(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/08 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/14 ( ) A61K 31/19 ( ) A61K 31/195 ( ) A61K 31/352 ( ) A61K 31/473 ( ) A61K 31/49 ( ) A61K 31/5415 ( ) A61K 31/56 ( ) A61K 31/60 ( ) A61P 27/02 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Zastosowanie układu EDTA + trometamina lub środków foto-wzmacniających, przyłączonych do ryboflawiny do sieciowania rogówki w leczeniu stożka rogówki lub innych zaburzeń związanych z rozszerzeniem rogówki (30) Pierwszeństwo: IT RM (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/21 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/07 (73) Uprawniony z patentu: Sooft Italia S.p.A., Montegiorgio, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MARCELLO STAGNI, Catania, IT EDOARDO STAGNI, Catania, IT MASSIMO FILIPPELLO, Catania, IT GIOVANNI CAVALLO, Roma, IT EUGENIO SODO, Roma, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Grzelak WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania środków wzmacniających absorpcję do otrzymywania kompozycji do oczu (w szczególności płynów do przemywania oczu) ewentualnie zawierających ryboflawinę, zaprojektowanych do wchłaniania przez istotę właściwą rogówki bez konieczności przechodzenia, w celu wytworzenia wymienionego wchłaniania, do usuwania nabłonka rogówki (usuwanie nabłonka) w praktyce leczenia stożka rogówki, lub innych zaburzeń związanych z rozszerzeniem rogówki, za pomocą sieciowania, a także dotyczy odpowiednich kompozycji do oczu dla techniki sieciowania rogówki. [0002] Stożek rogówki jest poważną chorobą rogówki, ponieważ stanowi niezapalną postępującą dystrofię, która każdego roku dotyczy w przybliżeniu 50 osób na każde , na ogół na młodych ludzi w wieku od 10 do 20 lat. Stożek rogówki jest genetyczną chorobą, która występuję z większą częstotliwością u kobiet i czasami pojawia się w korelacji z zaburzeniami czynności gruczołów wewnątrzwydzielniczych (przysadka mózgowa i tarczyca). Może to wpływać na oboje oczu we w przybliżeniu 85% przypadków i jego rozwój może zmieniać się w zależności od pacjenta. [0003] Na początku tej choroby, pojawia się nieprawidłowa krzywizna, która modyfikuje zdolność załamującą rogówki, prowadząc w efekcie do zniekształcenia obrazów i zaburzonego widzenia z bliska i z daleka. Pacjent narzeka w każdym przypadku na ograniczenie widzenia, przede wszystkim dalekiego widzenia. Widzenie w sposób ciągły pogarsza się nieodwracalnie, prowadząc w konsekwencji do konieczności częstej zmiany okularów, i z tego powodu może być na początku omyłkowo brana za krótkowzroczność połączoną z astygmatyzmem. [0004] Ze względu na nieodłączne strukturalne osłabienie istoty właściwej rogówki będące wynikiem wymienionej choroby, po kilku latach rogówka stopniowo ma tendencję do zdzierania się i ścieniania się w kierunku wierzchołka. Następnie prowadzi to do pojawienia się nieprawidłowej krzywizny rogówki, która traci swój sferyczny kształt i przyjmuje charakterystyczny kształt stożka (stożek rogówki). [0005] Stosując biomikroskop można zauważyć znaczne zmniejszenie grubości rogówki na szczycie stożka rogówki. W miarę upływu czasu, wierzchołek stożka rogówki staje się matowy ze względu na zmianę w odżywianiu tej części rogówki, która w najostrzejszych przypadkach może dawać krzywiznę rogówki wynoszącą więcej niż 62D, a grubość rogówki może osiągać nawet 446 µm. [0006] Jeśli choroba jest lekceważona, wierzchołek może owrzodzieć, prowadząc do perforacji rogówki; i wówczas pojawia się ból, łzawienie i skurcze powiek. Te zmiany rogówki będące wynikiem obecności stożka rogówki prowadzą do zmiany rozmieszczenia białka rogówki, wywołujące mikrouszkodzenia powierzchni, które następnie zniekształcają obrazy i w pewnych przypadkach uniemożliwiają przechodzenie światła, w ten sposób powodując nieprzyjemne odczucie oślepienia, przede wszystkim w tych porach dnia, w których słońce znajduje się nisko nad horyzontem (wschód słońca i zachód słońca). [0007] Jak już wymieniono, w celu prawidłowego widzenia konieczna staje się częsta wymiana okularów. Tylko gdy zastosowanie okularów okazuje się być niesatysfakcjonujące, w łagodniejszych postaciach mogą być stosowane sztywne soczewki kontaktowe. [0008] Rzeczywisty problem pojawia się, gdy rogówka dotknięta obecnością stożka rogówki ulega znacznemu ścienieniu lub jeśli pojawi się bliznowacenie będące wynikiem uszkodzenia powierzchni rogówki, powodując nawet konieczność chirurgicznego przeszczepu rogówki (keratoplastyka).

3 2 [0009] W 2002 roku we Włoszech wprowadzono tak zwaną keratoplastykę warstwową do leczenia stożka rogówki, dzięki czemu, w praktyce, wymieniana nie jest cała rogówka, lecz tylko jej zewnętrzna grubość, tj., część dotknięta chorobą. [0010] Jednakże, już do 1997 roku w Niemczech, w klinice okulistycznej Uniwersytetu imienia Carla Gustawa Carusa w Dreźnie, opracowano nową bezpieczniejszą i mniej inwazyjną technikę, określaną jako sieciowanie rogówki, w której wykorzystuje się w szczególności ryboflawinę, aktywowaną przez laser UV; a w 2005 roku technikę tę badano także we Włoszech i jest ona obecnie szeroko stosowana z powodzeniem w różnych włoskich klinikach okulistycznych. [0011] Sieciowanie rogówki jest małoinwazyjną metodą, która wykorzystuje ryboflawinę aktywowaną przez laser UV (366 nm); wymieniona metoda jest bezbolesna i jest przeprowadzana w szpitalu w ciągu dnia (nie wymaga hospitalizacji). Sieciowanie umożliwia wzmocnienie struktury rogówki dotkniętej przez stożek rogówki poprzez przeplatanie i wzmocnienie wiązań (sieciowanie) pomiędzy włóknami kolagenu rogówki. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych stwierdzono, że ta metoda umożliwia zmniejszenie astygmatyzmu związanego ze stożkiem rogówki, jak również spowalnia lub zatrzymuje rozwój stożka rogówki, a zatem zapobiega konieczności przeszczepu rogówki. Terapia wykorzystująca metodę sieciowania może także być korzystna w przypadku leczenia innych zaburzeń charakteryzujących się rozszerzeniem rogówki. [0012] Sieciowanie rogówki prowadzi się przez nakładanie miejscowego znieczulenia na rogówkę w celu wykonania ścierania nabłonka rogówki (usuwanie nabłonka) o średnicy 8-9 mm. Następnie często zakrapla się 0,1% roztwór do oczu bazujący na ryboflawinie, a po 15 minutach prowadzi się napromienianie z zastosowaniem źródła promieniowania ultrafioletowego (UV-A) przez 5 minut, po czym ponownie zakrapla się wymieniony roztwór i ponownie prowadzi się napromienianie dla ogółem 6 cykli (w sumie 30 minut). [0013] Ryboflawina, w szczególności fosforan ryboflawiny, który jest powszechnie stosowany w sieciowaniu rogówki, jest hydrofilową fotouczulającą i fotopolimeryzującą cząsteczką o małej zdolności do dyfuzji poprzez nabłonek i zatem dochodzenia do istoty właściwej rogówki. Konieczne jest więc ułatwienie jej absorpcji i całkowite wchłanianie przez istotę właściwą rogówki przed wyjściowym napromienianiem z zastosowaniem promieniowania UV-A, poprzez usunięcie nabłonka rogówki (usuwanie nabłonka). Ta procedura może prowadzić, chociaż rzadko, do powikłań na poziomie rogówki, bólu, oprócz tego, że stanowi metodę, która utrudnia osiągnięcie celu przez okulistę. [0014] A zatem pożądane by było ulepszenie absorpcji ryboflawiny, bez konieczności uciekania się do usuwania nabłonka rogówki, w ten sposób otrzymując nieinwazyjne sieciowanie rogówki z eliminacją lub redukcją znieczulenia farmakologicznego i w konsekwencji szybszym gojeniem bez bólu lub ewentualnych powikłań. [0015] Ponadto pożądane by było opracowanie związków, które umożliwiają łatwiejszą absorpcję przez nabłonek, lecz posiadają równą lub większą aktywność niż ryboflawina w określaniu fotouczulania i fotopolimeryzacji włókien kolagenowych; przy czym wymienione związki powinny korzystnie być aktywowane przy natężeniach światła zbliżonych do światła widzialnego w celu przezwyciężenia szkodliwych efektów powtarzanych cykli napromieniania UV koniecznych do aktywacji ryboflawiny. [0016] Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że przez podawanie na rogówkę kompozycji do oczu zawierających środki wzmacniające wybrane spośród takich jak:

4 3 środki bio-wzmacniające (tj., substancje, które sprzyjają przechodzeniu ryboflawiny lub innych substancji fotouczulających i fotopolimeryzujących przez nabłonek rogówki, umożliwiając ich absorpcję przez istotę właściwą rogówki), mianowicie EDTA związany z trometaminą, i/lub środki foto-wzmacniające (tj., substancje fotowrażliwe i fotopolimeryzujące, które mogą być łatwo absorbowane przez nabłonek i które, jak ryboflawina, mogą także być aktywowane przez światło prowadząc do sieciowania rogówki), mianowicie barwniki żółcień akrydynowa, żółcień chinidynowa, błękit metylenowy, i erytrozyna, o przedstawionych poniżej strukturach: żółcień akrydynowa: użyteczna absorpcja: 460 nm żółcień chinidynowa błękit metylenowy użyteczna absorpcja: 668 nm erytrozyna B sól disodowa 2,4,5,7 -tetrajodofluoresceiny Absorpcja: 525 nm

5 4 Wzór cząsteczkowy: C 20 H 6 I 4 Na 2 O 5 Masa cząsteczkowa: 879,86 które są związane z ryboflawiną, uzyskuje się ulepszone sieciowanie rogówki za pomocą napromieniania zbliżonego do widzialnego, które jest mniej szkodliwe, bez żadnej potrzeby usuwania nabłonka. [0017] Niniejszy wynalazek zatem przewiduje zastosowanie środków wzmacniających opisanych powyżej, albo samych lub różnie zmieszanych razem z ryboflawiną, do otrzymywania kompozycji do oczu do zastosowania w celu sieciowania w przypadku stożka rogówki lub innego zaburzenia związanego z rozszerzeniem rogówki. [0018] Środki wzmacniające według niniejszego wynalazku można stosować do stosowania bezpośrednio na rogówkę w celu sieciowania stożka rogówki lub innego zaburzenia związanego z rozszerzeniem rogówki, ponieważ okazały się nie być cytotoksyczne. [0019] Kolejnym przedmiotem według niniejszego wynalazku są kompozycje do oczu zawierające środki wzmacniające wymienione powyżej, ewentualnie przyłączone do ryboflawiny; przy czym wymienioną kompozycję do oczu można wytworzyć według znanych technik i może ona zawierać w szczególności: - jeden lub więcej środków bio-wzmacniających z jednym lub kilkoma środkami foto-wzmacniającymi i ewentualnie ryboflawiną; - jeden lub więcej środków bio-wzmacniających ewentualnie z ryboflawiną; - jeden lub więcej środków foto-wzmacniających ewentualnie z ryboflawiną. [0020] Po podaniu do oczu kompozycji opisanych powyżej, zawierających tylko jeden lub więcej środków bio-wzmacniających lub jeszcze jeden lub więcej środków foto-wzmacniających, ewentualnie może być stosowany bezpośrednio na rogówkę roztwór jednej lub więcej substancji fotouczulających i fotopolimeryzujących, w szczególności ryboflawiny. [0021] Środki bio-wzmacniające według niniejszego wynalazku występują w odpowiednich ilościach we wszystkich kompozycjach opisanych powyżej wybranych pomiędzy 0,001% wagowego i 5% wagowych w stosunku do kompozycji. [0022] W szczególności, zdolność wzmacniająca preparatu według niniejszego wynalazku głównie zależy od asocjacji EDTA i trometaminy, ponieważ te dwa związki tworzą razem parę jonów pomiędzy nie przeprowadzoną w postać soli grupą karboksylową EDTA i trometaminą, która posiada znaczącą zdolność do penetracji błony. [0023] Dane doświadczalne pokazały, że jeśli trometamina jest korzystnie obecna na poziomie pomiędzy 0,05% wagowego i 0,5% wagowego, a EDTA jest korzystnie obecny na poziomie pomiędzy 0,05% wagowego i 0,5% wagowego, absorpcja ryboflawiny jest natychmiastowa.

6 5 [0024] Substancje fotouczulające i fotopolimeryzujące (środki foto-wzmacniające), a wśród nich ryboflawinę, według niniejszego wynalazku stosuje się w odpowiednich ilościach wybranych pomiędzy 0,001% wagowego i 1% wagowym w stosunku do kompozycji. [0025] Ponadto, ryboflawiną korzystnie stosowaną według niniejszego wynalazku jest fosforan ryboflawiny w odpowiednich ilościach we wszystkich kompozycjach opisanych powyżej; a szczególnie korzystnie jest obecna na poziomie pomiędzy 0,05% wagowego i 0,3% wagowego kompozycji według niniejszego wynalazku. [0026] Kompozycje do oczu według niniejszego wynalazku można wytworzyć w postaci technicznej płynów do przemywania oczu, kropli do oczu, preparatów do płukania oczu, maści, i w każdym przypadku we wszystkich farmaceutycznych postaciach technicznych, które umożliwiają stosowanie na rogówkę według znanych technik; a dane przedstawione poniżej stanowią przykłady dostarczone tu na zasadzie ilustracji. Preparaty zostały opisane poniżej, zawartości poszczególnych składników są wyrażone w procentach wagowych. PRZYKŁAD 1 [0027] ROZTWÓR ZWIĘKSZAJĄCY PRZEPUSZCZALNOŚĆ 3 EDTA 0,1% Polisorbat 80 1% Trometamina 0,1% 15 Sól sodowa EDTA 0,1 Polisorbat 80 1% 1 Trometamina 0,1 142 MOs ph 7,2 PRZYKŁAD 2 [0028] ROZTWÓR ZWIĘKSZAJĄCY PRZEPUSZCZALNOŚĆ 4 EDTA 0,1% Trometamina 0,1 Dwuwodny fosforan ryboflawiny, sól sodowa 0, Sól sodowa EDTA 0,1 Trometamina 0,1

7 6 142 MOs ph 7,2 PRZYKŁAD 3 [0029] ROZTWÓR ZWIĘKSZAJĄCY PRZEPUSZCZALNOŚĆ 5 EDTA 0,1% Trometamina 0,1 15 Sól sodowa EDTA 0,2 Trometamina 0,2 142 MOs ph 7,2 [0030] Należy zwrócić uwagę, że zwiększając stężenie trometaminy konieczne jest dostateczne zwiększanie ilości NaH 2 PO 4 tak, aby zapewnić odczyn ph na poziomie 7-7,2. PRZYKŁAD 4 [0031] Preparat E FOSFORAN RYBOFLAWINY 0,147 wagowo Żółcień chinolinowa 0,050% Dwuwodny fosforan ryboflawiny, sól sodowa 0, Żółcień chinolinowa 0, mmos

8 7 ph 7,2 PRZYKŁAD 5 [0032] Preparat ROZTWÓR HIPOTONICZNY F FOSFORAN RYBOFLAWINY 0,147 wagowo Żółcień akrydynowa 0,050% Dwuwodny fosforan ryboflawiny, sól sodowa 0, Żółcień akrydynowa 0, mmos ph 7,1 PRZYKŁAD 6 [0033] Preparat ROZTWÓR HIPOTONICZNY G FOSFORAN RYBOFLAWINY 0,147 wagowo Erytrozyna B 0,050% Dwuwodny fosforan ryboflawiny, sól sodowa 0, Erytrozyna B 0, mmos ph 7,1 PRZYKŁAD 7 [0034] Preparat H FOSFORAN RYBOFLAWINY 0,147wagowo

9 8 Błękit metylenowy 0,050% Dwuwodny fosforan ryboflawiny, sól sodowa 0, Błękit metylenowy 0, mmos ph 7,1 [0035] Należy zaznaczyć, że preparaty 1-7 mogą także być izotoniczne lub nawet hipertoniczne, stosując dodawanie wystarczającej ilości chlorku sodu (lub inny osmolitu) do osiągnięcia wymienionego celu.

10 9 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie EDTA związanego z trometaminą, i/lub jednym lub więcej środków foto-wzmacniających wybranych spośród takich jak: żółcień akrydynowa, żółcień chinidynowa, błękit metylenowy, erytrozyna, do otrzymywania kompozycji do oczu do metody sieciowania rogówki w leczeniu stożka rogówki lub innych zaburzeń związanych z rozszerzeniem rogówki, która to kompozycja zawiera ryboflawinę lub fosforan ryboflawiny. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym środki bio-wzmacniające występują w ilości wybranej pomiędzy 0,0001-5% wagowymi w stosunku do kompozycji, w szczególności zawartość EDTA wynosi pomiędzy 0,001 i 1% wagowym, a trometaminy jest pomiędzy 0,001 i 2% wagowymi. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym EDTA występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,5% wagowego, a trometamina w ilości pomiędzy 0,05 i 0,5% wagowego. 4. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-3, w którym środki foto-wzmacniające występują w ilości pomiędzy 0,001 i 1% wagowym, a fosforan ryboflawiny występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,3% wagowego. 5. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w którym fosforan ryboflawiny występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,3% wagowego. 6. Kompozycja do oczu zawierająca EDTA związany z trometaminą, i/lub jeden lub więcej środków fotowzmacniających wybranych spośród takich jak: żółcień akrydynowa, żółcień chinidynowa, błękit metylenowy, erytrozyna, do zastosowania w metodzie sieciowania rogówki w leczeniu stożka rogówki lub innych zaburzeń związanych z rozszerzeniem rogówki, w którym EDTA związany z trometaminą występuje z jednym lub kilkoma środkami foto-wzmacniającymi i ryboflawiną, lub w którym EDTA związany z trometaminą występuje z ryboflawiną, lub w którym jeden lub więcej środków foto-wzmacniających występują z ryboflawiną. 7. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 6, w której środki bio-wzmacniające występują w ilości wynoszącej pomiędzy 0,0001-5% wagowymi w stosunku do kompozycji, w szczególności EDTA występuje w ilości pomiędzy 0,001 i 1% wagowym, a trometamina występuje w ilości pomiędzy 0,001 i 2% wagowymi. 8. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 7, w której EDTA występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,5% wagowego i trometamina w ilości pomiędzy 0,05 i 0,5% wagowego. 9. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrz. 6-8, w której środki foto-wzmacniające występują w ilości pomiędzy 0,001 i 1% wagowym, a fosforan ryboflawiny występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,3% wagowego. 10. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrz. 7-9, w której fosforan ryboflawiny występuje w ilości pomiędzy 0,05 i 0,3% wagowego. 11. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-5, w którym kompozycja do oczu stanowi płyn do przemywania oczu. 12. Kompozycja do zastosowania według któregokolwiek z zastrz. 6-10, która to kompozycja stanowi płyn do przemywania oczu.