(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2017/30 (13) (51) T3 Int.Cl. A61J 3/02 ( ) A61J 3/10 ( ) A61K 47/38 ( ) A61K 9/16 ( ) A61K 9/28 ( ) A61K 9/50 ( ) A61K 31/404 ( ) A61K 31/4045 ( ) A61K 9/20 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/16 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/12 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BRUNO GALLI, Basel, CH HUBERT THOMA, Basel, CH ARNAUD GRANDEURY, Basel, CH DIRK SPICKERMANN, Stein, CH KARSTEN PUTZBACH, Basel, CH KLAUS-PETER MOLL, Basel, CH MIKE UFER, Basel, CH JEAN-MARIE GLANTZMANN, Basel, CH MARTIN MUELLER-ZSIGMONDY, Basel, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Eliza Stypińska LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 58/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-16271/17 5 TŁO WYNALAZKU Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu 10 [0001] Substancja leku AFQ056 stanowi podtyp selektywnego, niekonkurencyjnego antagonisty w metabotropowym receptorze glutaminianu 5 (mglur5). Glutaminian jest głównym pobudzającym neurotransmiterem w układzie nerwowym i jako taki jest zaangażowany w różne funkcje fizjologiczne i patofizjologiczne. Wykazano, że nadmierna transmisja glutaminergiczna odgrywa rolę zarówno w zaburzeniach ruchu, jak i w stanach psychiatrycznych, a farmakologiczne stosowanie antagonistów receptora glutaminianowego wykazuje skuteczność w tych wskazaniach. 15 [0002] Systemową nazwą chemiczną AFQ056 jest ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)- oktahydro-4-hydroksy-4-[(3-metylofenylo)etynylo]-1h-indolo-1-karboksylowego i jest również znany jako ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydroindolo- 1-karboksylowego. AFQ056 ma wzór cząsteczkowy C19H23NO3 i następujący wzór strukturalny: [0003] Substancja leku AFQ056 to biały do praktycznie biały proszek, który jest trudno rozpuszczalny w wodzie, ale jest rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych (współczynnik podziału Log P = 4,7). AFQ056 jest cząsteczką chiralną z 3 asymetrycznymi atomami węgla i ma temperaturę topnienia około 115 C. Zidentyfikowano jeden pojedynczy polimorf. [0004] WO 03/ opisuje wytwarzanie AFQ056 i jego zastosowanie jako leku, zwłaszcza w leczeniu zaburzeń układu nerwowego, w tym choroby Parkinsona. Choroba Parkinsona (PD) jest chorobą zwyrodnieniową układu ruchu, która dotyka około przypadków na osób. Leczenie L-dopa, prekursorem dopaminy, stanowi podstawę i złoty standard w leczeniu PD. Jednym

3 2 z głównych problemów związanych z długotrwałym leczeniem L-dopa jest rozwój indukowanych L- dopa powikłań ruchowych takich jak dyskinezy (LID) [0005] AFQ056 został wcześniej sformułowany jako twarda kapsułka żelatynowa i jako proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, w obu przypadkach z właściwościami o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Wyniki u pacjentów z chorobą Parkinsona przy podawaniu AFQ056 wykazywały zmniejszenie dyskinez indukowanych L-dopa bez wywoływania klinicznie lub statystycznie znaczącego pogorszenia podstawowych objawów motorycznych parkinsonizmu. Najczęstsze zdarzenia niepożądane obserwowane u pacjentów znajdują się w klasach narządów układu nerwowego i układu psychiatrycznego, w tym zawroty głowy, dyskineza, nudności, zmęczenie i halucynacje. Wyniki wykazały również, że znaczna część pacjentów nie osiągnęła i nie utrzymywała docelowej dawki w trakcie badania, przypuszczalnie z powodu problemów z tolerancją, takich jak zawroty głowy. Formulacja IR stosowana w tych badaniach wymagała podawania dwa razy na dobę. [0006] Zaletą formulacji o modyfikowanym uwalnianiu jest przedłużone stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu do formulacji o natychmiastowym uwalnianiu. Formulacje o modyfikowanym uwalnianiu zazwyczaj zawierają więcej leku niż pojedyncza dawka podawana w postaci dawki o natychmiastowym uwalnianiu. Jeśli formulacja uwalnia lek z szybkością większą niż zamierzona kontrolowana szybkość uwalniania (często określana jako dawka dumpingowa), istnieje ryzyko przedawkowania leku z potencjalnymi poważnymi konsekwencjami dla pacjenta [0007] Dodatkowe zagrożenie dla bezpieczeństwa może wystąpić, gdy lek może oddziaływać z alkoholem (etanol) i prowadzić do zmian w strukturze farmakokinetycznej. Formulacje doustne często są przyjmowane z powszechnie dostępnym napojem, takim jak woda, napój gazowany itp. lub czasami z napojem zawierającym alkohol (zawierającym etanol). Należy unikać dawki dumpingowej również wtedy, gdy pacjent konsumuje napoje alkoholowe godziny po spożyciu formulacji o modyfikowanym uwalnianiu. Należy unikać dawki dumpingowej również wtedy, gdy pacjenci chcieliby nadużywać leku ze względu na nieodłączne skutki uboczne, takie jak halucynacje itp. 35 [0008] US 2003/ dotyczy opornych na nadużycia formulacji opioidowych o przedłużonym uwalnianiu z zastosowaniem żywicy jonowymiennej. W WO 2008/ opisano sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających poliglikole, które minimalizują ryzyko dawki dumpingowej wywołanej alkoholem i zmniejszają ryzyko nadużywania leku. US 2008/ dotyczy trwałych formulacji o przedłyżonym uwalnianiu opartych na hydrofilowych żywicach, które opierają się dawce dumpingowej po spożyciu alkoholu. Roberts i wsp. (Int. Journal

4 3 5 of Pharmaceutics, 2007, 332, str ) opisują wpływ etanolu na doustną postać dawkowania zawierającą matryce hypromelozowe i aspirynę. Zgodnie z najlepszą wiedzą wynalazców nie opracowano formulacji o modyfikowanym uwalnianiu, która bierze pod uwagę specyfikę AFQ056 i jednocześnie eliminuje ryzyko dawki dumpingowej wywołanej alkoholem przy jednoczesnym spożyciu. 10 [0009] W związku z tym, istnieje potrzeba bezpiecznej formulacji o modyfikowanym uwalnianiu, korzystnie w dawce raz na dobę, o obniżonym stosunku Cmax/AUC istotnym dla tolerancji, efektywności i zgodności, co pozwala leczyć więcej pacjentów klinicznie skutecznymi dawkami AFQ056. Ponadto istnieje zapotrzebowanie na formulację farmaceutyczną, która zapobiega nadużywaniu leku, w szczególności w odniesieniu do jednoczesnego spożywania napojów alkoholowych STRESZCZENIE WYNALAZKU [0010] Niniejszy wynalazek dostarcza produkty lecznicze zawierające AFQ056 o modyfikowanych właściwościach uwalniania leku. W jednym z przykładów wykonania wynalazku dostarcza się formulację o modyfkowanym uwalnianiu zawierającą ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4- hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady i modyfikowany środek uwalniający, korzystnie hydroksy propylo metylocelulozę (znany również jako hypromeloza) wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami [0011] W jednym przykładzie wykonania według wynalazku dostarcza się formulację o modyfikowanym uwalnianiu zawierającą ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4mtoliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady i modyfikowany środek uwalniający, korzystnie hydroksy propylo metylocelulozę, tak że aktywny składnik farmaceutyczny jest uwalniany z formulacji w kontrolowany sposób przez okres 6 godzin, lub przez okres 7 godzin, tak że co najmniej 80% aktywnego składnika farmaceutycznego zostało uwolnione po upływie tego okresu. [0012] Produkty lecznicze w postaci formulacji o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku uwalniają AFQ056 w zakresie od około 14% do około 20% po 60 minutach; od około 51% do około 61% po 180 minutach; od około 67% do około 77% po 240 minutach; od około 90% do około 95% po 360 minutach; i od około 95% do około 99% po 420 minutach. [0013] W innym przykładzie wykonania według wynalazku dostarcza się formulację o modyfikowanym uwalnianiu zawierającą ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-

5 4 toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady, która wykazuje podobną lub mniejszą szybkość uwalniania w nośnikach zawierających etanol w porównaniu z nośnikiem czysto wodnym. 5 [0014] Substancja leku ma rozkład wielkości cząstek x10 50 μm, x μm i x μm. 10 [0015] W jednym przykładzie wykonania według wynalazku, produkty lecznicze według niniejszego wynalazku stanowią postacie pojedynczych jednostek dawkowania z AFQ056 obecnym w ilości około 25 mg do około 250 mg. W korzystnym przykładzie wykonania, AFQ056 jest obecny w ilości około 50 do około 200 mg, korzystniej w ilości około 75 do 150 mg, korzystniej w ilości około 100 mg. [0016] W innym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna zawiera powłokę [0017] W dalszym przykładzie wykonania dostarcza się postać pojedynczej jednostki dawkowania zawierającą około 25 mg do około 250 mg AFQ056, około 69 mg do około 135 mg hypromelozy (typ 2208 charakteryzujący się lepkością od około 80 do około 120 cp (2% w wodzie w temperaturze 20 C)), około 20 mg do około 160 mg monohydratu laktozy, około 3 mg do około 38 mg glikolanu sodowego skrobi, około 2 mg do 4,5 mg stearynianu magnezu i około 1 mg do około 2,2 mg koloidalnego dwutlenku krzemu. 25 [0018] W innym przykładzie wykonania, produkt leczniczy jest kompozycją farmaceutyczną zawierającą ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydroindolo-1-karboksylowego jest w postaci pojedynczej jednostki dawkowania zawierającej równo lub mniej niż 100 mg AFQ056 prasowanego do okrągłych tabletek o średnicy około 8 mm. W jeszcze innym przykładzie wykonania, produkt leczniczy zawierający AFQ056 jest w postaci pojedynczej jednostki dawkowania zawierającej więcej niż 100 mg AFQ056 prasowanego do okrągłych tabletek o średnicy około 11 mm [0019] W innym przykładzie wykonania według wynalazku dostarcza się sposób wytwarzania kompozycji zawierającej AFQ056 i o właściwościach modyfikowanego uwalniania. Sposób obejmuje (i) mieszanie AFQ056 z wypełniaczem, środkiem wiążącym i środkiem rozsadzającym w granulatorze o wysokim ścinaniu (ii) dodanie oczyszczonej wody w trakcie mieszania (iii) ugniatanie mieszaniny w granulatorze o wysokim ścinaniu (iv) przepuszczanie granulatu przez sito przy użyciu młyna przesiewającego (v) suszenie granulatu w suszarce ze złożem fluidalnym

6 5 5 (vi) mieszanie suchego granulatu ze środkiem modyfikującym uwalnianie, środkiem poślizgowym i wypełniaczem w mieszalniku dyfuzyjnym, po czym kolejno przesiewanie i mieszanie (vii) przesiewanie środka smarnego i dodanie do mieszaniny z etapu (vi) (viii) końcowe mieszanie mieszaniny z etapu (vii) w mieszalniku dyfuzyjnym. (ix) formowanie kompozycji [0020] W innym przykładzie wykonania według wynalazku dostarcza się zastosowanie formulacji o modyfikowanym uwalnianiu do wytwarzania leku do leczenia dyskinezy wywoływanej przez L-dopa w chorobie Parkinsona, zespołu Fragile X (zespół Martin-Bell), dyskinezy w zespole Fragile X, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, autyzmu, zapalenia pęcherza moczowego i leczenia, profilaktyki lub opóźnienia progresji ostrych, traumatycznych i przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane, choroby takie jak schizofrenia i lęki, depresja, bóle, świąd i nadużycia narkotyków, takie jak nadużywanie alkoholu i nikotyny oraz zaburzenia związane ze stosowaniem kokainy [0021] Dostarcza się także sposób leczenia pacjenta z chorobą Parkinsona i wykazującego dyskinezję wywołaną przez L-dopa, podając skuteczną ilość kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku. [0022] W innym przykładzie wykonania dostarcza się sposób leczenia pacjenta z chorobą Parkinsona i wykazującego dyskinezję wywołaną przez L-dopa, który obejmuje podawanie wymienionemu pacjentowi skutecznej ilości produktu leczniczego zawierającego AFQ056 z modyfikowanym profilem uwalniania o Cmax/AUC około 0,08 do około 0,18 i Tmax około 4 godzin do około 6 godzin. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0023] Fig. 1 przedstawia profile rozpuszczalności i korelację in vivo - in vitro (IVIVC) dwóch formulacji o modyfikowanym uwalnianiu i formulacji dla kapsułki (postać o natychmiastowym uwalnianiu 50 mg). Wyliczone profile są zgodne z zmierzonymi stężeniami ludzkiego osocza. Fig. 1 przedstawia ważność używanego modelu predykcyjnego. Zmierzone profile in vitro wraz z modelem (niepokazane) pozwalają przewidzieć ludzkie profile pochodzące z danych rozpuszczenia formulacji modyfikowanego uwalniania in vitro i o natychmiastowym uwalnianiu. Fig. 2 przedstawia graficznie rozpuszczalność AFQ056 w temperaturze 37 C w różnych ośrodkach wodnych. Fig. 2 przedstawia, że podniesienie poziomu etanolu w czystym roztworze wodnym

7 prowadzi do stale rosnącej rozpuszczalności AFQ056. Do wysokości około 20% etanolu w roztworach, LDAO (N-tlenek laurylodimetyloaminy) w roztworze wody i w roztworze wodnoalkoholowym wykazuje różny wzór rozpuszczalności AFQ056. W obecności około 40% etanolu w roztworach, zarówno LDAO w roztworze wodnym, jak i w roztworze wodno-alkoholowym wykazuje podobną rozpuszczalność dla AFQ056. Fig. 3 przedstawia szybkość rozpuszczania postaci o modyfikowanym uwalnianiu. Wszystkie mocne dawki o modyfikowanym uwalnianiu wykazują stałą niższą szybkość rozpuszczania w obecności 20% etanolu. Fig. 4 graficznie przedstawia szybkość rozpuszczania postaci o modyfikowanym uwalnianiu i postaci o natychmiastowym uwalnianiu w obecności etanolu, przy czym ten ostatni stale wykazuje tendencję do większej szybkości rozpuszczania w obecności 20% i 40% etanolu, czego oczekuje się od rozpuszczalności w odpowiednich stężeniach etanolowych. Fig. 5 przedstawia profil rozpuszczania postaci o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułka) zawierającej 50 mg AFQ056. Po około 30 minutach w 0,5% LDAO w roztworze wodnym zawierającym 40% etanolu, uzyskuje się rozpuszczanie w 100%. Fig. 5 przedstawia, że w symulacji ludzkich parametrów PK (symulacja ludzkiej PK używająca in vitro i in vivo modelu korelacji) wartość Tmax w roztworze zawierającym etanol uzyskuje się szybciej, a Cmax i AUC48h są oba wyższe niż obserwowane stężenia w osoczu w badaniu X2101. Fig. 6 przedstawia graficznie profil rozpuszczania postaci o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułka) zawierającej 400 mg AFQ. Po około 30 minutach w LDAO w roztworze wodnym zawierającym 40% etanolu, osiąga się rozpuszczanie prawie 100%. W symulacji ludzkich parametrów PK (symulacja ludzkiej PK używająca in vitro i in vivo modelu korelacji) wartość Tmax w roztworze zawierającym etanol uzyskuje się szybciej, a Cmax i AUC48h są oba wyższe niż obserwowane stężenia w osoczu w badaniu X2101. Fig. 7 przedstawia graficznie profil rozpuszczania postaci o modyfikowanym uwalnianiu zawierającej 200 mg AFQ056. Po 8 godzinach w LDAO w roztworze wodnym zawierającym 40% etanolu, obserwuje się rozpuszczanie poniżej 80%. W symulacji ludzkich parametrów PK (symulacja ludzkiej PK używająca in vitro i in vivo modelu korelacji) wartość Tmax w roztworze zawierającym etanol jest prawie identyczna, a Cmax i AUC48h są niemal równe do obserwowanego stężenia w osoczu w badaniu X2101. Fig. 8 przedstawia porównawczy profil rozpuszczania tabletek powlekanych filmem o modyfikowanym uwalnianiu AFQ056 badanych w eksperymencie na człowieku. Pokazano, że tabletki o modyfikowanym uwalnianiu uwalniają aktywny składnik farmaceutyczny w kontrolowany sposób prawie liniowo przez kilka godzin. Po upływie okresu 6 godzin lub po na końcu okresu 7 godzin co najmniej 80% aktywnego składnika farmaceutycznego zostało uwolnione.

8 7 5 Fig. 9 graficznie przedstawia średnie (SD) profile stężenie w osoczu-czas postaci o modyfikowanym uwalnianiu w porównaniu z postacią kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu, w warunkach na czczo i po posiłku. Fig. 10 graficznie przedstawia średnie (SD) profile stężenie w osoczu-czas wybranej formulacji B o modyfikowanym uwalnianiu w warunkach na czczo i po posiłku. Fig. 11 graficznie przedstawia procent substancji leczniczej AFQ056 rozpuszczonej po 45 minutach w porównaniu z rozmiarem cząsteczki substancji leczniczej AFQ056 o wielkości x90 (90% cząstek jest mniejsze lub równe). 10 SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU 15 [0024] Niniejszy wynalazek dostarcza produkty lecznicze w postaci formulacji o modyfikowanym uwalnianiu AFQ056, które zmieniają profil farmakokinetyczny AFQ056, powodując skuteczne i przedłużone stężenie leku w dłuższym okresie czasu, zmniejszając stosunek szczyt do koryta. Formulacje o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mają korzystny wpływ żywności na zwiększoną wartość Cmax w porównaniu ze stanem na czczo. 20 [0025] Postać o modyfikowanym uwalnianiu jest stałą doustną postacią dawkowania, która umożliwia uwalnianie substancji czynnej przez wydłużony okres czasu w celu utrzymania terapeutycznie skutecznych poziomów w osoczu. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu może być formulacją o kontrolowanym uwalnianiu, która wykazuje kinetykę uwalniania zasadniczo zerowego rzędu. Może ona być również formulacją o przedłużonym uwalnianiu, wykazując kinetykę pierwszego rzędu. 25 [0026] Postać o natychmiastowym uwalnianiu jest stałą doustną postacią dawkowania, która pozwala na uwalnianie większości lub wszystkich substancji czynnych w krótkim okresie czasu, takim jak 60 minut lub krócej, i umożliwia szybkie wchłanianie leku. 30 [0027] Dawka dumpingowa jest niezamierzonym, szybkim uwalnianiem leku w krótkim okresie czasu całej ilości lub znacznej frakcji substancji czynnej leku zatrzymywanej w uwalniającej postaci dawkowania. 35 [0028] Badano profil rozpuszczalności AFQ056 (Fig. 1). AFQ056 jest trudno rozpuszczalny w wodzie, ale rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak etanol. W czystych wodnych roztworach rozpuszczalność AFQ056 stale wzrasta wraz ze wzrostem stężenia etanolu. Profil rozpuszczalności AFQ056 w roztworze wodno-etanolowym LDAO różni się od wzoru rozpuszczalności AFQ056 w czystym roztworze wodnym tylko do ilości 20% etanolu obecnego w

9 roztworze. Zaobserwowano, że zwiększenie rozpuszczalności AFQ056 przez zwiększenie obecności etanolu jest nawet bardziej stymulujące niż rozpuszczalność porównywalnego leku, takiego jak aspiryna (Roberts i wsp., Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, str ). Rozpuszczalności AFQ056 wynoszą około 0,02 mg/ml w wodzie i wzrastają do około 53 mg/ml (współczynnik 2500x wzrostu rozpuszczalności) w etanolu w temperaturze pokojowej. Jest to w przeciwieństwie do 8,4 mg/ml dla Aspiryny w wodzie wzrastającej do około 237 mg/ml w etanolu (współczynnik 28x wzrostu rozpuszczalności). Zaobserwowano, że wysokie stężenia etanolu znacząco zwiększają szybkość rozpuszczania, a tym samym mają wpływ na parametry farmakokinetyczne. Fig. 5 i 6 pokazują, że przewidywane parametry farmakokinetyczne postaci o natychmiastowym uwalnianiu AFQ056 (50 mg kapsułki AFQ056 i 400 mg kapsułki AFQ056) zmieniają się gwałtownie w obecności etanolu. Tmax jest osiągane szybciej i zarówno Cmax jak i AUC48h są wyższe dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu w obecności etanolu. Postacie o natychmiastowym uwalnianiu AFQ056 mają zatem nieodłączne ryzyko dawki dumpingowej i mogą powodować poważne konsekwencje dla pacjenta, jeśli napoje zawierające etanol są spożywane równolegle. Rozkład wielkości cząstek jest ważnym czynnikiem wpływającym na rozpuszczanie substancji leczniczej i wiadomo, że wpływa na uwalnianie leku z tabletek matrycowych. 20 [0029] Opis dynamiki dostawania się AFQ056 do roztworu jest ostatecznie związany z różnymi czynnikami, takimi jak wewnętrzne właściwości AFQ056, skład opisanego środowiska rozpuszczającego, szczególne właściwości HPMC (hypromelozy) oddziaływujące na szybkość rozpuszczalności/rozpuszczania AFQ056 i powstała lepkość w otoczeniu substancji stałych, które mają być rozpuszczone [0030] Pomimo charakterystyk rozpuszczalności AFQ056 (współczynnik 2500x wzrostu rozpuszczalności w etanolu w porównaniu z wodą) nieoczekiwanie okazała się, że szybkość uwalniania formulacji o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest podobna lub nawet wolniejsza w etanolu niż w wodzie. Fig. 3 i fig. 4 ilustrują profil uwalniania niniejszych formulacji w roztworach zawierających etanol. Przypuszcza się, że połączenie kilku czynników, takich jak obecność hypromelozy, wielkość cząstek i rozkład wielkości cząstek substancji leczniczej skutkuje obserwowanym profilem uwalniania formulacji o modyfikowanym uwalnianiu AFQ056. Nieoczekiwanie przewidywane parametry farmakokinetyczne formulacji o modyfikowanym uwalnianiu pozostają niemal równe w obecności etanolu (Fig. 7). Pokazano zatem, że postać o modyfikowanym uwalnianiu jest odporna na dawkę dumpingową w obecności etanolu. 35 [0031] AFQ056 można wytworzyć jak opisano w WO 03/047581, którego treść włącza się przez odniesienie. W formulacjach o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku AFQ056 występuje jako wolna zasada.

10 9 5 [0032] Zaróbki, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku to standardowe zaróbki, powszechnie stosowane do postaci dawkowania tabletek i obejmują, ale nie wyłącznie, wypełniacze, środki do modyfikowanego uwalniania, środki rozsadzające, środki smarujące, środki poślizgowe, rozpuszczalniki, środki zwiększające lepkość, emulgatory, środki wiążące, bufory, substancje wypełniające, środki barwiące, środki poprawiające smak, środki wspomagające płynięcie, wypełniacze, absorbenty i rozpuszczalne w wodzie powłoki. 10 [0033] Przykłady wypełniaczy, które można stosować w formulacjach według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, monohydrat laktozy, dwuzasadowy fosforan wapnia, węglan wapnia, alkohole cukrowe (na przykład mannitol), celulozę mikrokrystaliczną i skrobię. Korzystnie jako wypełniacz stosuje się monohydrat laktozy [0034] Przykłady środków do modyfikowanego uwalniania, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku bez odporności na dawkę dumpingową w obecności etanolu obejmują, ale nie wyłącznie, hydroksy propylo metylocelulozę (HPMC), znaną również jako hypromeloza, (a) hydrofilowe makrocząsteczki węglowodanów (guma arabska, agar, kwas alginowy, karboksymetyloceluloza, karagen, dekstryna, guma gellan, guma guar, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hypromeloza, maltodekstryna, metyloceluloza, pektyna, alginian glikolu propylenowego, alginian sodu, skrobia, guma tragakantowa i ksantanowa) i (b) nie-węglowodanowe hydrofilowe makrocząsteczki, w tym żelatynę, karbomery powidonu, politlenek etylenu i alkohol poliwinylowy. Stosowane są środki do modyfikowanego uwalniania, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku, które są odporne na dawki dumpingowe w obecności etanolu, korzystnie to hypromeloza, taka jak hypromeloza typ 2208 i typ Korzystniej stosuje się Methocel K100 Premium LV CR, Methocel K4M Premium CR, Methocel K15M Premium CR, Methocel K100M Premium CR, Methocel E4M Premium CR i Methocel E10M Premium CR, w sumie charakteryzującej się lepkością od około 80 do około cp (20 C) [0035] Przykłady substancji wiążących, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, pochodne celulozy (na przykład hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza), żelatynę, poliwinylopirolidon, kopowidon, skrobię, sacharozę i glikol polietylenowy. W korzystnym przykładzie wykonania stosuje się hypromellozę typ [0036] Różne środki poślizgowe mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku i obejmują, na przykład dwutlenek krzemu jako wytrąconą krzemionkę i jako krzemionkę

11 10 koloidalną, koloidalny dwutlenek krzemu. Korzystnie stosuje się koloidalny dwutlenek krzemu, na przykład Aerosil. 5 [0037] Różne substancje rozsadzające mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku, obejmując, ale nie wyłącznie, sól sodową glikolanu skrobi, sól sodową karboksymetylocelulozy/sól sodową kroskarmelozy, krospowidon/usieciowany poliwinylopirolidon, skrobie, celuloze i pullulan. Korzystnie stosuje się sól sodową glikolanu skrobi. 10 [0038] Przykłady substancji smarujących, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian cynku, kwas stearynowy, benzoesan sodu, stearylofumaran sodu, laurylosiarczan sodowy, uwodorniony olej roślinny, glicerydy (behenian glicerylu i distearynian). W korzystnym przykładzie wykonania stosuje się jako środek smarujący stearynian magnezu [0039] Powłoki, które mogą być stosowane w formulacjach według niniejszego wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, hypromellozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, powidon, polialkohol winylowy, makrogol poli(alkohol winylowy) szczepiony kopolimerem i skrobiami. W korzystnym przykładzie wykonania stosuje się hypromelozę, makrogol 4000/glkol polietylenowy 4000, talk, tlenek żelaza (czerwony, żółty, czarny) i dwutlenek tytanu. [0040] Formulacje o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane przez zmieszanie, granulowanie wodne, przesiewanie, suszenie, prasowanie do tabletek i powlekanie filmem, z których wszystkie są dobrze znane w stanie techniki [0041] Na przykład, formulacje o modyfikowanym uwalnianiu są wytwarzane przez mieszanie AFQ056, wypełniacza, substancji wiążącej oraz substancji rozsadzającej w granulatorze o wysokim ścinaniu w ciągu około 5 minut. W trakcie mieszania dodaje się oczyszczoną wodę i mieszaninę ugniata w granulatorze o dużym ścinaniu. Granulat następnie przepuszcza się przez sito przy użyciu młyna przesiewającego i suszy w suszarce ze złożem fluidalnym. [0042] Po wysuszeniu, granulat miesza się z wypełniaczem, środkiem do modyfikowanego uwalniania i środkiem poślizgowym, a następnie kolejno przesiewa się przy użyciu młyna przesiewającego i miesza w mieszalniku dyfuzyjnym (bębnowym). Środek poślizgowy przesiewa się, a następnie dodaje do mieszaniny z mieszalnika dyfuzyjnego. Kompozycję formuje się następnie przez końcowe mieszanie.

12 11 [0043] Otrzymane granulki kompozycji mogą mieć średnicę od kilku mikronów do kilkuset mikronów; na przykład, średnice najwyżej około 450 mikronów, na przykład 20 do 450 mikronów, korzystnie μm, najkorzystniej μm. 5 [0044] Korzystny jest wąski rozkład wielkości cząstek. Na przykład korzystnym rozkładem wielkości cząstek jest x10 50 μm, x μm i x μm, tzn. 10% cząstek jest mniejsze niż 50 μm, 50% cząstek jest mniejsze niż 150 μm, a 90% cząstek jest mniejsze niż 450 μm. 10 [0045] Mieszanka jest następnie prasowana w rdzenie tabletek przy użyciu tabletkarki rotacyjnej. Mieszanina powlekająca jest rozpraszana w oczyszczonej wodzie i rdzenie tabletek są powlekane filmem w maszynie powlekającej perforowanym układem powlekania. 15 [0046] Korzystnie, formulacje o modyfikowanym uwalnianiu są wytwarzane przez mieszanie AFQ056, monohydratu laktozy, hypromelozy (typ 2208) i soli sodowej glikolanu skrobi w granulatorze o wysokim ścinaniu w ciągu około 5 minut. W trakcie mieszania dodaje się oczyszczoną wodę i mieszaninę ugniata w granulatorze o dużym ścinaniu. Granulat następnie przepuszcza się przez sito z użyciem przesiewającego i suszy w suszarce ze złożem fluidalnym [0047] Po wysuszeniu, granulat miesza się z hypromelozą (typ 2208), monohydratem laktozy i koloidalnym dwutlenkiem krzemu, po czym kolejno przesiewa się przy użyciu młynka przesiewającego i miesza w mieszalniku dyfuzyjnym (bębnowym). Stearynian magnezu przesiewa się, a następnie dodaje do mieszaniny z mieszalnika dyfuzyjnego. Kompozycję formuje się przez końcowe mieszanie. Mieszankę prasuje się następnie w rdzenie tabletki, stosując obrotową tabletkarkę. Mieszanina powlekająca jest rozpraszana w oczyszczonej wodzie i rdzenie tabletek są powlekane filmem w maszynie powlekającej perforowanym układem powlekania. [0048] Formulacje o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona (PD) i skuteczne ilości takich formulacji podaje się takim pacjentom [0049] Określenia "skuteczna ilość", "ilość skuteczna" lub "ilości skuteczne" opisują stężenia lub ilości substancji leczniczej według niniejszego wynalazku, które można wykorzystać do uzyskania korzystnej zmiany w powikłaniach motorycznych wywoływanych przez L-dopa takich jak dyskinezy (LID). Całkowitą dzienną skuteczną ilość (ilości) można podawać w podzielonych dawkach (na przykład w wielu kapsułkach lub tabletkach). [0050] Korzystnie całkowita dzienna skuteczna ilość jest dostarczana w pojedynczej postaci dawkowania (na przykład jednej tabletce), która w sumie dostarcza skuteczną ilość AFQ056. W ten

13 12 sposób, produkty lecznicze według wynalazku mogą być podawane kilka razy dziennie, dwa razy na dzień (b.i.d.) lub raz dziennie (o.d.). Korzystna jest dawka raz dziennie, ponieważ może prowadzić do zwiększonego stosowania się do poleceń przez pacjenta. 5 [0051] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, pojedyncza postać dawkowania formulacji o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku dostarcza AFQ056 w ilości około 25 mg do około 250 mg. Korzystnie, pojedyncza postać dawkowania formulacji o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku dostarcza AFQ056 w ilości około 50 do około 200 mg [0052] Produkty lecznicze według niniejszego wynalazku można stosować do leczenia zaburzeń układu nerwowego, pośredniczących w całości lub częściowo przez mglur5. Do takich zaburzeń należą: dyskineza indukowana przez L-dopa z powodu choroby Parkinsona, zespół Fragile X (zespół Martin-Bell), dyskineza w zespole Fragile X, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnych, autyzm, zapalenie pęcherza moczowego, ostre, traumatyczne i przewlekłe choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego, takie jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie rozsiane zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane, choroby psychiczne, takie jak schizofrenia i lęki, depresja, bóle, świąd i nadużywanie narkotyków, na przykład zaburzenia dotyczące alkoholu i nikotyny oraz stosowania kokainy [0053] Produkty lecznicze według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania leku do leczenia dyskinezy wywoływanej przez L-dopa z powodu choroby Parkinsona, zespołu Fragile X (zespół Martin-Bell), dyskinezy w zespole Fragile X, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, autyzmu, zapalenia pęcherza moczowego, i do leczenia, zapobiegania lub spowalniania progresji ostrych, urazowych i przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie rozsiane zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane, psychiatryczne choroby takie jak schizofrenia i lęki, depresja, bóle, świąd i nadużycia narkotyków, takie jak nadużywanie alkoholu i nikotyny oraz stosowanie kokainy. 30 [0054] W korzystnym przykładzie wykonania produkty lecznicze według niniejszego wynalazku są stosowane w leczeniu dyskinezy wywoływanej przez L-dopa z powodu choroby Parkinsona (PD- LID). 35 [0055] Następujące przykłady dodatkowo ilustrują wynalazek, które w żaden sposób nie mają na celu ograniczenia jego zakresu. PRZYKŁAD 1

14 13 [0056] Następujące formulacje (kompozycje rdzenia tabletek) AFQ056 są wytwarzane: Tabela 1 Kapsułki IR Postać A Postać B Postać C [mg/dawkę] [mg/dawkę] [mg/dawkę] [mg/dawkę] AFQ ,00 100,00 100,00 99,00 Monohydrat laktozy Mikrokrystaliczna celuloza Sól sodowa glikolanu skrobi 100,00 22,00 22,00 21,78 20, ,25 12,50 12,50 12,375 Hypromeloza 10,00 42,80 69,50 71,775 Koloidalny dwutlenek krzemu Stearynian magnezu 1,25 0,90 1,00 0,99 2,50 1,80 2,00 1,98 Suma 250,00 180,00 207,00 207,90 [%] [%] [%] [%] AFQ056 40,00 55,56 48,31 47,62 Hypromeloza 4,00 23,78 33,57 34,52 Monohydrat laktozy Mikrokrystaliczna celuloza Sól sodowa glikolanu skrobi Stearynian magnezu 40,00 12,22 10,63 10,48 8, ,50 6,94 6,04 5,95 1,00 1,00 0,97 0,95

15 14 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,50 0,50 0,48 0,48 5 [0057] Ponieważ wcześniejsze formulacje doustne wykazywały zwiększone narażenie na jednoczesne spożycie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu, którego zakres uznano za zależny od formulacji, niniejsze badanie jest zaprojektowane aby ocenić efekt żywnościowy (poprzez podanie wysokotłuszczowego śniadania) na PK postaci o modyfikowanym uwalnianiu. 10 [0058] Oceniano wpływ wysokotłuszczowego śniadania na farmakokinetykę i względną biodostępność trzech formulacji o przedłużonym uwalnianiu AFQ056 w pojedynczej dawce wynoszącej 100 mg (w odniesieniu do PK stanu na czczo). Dodatkowo badano tolerancję trzech różnych formulacji o przedłużonym uwalnianiu AFQ056 w pojedynczej dawce 100 mg na czczo i warunkach po spożyciu posiłku. 15 [0059] Przeprowadzono otwarte, randomizowane, z pięcioma okresami, badanie krzyżowe z siedmioma leczeniami u zdrowych osób. W celu uzyskania danych dotyczących co najmniej 30 osób które ukończyły badanie, do badania zakwalifikowano łącznie czterdziestu pięciu (45) osobników. Każdy osobnik otrzymuje w sumie 5 pojedynczych dawek AFQ056; trzy dawki na czczo i dwie dawki w warunkach po spożyciu posiłku. 20 [0060] Badanie składa się z okresu przesiewowego (do 27 dni), 5 okresów podstawowych, 4 okresów wymywania 7-2 dni włącznie. 5 okresów leczenia po ocenie zakończenia badania 5-10 dni (włącznie) po ostatnim podaniu leku [0061] Osobnicy, którzy spełniają kryteria kwalifikowalności podczas badań przesiewowych są dopuszczani do oceny podstawowej do okresu leczenia 1. Osobnicy są dopuszczani do miejsca badania co najmniej 12 godzin przed dawkowaniem w każdym okresie w celu oceny podstawowej. Wszystkie wyniki oceny bezpieczeństwa podstawowego muszą być dostępne przed dawkowaniem. Po całonocnym okresie na czczo, pacjenci są losowo przydzielani do jednej z sekwencji leczenia (tabela 2). Leczenie 1: AFQ mg Postać-A. na czczo Leczenie 2: AFQ mg Postać-A, po posiłku Leczenie 3: AFQ mg Postać-B. na czczo Leczenie 4: AFQ mg Postać-B. po posiłku Leczenie 5: AFQ mg Postać-C. na czczo

16 15 Leczenie 6: AFQ mg Postać-C, po posiłku Leczenie 7: AFQ mg Kapsułki na czczo Tabela 2 Sekwencja leczenia na Sekwencja Okres 1 Okres 2 Okres 3 Okres 4 Okres Sekwencja Sekwencja [0062] Po każdej pojedynczej dawce AFQ056, wykonano oceny farmakokinetyki do 72 h po podaniu dawki. Okres wymywania prowadzono 7 ± 2 dni włącznie oddzielając każdy okres leczenia. Okres wymywania jest obliczany między dawką do dawki i podstawa późniejszego okresu może pokrywać się z 5-ym dniem po dawkowaniu. [0063] Całkowity czas trwania badania dla każdego pacjenta wynosi co najmniej 53 dni, a maksymalnie 70 dni od badania przesiewowego do końca badania. Pacjenci zamieszkują w jednym miejscu przez około łącznie 20 dni (w sumie 4 dni dla każdego okresu) dla wszystkich sekwencji. 15 [0064] Badanie ma projekt naprzemienny-3, 5-sekwencji x 5 okres otwartego badania, które jest odpowiednie dla porównania farmakokinetyki włączając względną biodostępność trzech formulacji

17 o modyfikowanym uwalnianiu AFQ056. Formulacja kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu (rozmiar O, IR) jest stosowana jako odniesienie, aby umożliwić porównania z danymi otrzymanymi w uprzednio zrealizowanych badaniach. Ten projekt badania umożliwia porównanie profilu farmakokinetycznego AFQ056 z trzech formulacji o modyfikowanym uwalnianiu (MR) w stosunku do formulacji IR na czczo i w celu oceny wpływu pożywienia na farmakokinetykę trzech form MR. Projekt kwadratu łacińskiego jest wybrany, ponieważ zapewnia maksymalną precyzję porównania w różnych leczeniach z minimalną liczbą badanych. Projekt krzyżowy umożliwia badanie wszystkich pięciu warunków leczenia dla każdego pacjentach i jest stosowany w celu uwzględnienia międzyosobniczej zmienności. Okres wymywania wynoszący co najmniej 5 dni zapewnia całkowite wymywanie AFQ056 w oparciu o okres półtrwania od 7 do 17 godzin dla dawek 50 mg i 100 mg. Pobieranie próbek w ciągu 72 godzin po podaniu dawki jest wystarczające do scharakteryzowania profili PK wszystkich formulacji, w tym postaci MR. 15 [0065] Porównania profilu stężenie-czas dla warunków na czczo i po posiłku dla wszystkich formulacji przedstawiono na Fig [0066] Średni (SD) profil stężenie w osoczu-czas wybranej formulacji postaci B o modyfikowanym uwalnianiu, na czczo w porównaniu z po spożyciu posiłku, jest przedstawiony na Fig. 10. Wyniki niekompartmentowej analizy PK są zestawione w tabeli 3. Dla lepszego porównywania parametry PK zostały znormalizowane do dawki w razie potrzeby. Tabela 3 Główne parametry PK (średnia +/- SD) ze wstępnej analizy na formulacji rynkowej IR (MF) oraz formulacji o modyfikowanym uwalnianiu (MR) Stan n Tmax 1) Cmax/Dawka AUC0- Stosunek żywnościowy [h] [ng/ml] 24h/dawka Cmax/AUC [ng*h/ml] MR Formulacja A Na czczo 23 3,0 (2,0-6,0) 1,760 (0,754) 13,027 (4,950) 0,137 (0,33) Po posiłku spożytym 23 4,0 (1,5-10,0) 3,437 (1,777) 17,612 (9,919) 0,206 (0,054) MR Formulacja B Na czczo 21 4,0 (1,5-6,0) 1,076 (0,456) 12,165 (5,766) 0,092 (0,023)

18 17 Po spożytym 21 6,0 2,555 (1,067) 16,070 0,168 posiłku (2,0- (7,418) (0,051) 24,0) MR Formulacja C Na czczo 21 3,0 /2,0-8,0) 0,926 (0,281) 12,828 (6,989) 0,083 (0,036) Po posiłku spożytym 22 4,0 (2,0-8,0) 2,570 (0,868) 17,595 (7,600) 0,158 (0,047) Kapsułka IR Na czczo 33 1,0 (0,5-6,0) 2,955 (1,340) 14,071 (6,956) 0,221 (0,070) 1) wartości dla Tmax są medianami (zakres) 5 [0067] Wyniki wskazują, że postacie o modyfikowanym uwalnianiu (MR) wykazują spadek Cmax (przy Tmax ) z bardzo małą utratą wartości AUC. Stosunki Cmax/AUC są korzystne dla wszystkich postaci w postaci o modyfikowanym uwalnianiu (IR) z najlepszym stosunkiem dla Postaci B i C. Wszystkie postacie MR mają pozytywny wpływ posiłku ze zwiększoną wartością Cmax w porównaniu ze stanem na czczo. Przykład [0068] Rdzeń tabletki formułuje się z użyciem typowych zaróbek dla takich farmaceutycznych postaci dawkowania. Uwalnianie substancji leczniczej z rdzenia tabletki odbywa się poprzez mechanizm erozji i dyfuzji i jest kontrolowany przez zawartość hypromelozy (typ 2208) w wytworzonym produkcie. Badania farmakokinetyczne prowadzi się stosując różne formulacje tabletki 100 mg o modyfikowanym uwalnianiu w celu oceny wpływu opóźnienia uwalniania składnika czynnego. 20 [0069] Ten sam stosunek zaróbek w rdzeniu tabletki 100 mg służy do tworzenia dodatkowych mocy dawkowania. Niższe moce dawkowania na przykład 25 mg, 50 mg i 75 mg stosują monohydrat laktozy jako kompensację dla substancji leczniczej w celu utrzymania masy tabletki i wielkości tabletki. Rdzenie tabletek o mocy dawki mniejszej niż lub równej 100 mg prasuje się do okrągłych tabletek posiadających średnicę 8 mm. 25 [0070] W przypadku większej moc dawek na przykład 150 mg, 200 mg i 250 mg, rozmiar i masa tabletki są zwiększane. Ta sama zasada do formulacji jest stosowana tj. stosowanie monohydratu laktozy jako kompensacji dla substancji leczniczej. Rdzenie tabletek o mocy dawki większej niż 100

19 18 mg prasuje się do okrągłych tabletek posiadających średnicę 11 mm. Tabela 4 zawiera zestawienie składu rdzenia tabletki o różnych mocach dawki. Tabela 4 Przegląd składu rdzenia tabletki dla AFQ056 MR FCT Ilość na tabletkę powlekaną filmem (mg) Składnik 25 mg 50 mg mg mg mg mg AFQ056 25,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 Monohydrat laktozy Sól sodowa glikolanu skrobi 96,30 71,20 22,00 152,00 100,50 55,00 3,13 6,25 12,50 18,75 25,00 31,25 Hypromeloza 79,48 76,35 69,5 120,75 115,90 105,25 Stearynian magnezu Koloidalny dwutlenek krzemu Masa rdzenia tabletki 2,00 2,00 2,00 4,50 4,40 4,50 1,00 1,00 1,00 2,00 2,20 2,00 206,9 206,8 207,0 448,0 448,0 448, [0071] Rozpuszczanie powlekanych filmem tabletek AFQ056 o modyfikowanym uwalnianiu zachodzi przez mechanizm erozji i dyfuzji, a docelowy czas uwalniania wynosi około 6 do 7 godzin dla > 80% składnika aktywnego (tabela 5). Metoda rozpuszczania wykorzystuje urządzenie do rozpuszczania 2 (mieszadło łopatkowe) przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wody + 0,5% LDAO. Porównawcze profile rozpuszczania dla powlekanych filmem tabletek AFQ056 o modyfikowanym uwalnianiu przedstawiono na Fig. 8. Tabela 5 Wyniki rozpuszczalności dla powlekanych filmem tabletek AFQ056 Ilość uwolnionego AFQ056 (%): Moc/Szarża Nr min min min min min 25 mg/ X ,9 51,4 67,3 90,1 95,6

20 19 50 mg/ X mg/ X mg/ X mg/ X ,1 59,4 75,9 94,6 98,6 16,1 58,2 73,8 95,3 98,6 20,4 61,1 76,5 95,2 98,1 20,0 57,4 71,5 90,8 95,4 Przykład 3 5 [0072] Rozkład wielkości cząstek jest ważnym czynnikiem w rozpuszczaniu postaci o modyfikowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku. Następujące eksperymenty przeprowadzono w celu określenia, jak wielkości cząstek wpływają na rozpuszczanie w różnych punktach czasowych. 10 [0073] Fig. 11 przedstawia graficznie procent AFQ056 rozpuszczonego w ciągu 45 minut w porównaniu do wielkości cząstek przy x90. Jak można dostrzec z wykresu, rozkład wielkości cząstek jest kluczowym czynnikiem w szybkości rozpuszczania, a tym samym wydajności Postaci MR. Substancja lecznicza ma rozkład wielkości cząstek x10 50 μm, x μm i x μm. 15 Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik:

21 20 Z-16271/17 Zastrzeżenia patentowe 1. Stabilna formulacja o modyfikowanym uwalnianiu zawierająca ester metylowy kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady jako aktywny składnik farmaceutyczny oraz środek modyfikujący uwalnianie, tak że aktywny składnik farmaceutyczny jest uwalniany z formulacji w sposób kontrolowany w ciągu okresu 6 godzin lub w ciągu okresu 7 godzin, tak, że co najmniej 80% aktywnego składnika farmaceutycznego jest uwalniane na koniec tego okresu. 2. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, wykazująca następujące właściwości uwalniania w wodzie: około 14% do około 20% po 60 minutach; około 51% do około 61% po 180 minutach; około 67% do około 77% po 240 minutach; około 90% do około 95% po 360 minutach; i około 95% do około 99% po 420 minutach. Wcześniej wspomniane charakterystyki uwalniania uzyskuje się za pomocą standardowego urządzenia do szybkości rozpuszczania (mieszadło łopatkowe według np. USP) przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wody + 0,5% LDAO. 3. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1 albo 2, przy czym środek modyfikujący uwalnianie to hydroksy propylo metyloceluloza. 4. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, przy czym substancja lecznicza ma rozkład wymiarów cząstek x10 50 μm, x μm i x μm. 5. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 4, która wykazuje podobną lub zmniejszoną szybkość uwalniania w nośniku zawierającym etanol w porównaniu z nośnikiem wodnym z 0,5% LDAO. 6. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń zawierająca ponadto powłokę. 7. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń w postaci pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania zawierającej około 25 mg do około 250 mg estru metylowego kwasu (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1- karboksylowego w postaci wolnej zasady, około 69 mg do około 135 mg hypromelozy (typ 2208 charakteryzujący się lepkością od około 80 do około 120 cp (20 C)), około 20 mg do około 160 mg monohydratu laktozy, około 3 mg do około 38 mg soli sodowej glikolanu skrobi, około 2 mg do około 4,5 mg stearynianu magnezu i około 1 mg do około 2,2 mg koloidalnego dwutlenku krzemu. 8. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 7, przy czym ester metylowy kwasu (- )-(3aR, 4S, 7aR)-4-hydroksy-4m-toliloetynylo-oktahydro-indolo-1-karboksylowego w postaci wolnej zasady jest obecny w ilości około mg.

22 21 9. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń w postaci pojedynczej jednostki dawkowania zawierająca równo lub mniej niż 100 mg AFQ056 sprasowanego do postaci okrągłych tabletek o średnicy około 8 mm. 10. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1-8 w postaci pojedynczej jednostki dawkowania zawierająca więcej niż 100 mg AFQ056 sprasowanego do postaci okrągłych tabletek o średnicy około 11 mm. 11. Sposób wytwarzania formulacji o modyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, obejmujący (i) mieszanie AFQ056 z wypełniaczem, środkiem wiążącym i środkiem rozsadzającym w granulatorze o wysokim ścinaniu (ii) dodanie oczyszczonej wody w trakcie mieszania (iii) ugniatanie mieszaniny w granulatorze o wysokim ścinaniu (iv) przepuszczanie granulatu przez sito przy użyciu młyna przesiewającego (v) suszenie granulatu w suszarce ze złożem fluidalnym (vi) mieszanie suchego granulatu ze środkiem modyfikującym uwalnianie, wypełniaczem i środkiem poślizgowym, po czym kolejno przesiewanie stosując młyn do przesiewania i mieszanie w mieszalniku dyfuzyjnym (vii) przesiewanie środka smarującego i dodanie do mieszaniny z mieszalnika dyfuzyjnego (ix) formowanie kompozycji. 12. Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu według jednego z zastrz do stosowania w leczeniu dyskinezy wywoływanej przez L-dopa w chorobie Parkinsona, zespołu Fragile X (zespół Martin-Bell), dyskinezy w zespole Fragile X, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, autyzmu, zapalenia pęcherza moczowego i do leczenia, profilaktyki lub opóźniania progresji ostrych, traumatycznych i przewlekłych procesów zwyrodnieniowych układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane, choroby takie jak schizofrenia i lęki, depresja, bóle, świąd i nadużycia narkotyków, takie jak nadużywanie alkoholu i nikotyny oraz zaburzenia związane ze stosowaniem kokainy. Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik:

23 Uwolniony AFQ056 [%] 22 1/18 Z-16271/17 Fig. 1 Profil rozpuszczalności 0,5% LDAO Postać A 100 mg Postać B 100 mg Kapsułka 25 mg Czas [min] Korelacja in vitro in vivo (IVIVC): model mechanistyczny PK

24 Stężenie w osoczu [ng/ml] Stężenie w osoczu [ng/ml] 23 2/18 Z-16271/17 Postać A 100 mg Czas [h] Postać B 100 mg Czas [h]

25 Stężenie w osoczu [ng/ml] 24 3/18 Z-16271/17 Kapsułka 25 mg Czas [h] Stężenie w osoczu obliczone (symbole) w porównaniu z obserwowanym (linie) Parametry PK: AUC 48h [h*ng/ml] (obserwowane) C max [ng/ml] (obserwowane) Postać A 100 mg 145,2 (159,3) Postać B 100 mg 109,3 (99,5) Kapsułka 50 mg 115,9 (119,7)

26 rozpuszczalność w mg/ml 25 4/18 Z-16271/17 Fig. 2 Rozpuszczalność AFQ056 w 37C w różnych wodnych środowiskach 0,5% roztwór LDAO w wodzie + różne ilości etanolu 0,5 0,25 0,125 0,0625 woda + różne ilości etanolu 0,03125 ilość etanolu w masie 0,5% LDAO (N-tlenek laurylodimetyloaminy) jest środowiskiem do testowania stopnia rozpuszczalności Wzrost zawartości etanolu w czystym wodnym roztworze prowadzi do stałego wzrostu rozpuszczalności AFQ056 Wodny 0,5% roztwór LDAO: Do 20% etanolu rozpuszczalność AFQ056 pozostaje porównywalna. W obecności 40% etanolu rozpuszczalność z/bez LDAO jest zdominowana poprzez obecności etanolu

27 Uwolniony AFQ056 [%] 26 5/18 Z-16271/17 Fig. 3 Rdzenie MR AFQ056 mieszanie łopatkowe 100 rpm, 900 ml 100 mg rdzenie 0,5% LDAO 100 mg rdzenie 0,5% LDAO + 20% EtOH 25 mg rdzenie 0,5% LDAO 25 mg rdzenie 0,5% LDAO + 20% EtOH 200 mg rdzenie 0,5% LDAO Czas [min] 200 mg rdzenie 0,5% LDAO + 20% EtOH W czasie testowania biorównoważnym sposobem szybkości rozpuszczania wszystkie moce dawki modyfikowanego uwalniania wykazują konsekwentnie niższą szybkość rozpuszczania w obecności 20% etanolu. W oparciu o rozpuszczalności można by oczekiwać raczej podobnej szybkości rozpuszczania.

28 Uwolniony AFQ056 [%] 27 6/18 Z-16271/17 Fig. 4 Rdzenie MR AFQ056 mieszanie łopatkowe 100 rpm, 900 ml medium 25 mg rdzenie 0,5% LDAO 25 mg rdzenie 0,5% LDAO + 20% EtOH 25 mg rdzenie 0,5% LDAO + 40% EtOH 200 mg rdzenie 0,5% LDAO 200 mg rdzenie 0,5% LDAO + 20% EtOH 200 mg rdzenie 0,5% LDAO + 40% EtOH 25 mg HGC 0,5% LDAO 25 mg HGC 0,5% LDAO + 20% EtOH Czas [min] W czasie testowania biorównoważnym sposobem szybkości rozpuszczania moce dawki natychmiastowego uwalniania wykazują stały trend do większej szybkości rozpuszczania w obecności 20% etanolu i 40% etanolu co jest spodziewane. Jednakże, postacie o modyfikowanym uwalnianiu (MR) niezależnie od ich mocy rozpuszczają się podobnie lub przy mniejszej szybkości w obecności etanolu. Nawet w obecności 40% etanolu pomimo wysokiej rozpuszczalności wzrost szybkości rozpuszczania nie jest odnotowywany.

29 % rozpuszczony 28 Z-16271/17 7/18 Fig. 5 Profil rozpuszczania: Kapsułka 50 mg w postaci natychmiastowego uwalniania (IR) 50 mg kapsułka w środowiskach + 40% EtOH 0,2 0,4 0,6 0,8 Czas [h]

30 % rozpuszczony 29 8/18 Z-16271/17 Kapsułki Profil symulowanego (linia) stężenia w osoczu jest porównany z profilem obserwowanego (symbole) stężenia w osoczu kapsułki 50 mg Czas [h] Tmax [h] Tmax [h] Cmax [ng/ml] AUC 48h [h*ng/ml] Kapsułka 50 mg w badaniu X2167 1,0 115,9 Symulacja hpk z kapsułki 50 mg w środowisku rozpuszczania + 40% EtOH 0,4 (szybsze) 130,1 (wyższe) (wyższe) Symulowane parametry PK w porównaniu z danymi od człowieka

31 % rozpuszczony 30 9/18 Z-16271/17 Fig. 6 Profil rozpuszczania: Kapsułka 400 mg w postaci natychmiastowego uwalniania (IR) 400 mg DS w kapsułce w środowiskach + 40% EtOH 0,2 0,4 0,6 0,8 Czas [h]

32 Stężenie w osoczu [ng/ml] 31 10/10 Z-16271/17 Kapsułki Profil symulowanego (linia) stężenia w osoczu jest porównany z profilem obserwowanego (symbole) stężenia w osoczu kapsułki 400 mg Czas [h] Tmax [h] Cmax [ng/ml] AUC 48h [h*ng/ml] Kapsułka 400 mg w badaniu X2101 3,48 Symulacja h-pk z kapsułki 400 mg w środowisku rozpuszczania + 40% EtOH 0,4 (szybsze) 997,1 (wyższe) (wyższe) Symulowane parametry PK w porównaniu

33 Stężenie w osoczu [ng/ml] % rozpuszczony 32 11/18 Z-16271/17 Fig. 7 Profil rozpuszczania: 200 mg rdzenie tabletki o modyfikowanym uwalnianiu (MR) 200 mg rdzeń tabletki MR w środowiskach + 40% EtOH Czas [h] Kapsułki Profil symulowanego (linia) stężenia w osoczu jest porównany z obserwowanymi danymi ludzkiej PK postaci B MR Czas [h]

34 33 12/18 Z-16271/17 Tmax [h] Cmax [ng/ml] AUC 48h [h*ng/ml] Postać B tabletki MR 100 mg w badaniu X2167 4,0 99,5 Symulacja h-pk z tabletki MR 200 mg w środowisku rozpuszczania + 40% EtOH (znormalizowane do 100 mg) 3,5 (prawie równe) 95,6 (prawie równe) (niższe) Symulowane parametry PK w porównaniu z danymi od człowieka

35 AFQ056, tabletki MR: porównanie szybkości rozpuszczania Czas [min] /wariant 1 tabletka powoln a mini tabletka/ matrycowa tabletka matrycowa tabletka 34 13/18 Z-16271/17 Fig. 8 Deklarowana zawartość w %

36 Czas Deklarowana zawartość w % czas czas czas czas Sposób: - mieszanie łopatkowe, 0,5% LDAO w wodzie, 900 ml, 100 rpm (X377, X328, X329) - mieszanie łopatkowe, 0,5% LDAO w wodzie, 900 ml, 75 rpm (X145) - mieszanie łopatkowe, 0,5% SDS w wodzie, 1000 ml, 50 rpm (X077) 22,7 49,6 62,6 84,0 93,5 4,5 13,1 24,9 41, /18 Z-16271/17

37 Stan na czczo Czas (h) Wstępne wyniki PK u ludzi (A2167) Średnie (SD) stężenie w osoczu-czas Stan po posiłku Czas (h) Średnia względem czasu kapsułka Postać A Postać B Postać C 36 15/18 Z-16271/17 Fig. 9 Średnia (ng/ml) Średnia (ng/ml)

38 Średnia (ng/ml) 37 16/18 Z-16271/17 Fig. 10 Wyniki PK Profil średniego (SD) stężenia w osoczu-czas postaci B MR po posiłku względem na czczo Średnia względem czasu Na czczo Po posiłku Czas (h)

39 Substancja lecznicza (DS) AFQ056 korelacja rozpuszczonej DS. po 45 min względem rozmiaru cząstki Rozmiar cząstki wartość x90 [mikrometry] Górny limit dla x90 200µm (frakcja rozmiaru cząstki) mikronizowany ( mielony z PhII) (dodatkowo mielony) przerabiany ponownie na mokro gruboziarnisty materiał z PCI 38 17/18 Z-16271/17 Fig. 11 Rozpuszczony AFQ056 po 45 min [%]

40 39 18/18 Z-16271/17 Rozkład wielkości cząstki