeutyczny jest sporządzony z polimeru podlegającego erozji powierzchniowej to uwalnianie leku może być regulowane zmiennymi ilościami leku wprowadzonymi do systemu i/lub różnymi wymiarami geometrycznymi samego systemu dostarczania. [0082] Generalnie, polimerami stosowanymi w matrycy polimerowego transdermalnego urządzenia dostarczającego są polimery mające właściwości tworzenia cienkich ścianek lub otoczek, poprzez które agonista opioidowy może przenikać z kontrolowaną szybkością. Przykładami takich polimerów nadających się do stosowania do wytwarzania matrycy polimerowej są: polietylen, polipropylen, kopolimery etylen/propylen, kopolimery etylen/akrylan etylowy, kopolimery etylenowinylo/octanowe, silikony, guma, gumo-podobne syntetyczne homopolimery, kopolimery lub polimery blokowe, estry poliakrylowe i ich kopolimery, poliuretany, poliizobutylen, chlorowany polietylen, polichlorek winylu, kopolimer chlorku winylu z octanem winylu, polimer polimetakrylanowy w formie kwasowej, poli(chlorek winylidenu), poli(tereftalan etylenu), kopolimer (etylenalkohol winylowy), kopolimer (etylen-winyloksyetanol), silikony obejmujące kopolimery silikonowe, takie jak kopolimery polisiloksano-polimetakrylanowe, polimery celulozowe (np. etyloceluloza i estry celulozy), poliwęglany, politetrafluoroetylen i ich mieszaniny. [0083] Materiałami korzystnymi do stosowania do wytworzenia matrycy polimerowej są elastomery silikonowe o ogólnej

27 27 2 strukturze polidimetylosiloksanu (np. polimery silikonowe). Korzystnymi polimerami silikonowymi są te, które są sieciowane i dopuszczalne farmaceutycznie. Dla przykładu, korzystne materiały do użycia do wytworzenia warstwy matrycy polimerowej obejmują polimery silikonowe, będące dającymi się sieciować kopolimerami zawierającymi jednostki dimetylo- i/lub dimetylowinylo-siloksanowe, które można sieciować stosując odpowiedni katalizator nadtlenkowy. Korzystne są również polimery będące kopolimerami blokowymi opartymi na styrenie i 1,3-dienach (zwłaszcza liniowe styrenowo-izoprenowe kopolimery blokowe kopolimerów blokowych styrenowo-butadienowych), poliizobutyleny, polimery oparte na akrylanach i/lub metakrylanach. [0084] W niektórych realizacjach, matryca polimerowa zawiera dopuszczalny farmaceutycznie środek sieciujący. Do odpowiednich środków sieciujących należy, np. tetrapropoksysilan. [008] Niniejszy wynalazek obejmuje warstwę matrycy polimerowej zawierającą agonistę opioidowego i wmieszane w nią mikrosfery antagonisty opioidowego. Korzystnie, aby antagonista opioidowy stał się dostępny biologicznie musi być naruszona integralność tych mikrosfer. Połączenie mikrosfery z matrycą polimerową zapobiega uwalnianiu antagonisty opioidowego z mikrosfer osadzonych w matrycy w nienaruszonym systemie. Uwalnianiu się antagonisty opioidowego z mikrosfer można poza tym zapobiec przez zastosowanie otoczek polimerowych wokół tych mikrosfer. [0086] Korzystnie, transdermalne urządzenie dostarczające według wynalazku zawiera warstwę zabezpieczającą wytworzoną z dopuszczalnego farmaceutycznie materiału, który jest nieprzepuszczalny dla agonisty opioidowego. Ta warstwa zabezpieczająca służy jako pokrywa zabezpieczająca dla agonisty opioidowego i może również spełniać funkcję wzmacniającą. Przykładami materiałów odpowiednich do sporządzenia warstwy zabezpie-