(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/03 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/135 ( ) A61K 9/28 ( ) A61K 9/20 ( ) A61P 3/14 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Szybko rozpuszczalna formulacja cynakalcetu HCI (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/06 (73) Uprawniony z patentu: AMGEN INC., Thousand Oaks, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 FRANCISCO J. ALVAREZ, Newbury Park, US GLEN GARY LAWRENCE, Thousand Oaks, US HUNG-REN H. LIN, Oak Park, US TZUCHI R. JU, Vernon Hills, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Hanna Dreszer-Lichańska DRESZER GRENDA i WSPÓLNICY SP.J. KANCELARIA PATENTOWO-PRAWNA Al. Niepodległości 188 B III p Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 1 Szybko rozpuszczalna formulacja cynakalcetu HCl [0001] Związki aktywujące receptory wapniowe są znane w tej dziedzinie. Jednym z przykładowych związków aktywujących receptory wapniowe jest cynakalcet HCl, opisany, na przykład, w patencie US nr 6,001,884. Takie związki aktywujące receptory wapniowe mogą być nierozpuszczalne bądź trudno rozpuszczalne w wodzie, zwłaszcza w stanie niezjonizowanym. Na przykład, cynakalcet wykazuje rozpuszczalność w wodzie mniejszą niż około 1 µg/ml przy obojętnym ph. Rozpuszczalność cynakalcetu może osiągnąć 1,6 mg/ml przy ph w zakresie od około 3 do około 5. Jednakże, gdy ph wynosi około 1, rozpuszczalność obniża się do około 0,1 mg/ml. Taka ograniczona rozpuszczalność może obniżać liczbę opcji formulacji oraz opcji dostarczania dostępnych dla tych związków aktywujących receptory wapniowe. Ograniczona rozpuszczalność w wodzie może również skutkować niską biodostępnością związków. [0002] Patent US 6,211,244 ujawnia związki aktywujące receptory wapniowe do stosowania w celach leczniczych. Formulacje farmaceutyczne, łącznie z nośnikami i substancjami pomocniczymi, zostały także opisane. US 6,313,146 opisuje medyczne zastosowanie związków aktywujących receptory wapniowe. Wskazuje też, jak przygotowywać formulacje farmaceutyczne włącznie z nośnikami i substancjami pomocniczymi. [0003] Istnieje potrzeba maksymalizowania rozpuszczania związków aktywujących receptory wapniowe z postaci dawkowania oraz potencjalnie w trakcie ekspozycji in vivo. Istnieje również potrzeba poprawienia biodostępności związków aktywujących receptory wapniowe w trakcie ekspozycji in vivo. [0004] Jeden z aspektów przedmiotowego wynalazku zapewnia kompozycję farmaceutyczną jak następuje: 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca: (a) od 10% do 40% wagowo cynakalcetu HCl; (b) od 45% do 85% wagowo co najmniej jednego rozcieńczalnika; oraz (c) od 1% do 5% wagowo co najmniej jednej substancji wiążącej;

3 EP B1 2 gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 2. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 zawierająca ponadto od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej substancji rozsadzającej, gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 3.Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 zawierająca ponadto od 0,05% do 5% co najmniej jednego dodatku wybranego spośród substancji poślizgowych, nawilżających oraz adhezyjnych, gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 4. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo co najmniej jednej substancji poślizgowej. 5. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo substancji adhezyjnej. 6. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 zawierająca ponadto co najmniej jeden składnik wybrany spośród substancji nawilżających oraz przezroczystych i barwnych substancji powlekających. 7. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której cynakalcet HCl występuje w formie wybranej spośród amorficznego proszku, cząstek krystalicznych, cząstek zawieszonych i ich dowolnych mieszanin. 8. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której cynakalcet HCl występuje w formie wybranej spośród cząstek o kształcie igiełkowatym, pręcikowatym, płytkowatym i ich dowolnych mieszanin. 9. Kompozycja zgodna z wykonaniem 8, w której D 50 cząstki cząstek cynakalcetu HCl jest mniejsze lub równe 50 µm. 10. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, gdzie kompozycja występuje w formie granul. 11. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, gdzie kompozycja występuje w formie wybranej spośród tabletek, kapsułek i proszków.

4 EP B Kompozycja zgodna z wykonaniem 10, w której granule wykazują D 50 granuli, mierzone analizą sitową, w zakresie od 50 µm do 150 µm, korzystnie od 80 µm do 130 µm. 13. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której cynakalcet HCl jest obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 15% do 20% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 14. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której co najmniej jeden rozcieńczalnik jest wybrany spośród mikrokrystalicznej celulozy, skrobi oraz ich mieszanin. 15. Kompozycja zgodna z wykonaniem 14, w której celuloza mikrokrystaliczna jest obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od 40% do 75% wagowo, a skrobia jest obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od 5% do 10% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 16. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której co najmniej jedna substancja wiążąca to powidon. 17. Kompozycja zgodna z wykonaniem 16, w której powidon jest obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 1% do 5% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 18. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której co najmniej jedna substancja rozsadzająca to krospowidon. 19. Kompozycja zgodna z wykonaniem 18, w której krospowidon jest obecny międzygranularnie, wewnątrzgranularnie lub jako kombinacja powyższych. 20. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, gdzie kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w stosunku wagowym w zakresie od 1:1 do 15:1, korzystnie w stosunku wagowym 10: Kompozycja zgodna z wykonaniem 11 lub 28, gdzie granule w kompozycji zawierają mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w stosunku wagowym w zakresie od 1:1 do 10:1, korzystnie stosunek wagowy wynosi 5:1.

5 EP B Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, zawierająca (a) od 10% do 40% wagowo cynakalcetu HCl; (b) od 5% do 35% wagowo skrobi; (c) od 40% do 75% wagowo mikrokrystalicznej celulozy; (d) od 1% do 5% wagowo powidonu; oraz (e) od 1% do 10% wagowo krospowidonu; gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 23. Kompozycja zgodna z wykonaniem 22, ponadto zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo koloidalnego ditlenku krzemu w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 24. Kompozycja zgodna z wykonaniem 22, ponadto zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo stearynianu magnezu w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 25. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1 lub 22, ponadto zawierająca od 1% do 6% wagowo co najmniej jednej substancji powlekającej, wybranej spośród przezroczystych i barwnych substancji powlekających, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 26. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, w której cynakalcet HCl jest obecny w terapeutycznie skutecznej ilości lub skutecznej wielkości dawki do leczenia co najmniej jednej z poniższych: nadczynność przytarczyc, hiperfosfatemia, hiperkalcemia i podwyższona wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego. 27. Kompozycja zgodna z wykonaniem 26, gdzie nadczynność przytarczyc jest wybrana spośród pierwotnej nadczynności przytarczyc oraz wtórnej nadczynności przytarczyc. 28. Kompozycja zgodna z wykonaniem 1, gdzie skuteczna wielkość dawki lub terapeutycznie skuteczna ilość cynakalcetu HCl mieści się w zakresie od 1 mg do 360 mg, korzystnie od 5 mg do 240 mg, bardziej korzystnie od 20 mg do 100 mg, lub wybrana jest spośród 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg i 360 mg.

6 EP B Zastosowanie skutecznej wielkości dawki kompozycji zgodnej z wykonaniem 1 do przygotowania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na co najmniej jedną chorobę wybraną spośród nadczynności przytarczyc, hiperfosfatemii, hiperkalcemii i podwyższonej wartości iloczynu wapniowo-fosforanowego. 30. Zastosowanie zgodne z wykonaniem 29, gdzie pacjent jest człowiekiem. 31. Zastosowanie zgodne z wykonaniem 29, gdzie skuteczna wielkość dawki kompozycji farmaceutycznej jest wybrana spośród 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg i 360 mg. Związkiem aktywującym receptory wapniowe jest cynakalcet HCl (tj. N-(1)-(R)-(1- naftylo)etylo-3-[3-trifluorometylo]fenylo-1-aminopropan HCl). Cynakalcet HCl może występować pod różnymi postaciami, takimi jak amorficzne proszki, krystaliczne proszki oraz ich mieszaniny. Przykładowo, krystaliczne proszki mogą występować pod postaciami obejmującymi polimorfy, pseudopolimorfy, pokroje kryształu, mikromerytykę i morfologię cząstek. [0005] Terapeutycznie skuteczna ilość związku aktywującego receptory wapniowe w kompozycjach tutaj ujawnionych mieści się w zakresie od 1 mg do 360 mg, na przykład od 5 mg do 240 mg lub od 20 mg do 100 mg. Terapeutycznie skuteczna ilość jest tutaj użyta w znaczeniu ilości, która zmienia w pożądany sposób co najmniej jeden z następujących: poziom wapnia, poziom fosforanu, poziom PTH i iloczyn wapniowo-fosforanowy u osobnika. W niektórych wykonaniach terapeutycznie skuteczna ilość cynakalcetu HCl w ujawnionej tutaj kompozycji może być wybrana spośród 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg lub 360 mg. [0006] Choć jest możliwe podanie związku według wynalazku samodzielnie, związek będzie zazwyczaj podawany jako składnik czynny w kompozycji farmaceutycznej. Tym samym, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może stanowić terapeutycznie skuteczną ilość związku aktywującego receptory wapniowe lub skuteczną wielkość dawki związku aktywującego receptory wapniowe. [0007] Skuteczna wielkość dawki jest tutaj użyta w znaczeniu ilości, która zapewnia terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego związku aktywującego receptory wapniowe, po podaniu jako pojedyncza dawka, w wielokrotnych dawkach lub jako

7 EP B1 6 częściowa dawka. Tym samym, skuteczna wielkość dawki co najmniej jednego związku aktywującego receptory wapniowe według wynalazku obejmuje ilość mniejszą, równą lub większą niż skuteczna ilość związku; przykładowo, kompozycja farmaceutyczna, w której dwie lub więcej dawki jednostkowe, takie jak tabletki, kapsułki i podobne, są potrzebne, aby dostarczyć skuteczną ilość związku, lub alternatywnie, wielodawkowa kompozycja farmaceutyczna, taka jak proszki, płyny lub podobne, w której efektywna ilość co najmniej jednego związku aktywującego receptory wapniowe zostaje dostarczona poprzez dostarczenie porcji kompozycji. [0008] Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna, w której dwie lub więcej dawki jednostkowe, takie jak tabletki, kapsułki i podobne, są wymagane, aby dostarczyć skuteczną ilość co najmniej jednego związku aktywującego receptory wapniowe, może być podana w mniejszej niż skuteczna ilości przez jeden lub więcej okresów czasowych (tj. podawanie raz dziennie i podawanie dwa razy dziennie), by na przykład ustalić skuteczną dawkę dla konkretnego osobnika, uniewrażliwić konkretnego osobnika na potencjalne efekty uboczne, umożliwić dostosowanie skutecznego dawkowania lub wyczerpanie jednego lub więcej innych środków leczniczych podanych konkretnemu osobnikowi, oraz/lub temu podobne. [0009] Skuteczna wielkość dawki kompozycji farmaceutycznej tutaj ujawnionej mieści się w zakresie od 1 mg do 360 mg z postaci dawki jednostkowej, na przykład 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg z postaci dawki jednostkowej. [0010] Ujawnione tutaj kompozycje zawierają skuteczną terapeutycznie ilość cynakalcetu HCl do leczenia nadczynności przytarczyc, takiej jak pierwotna nadczynność przytarczyc i wtórna nadczynność przytarczyc, hiperfosfatemia, hiperkalcemia oraz podwyższona wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego. Na przykład w niektórych wykonaniach cynakalcet HCl może być obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 10% do 40%, od 10% do 30% lub od 15% do 20% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. [0011] W skład kompozycji według wynalazku może wchodzić obok związku aktywującego receptory wapniowe dodatkowo jeden lub więcej czynnych składników. Dodatkowym czynnym składnikiem może być inny związek aktywujący receptory wapniowe lub może to być czynny składnik o innym działaniu terapeutycznym. Takie

8 EP B1 7 dodatkowe czynne składniki obejmują, na przykład, witaminy i ich analogi, takie jak witamina D i jej analogi, antybiotyki oraz środki działające na układ sercowo-naczyniowy. [0012] Cynakalcet HCl, który może być użyty w kompozycji, jest zazwyczaj obecny w formie cząstek. Te cząstki mogą mieć D 50 cząstki, na przykład, mniejsze lub równe 50 µm. D 50 cząstki jest tu stosowane w znaczeniu wielkości cząstki czynnego składnika farmaceutycznego w 50-tym percentylu rozkładu wielkości cząstek. Zgodnie z pewnymi wykonaniami wynalazku, czynny składnik farmaceutyczny w formulacji ma D 50 cząstki, które jest mniejsze niż D 50 granuli w formulacji, co szczegółowo omówiono poniżej. [0013] D 50 cząstki cząstek cynakalcetu HCl specjalista w dziedzinie może ustalić przy wykorzystaniu znanych technik rozpraszania światła. W jednym z wykonań wynalazku D 50 cząstki cząstek cynakalcetu HCl ustala się z wykorzystaniem analizatora wielkości cząstek, takiego jak analizator Malvern Mastersizer, który wykorzystuje laser do skanowania zawiesiny cząstek. Cząstki uginają światło przed detektorem: mniejsze cząstki uginają światło pod większym kątem, podczas gdy większe cząstki uginają światło pod mniejszym kątem. Intensywność światła wykrywana przez każdy detektor jest przekształcana w rozkład wielkości cząstek w oparciu o średnicę kuli o objętości równej objętości mierzonych cząstek. [0014] Konkretnie, rozkład wielkości cząstek czynnego składnika farmaceutycznego, na przykład cynakalcetu HCl, może zostać ustalony zgodnie z poniższą procedurą. Poniższe ustawienia sprzętu w analizatorze wielkości cząstek Malvern Mastersizer są ustalone w jego oprogramowaniu: Wskaźnik refrakcji próbki 1,630 Wskaźnik absorpcyjny 0,1 Wskaźnik refrakcji dyspergatora 1,375 Tryb analizy Ogólny sferyczny Czułość obliczeń Wzmocniona Liczba pomiarów i czas 20,000 pomiarów przez 20 sekund Liczba pomiarów tła i czas 20,000 pomiarów przez 20 sekund Prędkość wytrząsania 1750 rpm

9 EP B1 8 [0015] Podczas wytrząsania, około 170 ml zawiesiny około 0,1% trioleinian sorbitanu (na przykład Span 85 sprzedawany przez Kishida Chemical) w heksanie ( dyspergator-b ) zostaje dodane do próbki i laser zostaje ustawiony do pomiaru tła dyspergatora-b. [0016] Cała zawiesina zawierająca cynakalcet HCl zostaje dodana, aż odpowiedni zakres zaciemnienia od 10% do 20% zostanie osiągnięty. Pomiar próbki następuje, gdy wartość zaciemnienia się ustabilizuje. Po pomiarze system zostaje opróżniony i jednokrotnie przepłukany około 170 ml dyspergatora-b, dyspergator-b zostaje usunięty, a próbka ponownie napełniona około 170 ml dyspergatora-b. Pomiar powtarzany jest jeszcze dwukrotnie z różnymi przemieszanymi frakcjami. Przemieszanie wykonano na większych próbkach, aby otrzymać małe frakcje po 15 mg, reprezentatywne dla wielkości cząstek. [0017] Wartości zaciemnienia D(v,0,1), D(v,0,5), D(v,0,9) zostają potem wyliczone z tych pomiarów. Średnia, odchylenie standardowe oraz względne odchylenie standardowe (RSD relative standard deviation) dla wartości D(v,0,1), D(v,0,5), D(v,0,9) również zostają wyliczone. RSD (w procentach) oblicza się jak poniżej: gdzie X stanowi pojedynczy pomiar ze zbioru N-pomiarowego, a X jest średnią arytmetyczną zbioru. [0018] Ujawniona tutaj kompozycja może występować pod licznymi postaciami, jak na przykład pod postacią granularną. Granule możliwe do wykorzystania w przedmiotowym wynalazku mogą mieć D 50 granuli w zakresie od 50 µm do 150 µm, jak na przykład od 80 µm do 130 µm. D 50 granuli użyte jest w znaczeniu wielkości cząstki kompozycji w 50- tym percentylu rozkładu wielkości cząstek. D 50 granuli może być łatwo ustalone przez specjalistę w dziedzinie z wykorzystaniem technik analizy sitowej. Konkretnie, D 50 granuli ustala się zgodnie z poniższą procedurą. [0019] Około 100 g próbki zostaje dodane do wytrząsarki sitowej wyposażonej w sita o wymiarach oczek 40, 60, 80, 100, 140, 200, 325 oraz w dolną misę. Wytrząsarka zostaje

10 EP B1 9 następnie włączona na około 10 minut, aby rozdzielić próbkę pod kątem wielkości cząstek. Każde sito zostaje zważone, aby ocenić ilość próbki zatrzymaną na każdym sicie oraz dolnej misie. Waga pojedynczego sita zostaje znormalizowana, aby wygenerować udział wagowy sit. Udział wagowy pojedynczego sita zostaje wyliczony na drodze podzielenia wagi każdego sita przez sumę wagi wszystkich sit. [0020] Przed obliczaniem wielkości cząstki, średni zakres rozmiaru musi zostać ustalony dla każdego sita oraz dolnej misy. Ten średni rozmiar każdego przesiewacza sitowego odpowiada średniej wielkości cząstek zatrzymywanych na tym przesiewaczu. Średni rozmiar każdego przesiewacza sitowego jest warunkowany rozmiarem otworów w tym przesiewaczu (dolna granica) oraz sita o jeden rozmiar większego (górna granica). W przypadku przesiewacza sitowego o oczkach 40, rozmiar otworu 1410 µm stanowi górną granicę. Tabela 1 przedstawiona poniżej pokazuje zakres wielkości cząstek każdego materiału zatrzymanego na każdym przesiewaczu oraz średni zakres wielkości cząstek. Tabela 1 Przesiewacz Rozmiar otworów w każdym przesiewaczu (µm) Zakres wielkości cząstek materiału zatrzymanego na każdym przesiewaczu (µm) Średnia wielkość cząstek na przesiewaczu (µm) Dolna misa

11 EP B1 10 [0021] Udział wagowy każdego sita zostaje dodany, aby wygenerować sumaryczny rozkład częstości, poczynając od dolnej misy po przesiewacz 40. Gdy sumaryczny rozkład częstości jest już wygenerowany, wielkość cząstek przy odpowiednio: 10-tym (D₁₀), 50- tym (D 50 ) i 90-tym (D 90 ) percentylu zostaje ustalona. Wielkość cząstek przy odpowiednim percentylu jest ustalana poprzez liniową interpolację pomiędzy następującymi po sobie danymi z sumarycznego rozkładu częstości. Na przykład, wielkość cząstek 50-tego percentyla (D 50 ) jest interpolowana za pomocą wzoru: gdzie: X n = sumaryczna ilość próbki zaraz poniżej 50-tego percentyla (w procentach); d n = średnia zakresu wielkości cząstki z przesiewacza sitowego, gdzie występuje X n (w mm); X n+1 = kolejna sumaryczna ilość próbki, która występuje powyżej 50-tego percentyla (w procentach); d n+1 = średnia zakresu wielkości cząstki z przesiewacza sitowego, gdzie występuje X n+1 (w mm). [0022] Zgodnie ze wszystkimi wykonaniami przedmiotowego wynalazku, wielkość cząstek czynnego składnika farmaceutycznego jest mierzona za pomocą technik opartych o rozpraszanie światła, a wielkość cząstek granuli w kompozycji mierzona jest zgodnie z analizą sitową. [0023] Ujawnione tu kompozycje mogą występować pod postacią wybraną spośród, na przykład, tabletek, kapsułek i proszków. Tabletki można uzyskać, prasując granule do formy tabletek. Kapsułki również można wytworzyć z wykorzystaniem granul. [0024] Co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza może zostać wybrana spośród, na przykład, rozcieńczalników takich jak skrobia, mikrokrystaliczna celuloza, wodorofosforan wapnia, laktoza, sorbitol, mannitol, sacharoza,

12 EP B1 11 metylowane dekstryny; substancji wiążących takich jak powidon, hypromeloza, (dihydroksy)propyloceluloza oraz karboksymetyloceluloza sodowa; oraz substancji rozsadzających takich jak krospowidon, karboksymetyloskrobia sodowa, kroskarmeloza sodowa oraz mieszanin dowolnych z powyższych. Co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza może być ponadto wybrana z substancji nawilżających, takich jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, behenian glicerylu, uwodorniony olej roślinny, fumarynian gliceryny, oraz środków poślizgowych, takich jak koloidalny ditlenek krzemu, i mieszanin powyższych. W niektórych wykonaniach przedmiotowego wynalazku co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza jest wybierana spośród mikrokrystalicznej celulozy, skrobi, talku, powidonu, krospowidonu, stearynianu magnezu, koloidalnego ditlenku krzemu, dodecylosiarczanu sodu oraz mieszanin dowolnych z powyższych. Substancje pomocnicze według przedmiotowego wynalazku mogą występować wewnątrzgranularnie, międzygranularnie lub jako mieszaniny powyższych. [0025] W niektórych wykonaniach wynalazku kompozycja i/lub granule wchodzące w skład kompozycji mogą zawierać mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w stosunku wagowym od 1:1 do 15:1. Na przykład, w kompozycji stosunek wagowy mikrokrystalicznej celulozy i skrobi może mieścić się w zakresie od 1:1 do 15:1, wynosząc np. 10:1, a w granulach wchodzących w skład kompozycji stosunek wagowy mikrokrystalicznej celulozy i skrobi może mieścić się w zakresie od 1:1 do 10:1, wynosząc np. 5:1. [0026] Mikrokrystaliczna celuloza może być obecna w ilości od 25% do 85%, na przykład od 50% do 80% lub od 60% do 75% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. Skrobia może być obecna w ilości od 5% do 35%, na przykład od 5% do 25% lub od 5% do 10% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. [0027] Kompozycja tutaj ujawniona może ponadto zawierać co najmniej jeden składnik wybrany spośród substancji powlekających znanych w tej dziedzinie, jak na przykład hypromeloza. [0028] Niektóre kompozycje mogą zawierać: (a) od 10% do 40% wagowo związku aktywującego receptory wapniowe wybranego z cynakalcetu HCl oraz;

13 EP B1 12 (b) od 45% do 85% wagowo co najmniej jednego rozcieńczalnika; (c) od 1% do 5% wagowo co najmniej jednej substancji wiążącej; i (d) od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej substancji rozsadzającej; gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. Kompozycje mogą ponadto zawierać od 0,05% do 5% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, co najmniej jednego dodatku wybranego spośród substancji poślizgowych, nawilżających oraz adhezyjnych. Kompozycja może dodatkowo zawierać od 1% do 6% wagowo co najmniej jednej substancji powlekającej, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. [0029] W innym wykonaniu kompozycja tutaj ujawniona zawiera: (a) od 10% do 40% wagowo cynakalcetu HCl; (b) od 5% do 10% wagowo skrobi; (c) od 40% do 75% wagowo mikrokrystalicznej celulozy; (d) od 1% do 5% wagowo powidonu; oraz (e) od 1% do 10% wagowo krospowidonu; gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. [0030] Powidon może być obecny w ilości od 1% do 5%, na przykład od 1% do 3% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. Krospowidon może być obecny w ilości od 1% do 10%, na przykład od 3% do 6% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. [0031] Kompozycja może dodatkowo zawierać od 0,05% do 5% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, co najmniej jednego dodatku wybranego spośród koloidalnego ditlenku krzemu, stearynianu magnezu, talku i podobnych oraz mieszanin dowolnych z powyższych. W pewnych wykonaniach wynalazku kompozycja zawiera od 0,05% do 1,5% koloidalnego ditlenku krzemu, od 0,05% do 1,5% stearynianu magnezu, od 0,05% do 1,5% talku lub mieszanin dowolnych z powyższych. Kompozycja może dodatkowo zawierać nawet od 1% do 6% wagowo co najmniej jednej substancji powlekającej, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

14 EP B1 13 [0032] Kompozycje pewnych wykonań przedmiotowego wynalazku mają profil rozpuszczania skutkujący uwolnieniem z kompozycji od 50% do 125% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu rozpuszczania przeprowadzanego w roztworze 0,05 N HCl w aparacie USP 2, przy temperaturze 37ºC±0,5ºC i prędkości wytrząsania wynoszącej 75 rpm. Test rozpuszczania przeprowadzono w aparacie USP 2, zgodnie z protokołem rozpuszczania opisanym w farmakopei USP 26/NF 21, rozdział 711. Zgodnie z tym wykonaniem, z wykorzystaniem wymienionego protokołu rozpuszczania, określoną objętość medium rozpuszczania (±1%) umieszczono w pojemniku aparatu USP 2, aparat złożono, medium rozpuszczania zrównoważono do 37ºC±0,5ºC, termometr usunięto, postać dawkowania umieszczono w pojemniku, a ilość czynnego składnika farmaceutycznego uwalnianego w funkcji czasu zmierzono. [0033] Zgodnie z innym wykonaniem wynalazku, określoną objętość medium rozpuszczania umieszczono w pojemniku aparatu USP 2, aparat złożono, medium rozpuszczania zrównoważono do około 37ºC, termometr usunięto, postać dawkowania umieszczono w pojemniku, a ilość czynnego składnika farmaceutycznego uwalnianego w funkcji czasu zmierzono. [0034] Profil rozpuszczania odpowiada procentowi czynnego składnika farmaceutycznego uwolnionemu w odniesieniu do docelowej ilości czynnego składnika farmaceutycznego w formulacji. Docelowa ilość odnosi się tutaj do ilości czynnego składnika farmaceutycznego w każdej formulacji. W pewnych wykonaniach docelowa ilość odnosi się do ilości podanej na etykiecie i/lub zastrzeżeń podanych na etykiecie. [0035] Farmakopea USP 26/NF 21, rozdział 905, określa protokół wykorzystany do ustalenia zgodności jednostek dawkowania wykonanych według przedmiotowego wynalazku i ten protokół zgodnej zawartości zostaje tutaj włączony przez odniesienie. Według protokołu, zgodność zawartości jest ustalana poprzez pomiar ilości czynnego składnika farmaceutycznego w 10 próbkach jednostek dawkowania oraz wyliczenie, czy ilość czynnego składnika farmaceutycznego we wszystkich próbkach jednostek dawkowania mieści się w zakresie od 85% do 115% ilości docelowej. Jeżeli jedna próbka jednostki dawkowania znajduje się poza zakresem od 85% do 115% ilości docelowej i żadna jednostka nie znajduje się poza zakresem od 75% do 125% ilości docelowej, lub jeżeli względne odchylenie standardowe (RSD), które jest standardowym odchyleniem

15 EP B1 14 próbki wyrażonym w procentach średniej, nie jest większe niż 6%, 20 dodatkowych próbek jednostek dawkowania jest badanych. Po przebadaniu co najmniej 30 próbek, wymóg zgodnej zawartości jest spełniony, jeżeli nie więcej niż jedna próbka jednostki dawkowania znajduje się poza zakresem od 85% do 115% ilości docelowej i żadna jednostka nie znajduje się poza zakresem od 75% do 125% ilości docelowej oraz RSD co najmniej 30 jednostek dawkowania nie przekracza 7,8%. [0036] W pewnych wykonaniach profil rozpuszczania ujawnionych tutaj kompozycji może skutkować uwolnieniem z kompozycji, na przykład, co najmniej 50%, co najmniej 70%, co najmniej 75% lub co najmniej 85% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe, nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu. W pewnych wykonaniach profil rozpuszczania kompozycji tutaj ujawnionych może stanowić co najwyżej 125%, na przykład co najwyżej 115%, co najwyżej 110% lub co najwyżej 100% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe, uwolnionego z kompozycji nie później niż około 30 minut od rozpoczęcia testu. W dodatkowych wykonaniach profil rozpuszczania kompozycji tutaj ujawnionych może stanowić od 50% do 125%, na przykład od 70% do 110%, docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe, uwolnionego z kompozycji nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu. [0037] Zilustrowana jest metoda przygotowania kompozycji farmaceutycznej obejmująca: (a) tworzenie granuli zawierającej związek aktywujący receptory wapniowe i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, jak tu ujawniono; oraz (b) kontrolowanie wielkości cząstek granuli tak, że od 50% do 125% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe zostaje uwolnione z kompozycji nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu w 0,05 N HCl zgodnie z testem rozpuszczania przeprowadzonym w aparacie USP 2 przy temperaturze 37ºC±0,5ºC oraz prędkości obracania 75 rpm. [0038] Ponadto zilustrowana jest metoda przygotowania kompozycji farmaceutycznej obejmująca:

16 EP B1 15 (a) tworzenie granuli zawierającej związek aktywujący receptory wapniowe i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, jak tu ujawniono; oraz (b) kontrolowanie wielkości cząstek granuli tak, że od 50% do 125% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe zostaje uwolnione z kompozycji nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu w 0,05 N HCl zgodnie z testem rozpuszczania przeprowadzonym w aparacie USP 2 przy temperaturze 37ºC oraz prędkości obracania 75 rpm. [0039] Granulę można wytworzyć z wykorzystaniem dowolnego znanego procesu, takiego jak wysokoobrotowa i niskoobrotowa granulacja mokra, granulacja fluidalna, granulacja bębnowa, wytłaczanie i sferonizacja, granulacja sucha, kompaktorowanie rolkowe i podobne. [0040] Wielkość cząstki granuli w kompozycji może być kontrolowana poprzez różne czynniki. W pewnych wykonaniach przedmiotowego wynalazku wielkość cząstki granuli w kompozycji może być kontrolowana przez ilość wody dodaną do materiałów umieszczonych w granulatorze. Na przykład, pożądana wielkość cząstek granuli może być osiągnięta, gdy granulator ma pojemność od 1 litra do 1200 litrów, jak np. od 65 l do 1200 l lub od 300 l do 800 l, a ilość dodanej wody mieści się w zakresie od 20% do 40%, na przykład od 30% do 36%, w stosunku do ilości suchego proszku obecnego w granulatorze jako materiał do formowania granul. [0041] Prędkość końcówki wirnika w granulatorze również może mieć wpływ na wielkość cząstek granul. W pewnych wykonaniach prędkość końcówki wirnika, mierzona w metrach na sekundę (m/s), może mieścić się w zakresie od 5 m/s do 10 m/s, na przykład od 7 m/s do 9 m/s. [0042] Ponadto zilustrowana jest metoda przygotowania kompozycji farmaceutycznej obejmująca: (a) tworzenie kompozycji zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość cząstek związku aktywującego receptory wapniowe i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, jak tu ujawniono; oraz

17 EP B1 16 (b) kontrowanie wielkości cząstek związku aktywującego receptory wapniowe tak, że od 50% do 125% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe zostaje uwolnione z kompozycji nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu w 0,05 N HCl zgodnie z testem rozpuszczania przeprowadzonym w aparacie USP 2 przy temperaturze 37ºC±0,5ºC oraz prędkości wytrząsania 75 rpm. [0043] Ponadto zilustrowana jest metoda przygotowania kompozycji farmaceutycznej obejmująca: (a) tworzenie kompozycji zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość cząstek związku aktywującego receptory wapniowe i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, jak tu ujawniono; oraz (b) kontrolowanie wielkości cząstek związku aktywującego receptory wapniowe tak, że od 50% do 125% docelowej ilości związku aktywującego receptory wapniowe zostaje uwolnione z kompozycji nie później niż 30 minut od rozpoczęcia testu w 0,05 N HCl zgodnie z testem rozpuszczania przeprowadzonym w aparacie USP 2 przy temperaturze około 37ºC oraz prędkości wytrząsania około 75 rpm. [0044] Wielkość cząstek jest kontrolowana w trakcie produkcji czynnego składnika farmaceutycznego na przykład poprzez wykorzystanie etapu mielenia lub kontrolowanej krystalizacji. Na przykład, czynny składnik farmaceutyczny może być mielony z wykorzystaniem rozdrabniacza bijakowego z nierdzewnej stali z 5-milimetrowym przesiewaczem i 12 bijakami przy prędkości mielenia 8100±100 rpm i prędkości podawania ustawionej na 90±10 rpm. [0045] Ponadto zilustrowana jest metoda leczenia choroby lub zaburzenia, które można leczyć, zmieniając aktywność receptorów wapniowych osobnika. W niektórych wykonaniach kompozycje według wynalazku służą leczeniu jednej z wybranych chorób: nadczynność przytarczyc, np. pierwotna nadczynność przytarczyc i wtórna nadczynność przytarczyc, hiperfosfatemia, hiperkalcemia i podwyższona wartość iloczynu wapniowofosforanowego. Pacjent może być człowiekiem. [0046] Omówienie zostanie przeprowadzone z wykorzystaniem następujących przykładów.

18 EP B1 17 Przykłady [0047] Przygotowano trzy formulacje farmaceutyczne z docelową ilością czynnego składnika farmaceutycznego wynoszącą 30 mg, 60 mg i 90 mg z poniższymi komponentami:

19 EP B1 18 waga % tabletka 30 mg tabletka 60 mg tabletka 90 mg (w/w) ilość (mg) ilość (mg) ilość (mg) Cynakalcet HCl 18,367 33,06 66,12 99,18 Skrobia preżelowana 33,378 60,08 120,16 180,24 (Starch 1500) Celuloza mikrokrystaliczna 6,678 12,02 24,04 36,06 (Avicel PH102) Powidon (Plasdone K29/32) 2,044 3,68 7,36 11,04 Krospowidon (Polyplasdone XL) 1,233 2,22 4,44 6,66 Woda oczyszczona Celuloza mikrokrystaliczna 34,300 61,74 123,48 185,22 (Avicel PH102) Stearynian magnezu 0,500 0,90 1,80 2,70 Koloidalny ditlenek krzemu (Colloidal 0,500 0,90 1,80 2,70 anhydrous silica) (Cab-O-Sil M5P) Krospowidon 3,000 5,40 10,80 16,20 (Polyplasdone XL) Rdzeń tabletki 100, ,00 360,00 540,00 Woda oczyszczona Opadry II (barwna substancja powlekająca) 4,000 7,20 14,40 21,60 Woda oczyszczona Opadry Clear (przezroczysta substancja powlekająca) 1,500 2,70 5,40 8,10 Wosk karnauba (proszek) 0,010 0,018 0,036 0,054 Tusz Opacode (czarny) Woda oczyszczona została usunięta w ramach procedury 2 Śladowe ilości tuszu zostały naniesione na powleczoną tabletkę

20 EP B1 19 [0048] Tabletki po 30, 60 i 90 mg wytworzono zgodnie z procesem przedstawionym na poniższym schemacie: Sprzęt Komponenty Czynności Kluczowe parametry procesu Granulator PMA 800L Comil (In-line) Aeromatic MP6 Quadro Mill 196S (Comil) oczyszczona woda i komponenty wewnątrzgranularne a poziom wody, szybkość wirnika, tempo zraszania Gallay tote blender (650 L) Gallay tote blender (1000 L) Gallay tote blender (1000 L) Unipress 27 Misa 3 X Vector Hi-Coater (3 rozpylacze, pompa perystaltyczna) komponenty ekstragranularne c mieszanina granulacyjna A i B oraz mieszanina ekstragranularna stearynian magnezu barwna substancja powlekająca (Opadry II), przezroczysta substancja powlekająca (Opadry Clear), wosk karnauba czas mielenia prędkość wyciskania tabletek, waga tabletek, grubość, twardość, kruchość, czas rozpadu szybkość rozpylania, temperatura przy wylocie

21 EP B1 20 Tuszowa drukarka offsetowa Ackley a Opacode Black a cynakalcet HCl, skrobia preżelowana, celuloza mikrokrystaliczna, powidon oraz krospowidon b Kroki od granulacji do suchego mielenia są powtarzane celem uzyskania dwóch mis mokrego granulatu (mieszanina A i B). c Komponenty ekstragranularne to celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon oraz koloidalny ditlenek krzemu d Wymiar obrabiania zależy od rozmiaru i mocy tabletki (30 mg; 0,2372" x 0,3800" owalna płaska, 60 mg; 0,3000" x 0,4800" zmieniony owal (podwójny promień) płaska, 90 mg; 0,3420" x 0,5480" zmieniony owal (podwójny promień) płaska) [0049] Proces mokrej granulacji został przeprowadzony w wysokoobrotowym granulatorze PMA 800L, z wodą jako płynem granulującym. Cynakalcet HCl oraz wewnątrzgranularne substancje pomocnicze (skrobia preżelowana, celuloza mikrokrystaliczna, powidon oraz krospowidon) zostały wymieszane na sucho przez 1-2 minuty przy prędkości wirnika ustawionej na 116 ±10 rpm, następnie przeprowadzono granulację z 30,0% do 36,0% wagowo wody (w oparciu o rozmiar partii wewnątrzgranularnej; docelowo 34,9% wagowo) przy prędkości wirnika ustawionej na 116 ±10 rpm i niskiej lub wysokiej prędkości ostrza (docelowo niskiej). W trakcie granulacji woda była dostarczana w tempie 9,8±0,5 kg/min. [0050] Po granulacji mieszaninę poddano mieleniu na mokro, wykorzystując aparat in-line Comil z wejściowym przesiewaczem 0,375 (0,953 cm) oraz prędkością wirnika ustawioną na 1400±50 rpm. Następnie mieszaninę przeniesiono do suszarki ze złożem fluidowym. [0051] Po ukończeniu procesu mielenia na mokro mieszaninę granulacyjną wysuszono w suszarce Aeromatic MP6 ze złożem fluidowym, przy temperaturze wejściowej ustawionej na 70⁰±5⁰C. Gdy temperatura wylotowa osiągnęła od 37⁰C do 41⁰C, pobrano próbki, aby ocenić poziom wilgotności poprzez pomiar straty przy suszeniu (LOD loss on drying). Granule były suszone, aż średni poziom wilgoci osiągnął od 1,0% do 2,5%. [0052] Wysuszoną mieszaninę granulacyjną przepuszczono przez młynek Quadro Mill 196S (Comil) z wejściowym przesiewaczem 0,055 (0,140 cm) przy prędkości wirnika 1650±50 rpm do aparatu Gallay tote na 1000 litrów. [0053] Ekstragranularne substancje pomocnicze, z wyjątkiem stearynianu magnezu, poddano blendowaniu w blenderze Gallay tote na 650 litrów przez 7±1 min przy 12±1 rpm. Tę mieszaninę następnie blendowano z granulatem z suchego mielenia w blenderze

22 EP B1 21 Gallay tote na 1000 litrów przez 15±5 min przy 12±1 rpm i dalej przez 6±1 min przy 12±1 rpm po dodaniu stearynianu magnezu jako substancji nawilżającej. [0054] Końcowa nawilżona mieszanina została skompresowana do tabletek zawierających 30, 60 lub 90 mg wolnej zasady równoważnej aktywnemu cynakalcetowi HCl, z wykorzystaniem tabletarki Unipress 27 nastawionej na prędkość 2000±300 tabletek na minutę i wyposażonej w podajnik automatyczny. W trakcie kompresji waga pojedynczych tabletek (docelowa waga to 180, 360 i 540 mg odpowiednio dla tabletek 30-, 60- i 90-mg), średnia waga z 10 tabletek, twardość oraz grubość tabletek były mierzone w ustalonych odstępach czasu. [0055] Zawiesina do barwnego powlekania oraz roztwór do powlekania przezroczystego zostały przygotowane przez powolne dodawanie Opadry II (zielony) lub Opadry Clear do oczyszczonej wody z ciągłym mieszaniem, aż do uzyskania jednorodnego roztworu ( 45 minut). Zawiesina barwna i przezroczysty roztwór były odpowietrzane przez 45 minut przed rozpoczęciem procesu rozpylania i zostały wykorzystane w ustalonych granicach czasowych. [0056] Każda partia została powleczona barwną oraz przezroczystą powłoką w misie 48 aparatu Vector Hi-Coater. Zawiesina do barwnego powlekania została zaaplikowana na obracające się złoże tabletek (prędkość misy = 4 do 7 rpm) z tempem rozpylania 250±50 gramów na minutę na 3 rozpylacze. Odległość między rozpylaczami a złożem tabletek wynosiła od około 8 (20 cm) do 11 (28 cm), a objętość powietrza wynosiła 600±200 stóp sześciennych (17,1±5,7 m 3 ) na minutę, przy różnicy ciśnień w misie utrzymanej pomiędzy -0,1 (-0,25 cm) a -0,3 (0,76 cm) wody. Temperatura dostarczanego powietrza została ustawiona na 80±10⁰C, aby utrzymać temperaturę przy wylocie na poziomie 41±3⁰C. [0057] Kiedy zakończono aplikowanie przezroczystej powłoki, ogrzewanie oraz dopływ powietrza odcięto, a wosk rozprowadzono równomiernie po obracającym się złożu tabletek (gdy to osiągnęło 37C) przy prędkości misy od 4 do 7 rpm. Tabletki obracano przez 5±1 min, a gdy dopływ powietrza i wiatrak przy wylocie włączono, tabletki obracano dalsze 5±1 min przy prędkości misy od 4 do 7 rpm oraz dopływie powietrza 600±200 stóp sześciennych (17,1±5,7 m3) na minutę. Przebieg utrzymano, aż temperatura złoża osiągnęła 30⁰C. [0058] Tuszowa drukarka offsetowa Ackley została wykorzystana do dwustronnego nadrukowania tabletek.

23 EP B1 22 [0059] Profil rozpuszczania trzech formulacji został zmierzony zgodnie z protokołem opisanym w farmakopei USP 26/NF 21, rozdział 711, z wykorzystaniem aparatu USP 2 przy temperaturze około 37⁰C i przy prędkości obracania około 75 rpm. Profil rozpuszczania formulacji, w których co najmniej około 75% cynakalcetu HCl zostało uwolnione z kompozycji nie później niż około 30 minut od rozpoczęcia testu, przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Czas (min) Tabletki 30 mg Tabletki 60 mg Tabletki 90 mg 15 85,3 81,9 80, ,2 93,8 93, ,7 97,7 97, ,7 98,8 99,8 [0060] Zgodność zawartości trzech formulacji zmierzono zgodnie z farmakopeą USP 26/NF 21, rozdział 905, szczegółowo opisaną wcześniej. Zgodność zawartości dla każdej z trzech formulacji przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Pojemnik tabletki 30 mg tabletki 60 mg tabletki 90 mg średnia (10 % RSD średnia (10 % RSD średnia (10 % RSD tabletek) tabletek) tabletek) 1 (początek) 98,5 0,8 96,7 1,6 99,7 1,2 5 98,8 0,8 98,5 0,8 100,7 0, ,5 0,6 98,3 1,0 99,9 0, ,3 0,8 97,6 1,3 99,9 0, ,3 1,0 96,3 1,8 100,7 0,9 koniec 98,0 0,6 95,8 1,9 99,3 0,8

24 EP B1 23 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca: (a) od 10% do 40% wagowo cynakalcetu HCl; (b) od 45% do 85% wagowo co najmniej jednego rozcieńczalnika; oraz (c) od 1% do 5% wagowo co najmniej jednej substancji wiążącej; gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1 zawierająca ponadto od 1% do 10% wagowo co najmniej jednej substancji rozsadzającej, gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1 zawierająca ponadto od 0,05% do 5% co najmniej jednego dodatku spośród substancji poślizgowych, nawilżających oraz adhezyjnych, gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 4. Kompozycja według zastrzeżenia 1 zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo co najmniej jednej substancji poślizgowej. 5. Kompozycja według zastrzeżenia 1 zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo substancji adhezyjnej. 6. Kompozycja według zastrzeżenia 1 zawierająca ponadto co najmniej jeden składnik wybrany spośród substancji nawilżających oraz przezroczystych i barwnych substancji powlekających. 7. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której cynakalcet HCl występuje w formie wybranej spośród amorficznego proszku, cząstek krystalicznych, cząstek zawieszonych i ich dowolnych mieszanin. 8. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której cynakalcet HCl występuje w formie wybranej spośród cząstek o kształcie igiełkowatym, pręcikowatym, płytkowatym i ich dowolnych mieszanin.

25 EP B Kompozycja według zastrzeżenia 8, gdzie D 50 cząstki cząstek cynakalcetu HCl jest mniejsze lub równe 50 µm. 10. Kompozycja według zastrzeżenia 1, gdzie kompozycja występuje w formie granul. 11. Kompozycja według zastrzeżenia 1, gdzie kompozycja występuje w formie wybranej spośród tabletek, kapsułek i proszków. 12. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której granule wykazują D 50 granuli, mierzone analizą sitową, w zakresie od 50 µm do 150 µm, korzystnie od 80 µm do 130 µm. 13. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której cynakalcet HCl jest obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 15% do 20% wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 14. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której co najmniej jeden rozcieńczalnik jest wybrany spośród mikrokrystalicznej celulozy, skrobi oraz ich mieszanin. 15. Kompozycja według zastrzeżenia 14, w której celuloza mikrokrystaliczna jest obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od 40% do 75% wagowo, a skrobia jest obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od 5% do 10% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 16. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której co najmniej jedna substancja wiążąca to powidon. 17. Kompozycja według zastrzeżenia 16, w której powidon jest obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 1% do 5% wagowo, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 18. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której co najmniej jedna substancja rozsadzająca to krospowidon. 19. Kompozycja według zastrzeżenia 18, w której krospowidon jest obecny międzygranularnie, wewnątrzgranularnie lub jako kombinacja powyższych.

26 EP B Kompozycja według zastrzeżenia 1, gdzie kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w stosunku wagowym w zakresie od 1:1 do 15:1, korzystnie w stosunku wagowym 10: Kompozycja według zastrzeżenia 11 lub 28, gdzie granule w kompozycji zawierają mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w stosunku wagowym w zakresie od 1:1 do 10:1, korzystnie stosunek wagowy wynosi 5: Kompozycja według zastrzeżenia 1, zawierająca (a) od 10% do 40% wagowo cynakalcetu HCl; (b) od 5% do 35% wagowo skrobi; (c) od 40% do 75% wagowo mikrokrystalicznej celulozy; (d) od 1% do 5% wagowo powidonu; oraz (e) od 1% do 10% wagowo krospowidonu; gdzie procentowość wagowa liczona jest w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 23. Kompozycja według zastrzeżenia 22, ponadto zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo koloidalnego ditlenku krzemu w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 24. Kompozycja według zastrzeżenia 22, ponadto zawierająca od 0,05% do 1,5% wagowo stearynianu magnezu w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 25. Kompozycja według zastrzeżenia 1 lub 22, ponadto zawierająca od 1% do 6% wagowo co najmniej jednej substancji powlekającej, wybranej spośród przezroczystych i barwnych substancji powlekających, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. 26. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której cynakalcet HCl jest obecny w terapeutycznie skutecznej ilości lub skutecznej wielkości dawki do leczenia co najmniej jednej z poniższych: nadczynność przytarczyc, hiperfosfatemia, hiperkalcemia i podwyższona wartość iloczynu wapniowo-fosforanowego. 27. Kompozycja według zastrzeżenia 26, gdzie nadczynność przytarczyc jest wybrana spośród pierwotnej nadczynności przytarczyc oraz wtórnej nadczynności przytarczyc.

27 EP B Kompozycja według zastrzeżenia 1, gdzie skuteczna wielkość dawki lub terapeutycznie skuteczna ilość cynakalcetu HCl mieści się w zakresie od 1 mg do 360 mg, korzystnie od 5 mg do 240 mg, bardziej korzystnie od 20 mg do 100 mg, lub wybrana jest spośród 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg i 360 mg. 29. Zastosowanie skutecznej wielkości dawki kompozycji według zastrzeżenia 1 do przygotowania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na co najmniej jedną chorobę wybraną spośród nadczynności przytarczyc, hiperfosfatemii, hiperkalcemii i podwyższonej wartości iloczynu wapniowo-fosforanowego. 30. Zastosowanie według zastrzeżenia 29, gdzie pacjent jest człowiekiem. 31. Zastosowanie według zastrzeżenia 29, gdzie skuteczna wielkość dawki kompozycji farmaceutycznej jest wybrana spośród 5 mg, 15 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 210 mg, 240 mg, 300 mg i 360 mg. Pełnomocnik: Hanna Dreszer-Lichańska