PREFORMULACJA. Mgr farm. Beata Czarczyńska-Goślińska, Dr n. farm. Bartłomiej Milanowski

Transkrypt

1 PREFORMULACJA Mgr farm. Beata Czarczyńska-Goślińska, Dr n. farm. Bartłomiej Milanowski KATEDRA I ZAKŁAD TECHNOLOGII POSTACI LEKU UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU

2 Plan prezentacji Preformulacja definicja Właściwości API (ang. Active Pharmaceutical Ingredient) BCS sposób klasyfikacji substancji leczniczych Właściwości funkcjonalne substancji pomocniczych Preformulacja, formulacja i rozwój produktu leczniczego Badania preformulacyjne, w tym kompatybilność Quality by Design, w tym: - PAT, - zarządzanie ryzykiem jakości (FMEA, diagram Ishikawy), - DoE 2

3 Karta pracy 3

4 Preformulacja 4 Przypomnienie definicji z wykładu: Preformulacja to dziedzina nauk farmaceutycznych zajmująca się charakterystyką fizykochemicznych (i w pewnym zakresie biologicznych) właściwości substancji leczniczej (wg niektórych źródeł preformulacja obejmuje też badania substancji pomocniczych i opakowań). /

5 Właściwości produktu leczniczego (Laboratorium Preformulacji i Opakowań, Dział Badań i Rozwoju, PLIVA Kraków SA) 5 Z punktu widzenia rozwoju technologii produktu leczniczego istotne są następujące informacje: właściwości fizykochemiczne (charakter chemiczny, pka, logp, temperatura topnienia, rozpuszczalność), właściwości spektralne (widma UV, IR, inne), stabilność postaci stałej oraz stabilność substancji w roztworach, postać krystalograficzna, poznane formy polimorficzne, solwaty, hydraty, inne właściwości mogące mieć wpływ na jakość produktu, opisane technologie wytwarzania, możliwe zanieczyszczenia substancji i produkty degradacji, metody analityczne stosowane do oznaczania substancji aktywnej, właściwości farmakokinetyczne (AUC, C max, t max, okres półtrwania, biodostępność, przenikanie).

6 Właściwości fizykochemiczne i farmakokinetyczne API wygląd substancji (ocena makroskopowa: kształt, wielkość kryształów; ocena instrumentalna: mikroskop optyczny, SEM, dyfrakcja laserowa), czystość substancji, identyfikacja (widma IR, UV), charakter chemiczny (kwasowy, zasadowy), właściwości termiczne (temperatura topnienia, temperatura rozkładu), postać krystalograficzna, formy polimorficzne, hydraty i solwaty (DSC, TGA, XRPD, mikroskopia, spektroskopia Ramana, NMR ciała stałego), higroskopijność, zawartość wody (TGA, Karl-Fisher), rozpuszczalność, profil rozpuszczalności w zależności od ph (ang. saturation solubility), rozpuszczalność substancji w formie obojętnej (ang. Intrinsic dissolution), stabilność substancji leczniczej (w formie stałej, w roztworze), wielkość cząstek substancji, badanie zgodności chemicznej (ang. compatibility analysis), stała pka, współczynnik podziału logp, przenikanie 6

7 Właściwości fizyczne 7 Wielkość, kształt i dystrybucja cząstek, forma krystaliczna Rodzaj soli, dysocjacja, polimorfizm Rozpuszczalność Higroskopijność Masa nasypowa Szybkość uwalniania Przenikalność i zwilżalność

8 Właściwości chemiczne 8 Stabilność chemiczna w stanie stałym i roztworze, ścieżki degradacji Fotostabilność Stabilność oksydacyjna

9 Właściwości biologiczne 9 Przenikalność Współczynnik podziału Profil farmakokinetyczny Miejsce w systemie biofarmaceutycznej klasyfikacji (BCS, ang. Biopharmaceutical Classification System) Klasa Rozpuszczalność Przenikalność I wysoka wysoka II niska wysoka III wysoka niska IV niska niska

10 Zastosowanie BCS jako narzędzia w formulacji Klasa I Wysoka rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność Nie stanowi większego wyzwania dla opracowania receptury natychmiastowego uwalniania (IR, ang. Immediate Release) Formulacje kontrolowanego uwalniania (CR, ang. Controlled Release) mogą wymagać ograniczenia szybkiego profilu uwalniania Klasa II Niska rozpuszczalność i wysoka przepuszczalność Formulacje zaprojektowane tak, aby przezwyciężyć problemy z rozpuszczalnością lub szybkością uwalniania Tworzenie soli Inhibitory precypitacji Metastabilne formy Stałe zawiesiny Kompleksowanie Redukcja wielkości cząstki 10

11 Zastosowanie BCS jako narzędzia w formulacji Klasa III Wysoka rozpuszczalność i niska przepuszczalność Podejścia zmierzające do poprawy przenikalności Proleki Substancje zwiększające przenikalność Pary jonowe Substancje bioadhezyjne Klasa IV Niska rozpuszczalność i niska przepuszczalność Należy zastosować kombinację podejść zidentyfikowanych w klasie II i III, aby pokonać problemy z uwalnianiem i przenikalnością (ang. dissolution and permeability problems) Nie zawsze możliwa jest doustna administracja leku, często trzeba stosować alternatywne drogi podania np. parenteralną 11

12 Zastosowanie BCS jako narzędzia w formulacji Klasa V Niestabilność metaboliczna lub chemiczna Podejścia zmierzające do stabilizacji lub unikania niestabilności Proleki Powłoczki dojelitowe ochrona w żołądku Podłoża tłuszczowe (micele lub emulsje/mikroemulsje) Inhibitory enzymów Podanie limfatyczne w celu uniknięcia metabolizmu pierwszego przejścia Inhibitory pompy glikoproteiny P 12

13 Klasyfikowanie w BCS 13 Rozpuszczalność (szybkość rozpuszczania) Dobrze rozpuszczalny API gdy największa dawka jest rozpuszczalna w 250 ml wody w zakresie ph 1-7,5 Przenikalność Uwalnianie Dobrze przenikalny API, gdy stopień absorpcji wynosi 90% Szybko uwalniający API, gdy 85% uwalnia się w ciągu 30 minut w 0.1N HCl (lub SGF), bufory o ph 4,5 i ph 6,8 (lub SIF)

14 Specyficzna szybkość rozpuszczania (IDR, ang. Intrinsic Dissolution Rate) 14 Szybkość rozpuszczania się sprasowanej substancji w warunkach stałej wielkości powierzchni (zerowa porowatość substancji) Sprasowanie mg substancji pod ciśnieniem ok psi przez s Poddanie stałej powierzchni substancji na działanie płynu do rozpuszczania Wykres zależności całkowitej ilości substancji rozpuszczonej z jednostkowej powierzchni od czasu Z nachylenia krzywej regresji IDR w [mg/min./cm 2 ]

15 Badania specyficznej (IDR) i pozornej szybkości rozpuszczania (ADR) API 15 badania rozpuszczania API: IDR aparat Wood a, 50 mg API, ciś. ok. 550 psi, 20 s ADR aparat przepływowy, komora do proszków, 50 mg API w wodzie w 0.1 mol/dm 3 HCl (ph=1.2) w buforze octanowym (ph=4.5) w buforze fosforanowym (ph=6.8)

16 Badania przenikalności 16 Hodowle komórkowe Pobranie z organizmu odpowiedniej tkanki lub narządu (np. krwi, jelita) Inkubowanie w roztworze enzymu kolagenazy w celu zniszczenia połączeń między komórkami. Umieszczenie w pożywce (aminokwasy, węglowodany, witaminy, sole) hodowla pierwotna Komórki (w zmienianej pożywce) dzielą się i różnicują przerost i obumieranie hodowli Pasażowanie przenoszenie części hodowli do nowego naczynia Po pierwszym pasażu hodowli pierwotnej powstaje tzw. linia komórkowa P.Stasiak, M.Sznitowska, Zastosowanie hodowli komorkowych w badaniach biofarmaceutycznych, Farmacja przemysłowa, 66(3), , 2010

17 Etapy wzrostu linii komórkowej 17 Faza lag komórki przystosowują się do środowiska Faza log szybki wzrost Faza stacjonarna komórki tworzą konfluentną monowarstwę i różnicują się Faza zamierania

18 Linie komórkowe 18 Ciągłe O ograniczonej żywotności Optymalne warunki środowiskowe dla rozwoju hodowli inkubatory (37 C, 5%CO 2 ) Mrożenie w roztworze substancji krioprotekcyjnej (DMSO, glicerol), probówka z zamrożonymi komórkami w ciekłym azocie - 80 C

19 Miejsca prowadzenia hodowli 19 W pojemnikach płaskodennych z tworzywa sztucznego Na płytkach wielodołkowych Na insertach

20 Badania przenikalności Hodowle komórkowe reprezentujące fizjologiczne środowisko wchłaniania Modelem dla leków podawanych doustnie mogą być komórki gruczolakoraka okrężnicy linii Caco 2 Ekspresja transporterów błonowych P-glikoproteiny oraz cytochromu P- 450 Jednostka - P (cm/s) Badanie transportu przezkomórkowego z użyciem hodowli na filtrach oddzielających kompartment górny (apikalny) od dolnego (bazolateralnego) Dzięki temu, pomiędzy kompartmentami powstaje ścisła warstwa filmu komórkowego, pokrywająca powierzchnię filtra 20

21 Badania przenikalności 21 Komórki w formie zawiesiny umieszcza się na powierzchni filtra (z poliestru, średnica porów 0,4 μm), przestrzeń zewnętrzna jest natomiast wypełniona pożywką umożliwiającą wzrost hodowli. Wzrost komórek poprzedzony jest okresem adaptacji, po którym rozpoczyna się proces uzyskiwania konfluencji. Proces ten obserwuje się śledząc zmiany wartości oporu elektrycznego (TEER, ang. Transepithelial Electrical Resistance) pomiędzy kompartmentami. Osiągnięcie wysokich i niezmiennych wartości TEER świadczy o tym, że hodowla znajduje się w fazie stacjonarnej.

22 Badanie przenikalności 22 Badanie transportu polega na umieszczeniu w jednym z kompartmentów roztworu badanej substancji w pożywce lub w odpowiednim buforze przy pozostawieniu w drugim kompartmencie płynu akceptorowego. Okresowo pobiera się próbki płynu akceptorowego i oznacza stężenia substancji badanej z wykorzystaniem stosownych metod analitycznych (np. HPLC). Ilościowo przenikanie przez pojedynczą warstwę komórek opisuje tzw. współczynnik przenikania: P app [cm s -1 ]= M/t/c 0 x S gdzie: M ilość badanego związku w płynie akceptorowym po czasie t, c 0 stężenie w płynie donorowym w czasie t 0, S powierzchnia filtra

23 23 Właściwości funkcjonalne substancji pomocniczych Rozdział FPX (2014) tom I, str

24 Właściwości funkcjonalne 24 Właściwości funkcjonalne to podlegające kontroli właściwości fizyczne i chemiczne substancji pomocniczej, dla których wykazano wpływ na jej funkcję. Substancje pomocnicze mają zastosowanie w wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych w celu nadania im odpowiednich właściwości funkcjonalnych.

25 Przydatność substancji pomocniczej 25 Właściwości fizyczne Właściwości chemiczne Obecność produktów ubocznych lub dodatków do poprawy zamierzonej funkcji Interakcje miedzy składnikami preparatu Oddziaływania związane z procesem

26 Przydatność substancji pomocniczej Zróżnicowanie właściwości fizycznych i chemicznych to jedna z najważniejszych zmiennych wejściowych wpływająca na proces produkcji farmaceutycznej 26 Podstawą optymalnej i odtwarzalnej technologii jest zrozumienie fizycznej i chemicznej istoty API i substancji pomocniczych oraz ich wpływu na inne składniki i proces wytwarzania

27 Dodatki do laktozy jednowodnej 27 Ilość substancji dodanej Skrobia kukurydziana 12-18% Celuloza mikrokrystaliczna 23-27% Povidon 3.5% ± 0.5% Sproszkowana celuloza 23 27% Ilość laktozy 82-88% 73-77% 96.5% ± 1.8% 73 77% Zastosowanie Poprawa kompresowalności, płynięcia i czasu rozpadu, w formulacjach homeopatycznych, do małych i średnich dawek Bezpośrednie tabletkowanie Bezpośrednie tabletkowanie (tabletki do żucia, CR, musujące, pastylki, do małych dawek) Bezpośrednie tabletkowanie (poprawa kompresowalności tekstury) i

28 Właściwości funkcjonalne 28 Ich znajomość ułatwia stosowanie techniki analityki procesowej PAT Niektóre właściwości powinny stanowić wymagania jakościowe

29 Wytyczne ICH Q8 Pharmaceutical Development 29 Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu powinien przedstawiać wybrane substancje pomocnicze i ich stężenie, właściwości, które mają wpływ na działanie produktu leczniczego i jego wytwarzanie z uwzględnieniem właściwości funkcjonalnych substancji pomocniczych, zdolność substancji pomocniczych do utrzymywania określonych funkcji w okresie ważności

30 Czym jest preformulacja? Preformulacja jest procesem charakteryzowania nowej substancji leczniczej (nowej cząsteczki) w celu poznania jej właściwości. 30 Informacje o substancji pomagają w : dokonaniu wyboru związków aktywnych (API active pharmaceutical ingredient) do dalszych prac rozwojowych na jeszcze dalszym etapie w selekcji surowców pomocniczych receptury poprzez zbadanie zgodności z API PRE formulacja przed formulacją Czym jest formulacja?

31 Rozwój produktu farmaceutycznego a rozwój farmaceutyczny 31 Rozwój produktu farmaceutycznego Wstępne prace Rozwój farmaceutyczny Wytworzenie serii rejestracyjnych Dokumentacja rejestracyjna Rozwój farmaceutyczny Opracowanie formulacji i procesu technologicznego w oparciu o wyniki preformulacyjnych badań kompatybilności Wstępne badania stabilności Serie optymalizacyjne (skala pilotażowa) Walidacja metod analitycznych i transfer do KJ

32 Badania preformulacyjne nad modelową kapsułką miękką z ibuprofenem 32 Przeprowadzono badania nad wpływem substancji pomocniczych na stabilność formulacji wypełnień zawierających ibuprofen. Metodą HPLC oznaczono wpływ poszczególnych substancji pomocniczych na zmianę zawartości i poziomu zanieczyszczeń w rdzeniu kapsułki z ibuprofenem w czasie. Zbadano wpływ składników otoczki żelatynowej na stabilność produktu leczniczego. Metodą HPLC oznaczono poziom zanieczyszczeń i spadek zawartości substancji czynnej po 6 miesiącach. W przygotowanych próbkach oceniano zdolność płynięcia, gęstość, ph, stabilność fizyczną w czasie (rozwarstwianie), stopień napowietrzenia, zdolność do odpowietrzania.

33 Skład recepturowych modelowych wypełnień kapsułki miękkiej formulacje Ibuprofen 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg Glikol propylenowy PEG 400 PEG 600 X X-50 mg X X KOH X +10 mg +5 mg X X Kollidon K-12 Woda oczyszczona Opis formulacji X +10 mg +5mg X X X kryształy API po 24h klarowna, silnie zapowietrzona klarowna, dobrze się odpowietrza X Kryształy API po 2h X klarowna, dobrze się odpowietrza X klarowna, mocno zapowietrz ona

34 Formulacje poddane badaniom stabilności w warunkach stresowych 60 C/75%RH Ibuprofen 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg PEG 400 X X+50 mg PEG X X+ 50 mg X-50 mg KOH X-5 mg X X X X Woda oczyszczona X- 5 mg X X X X

35 Wyniki badań stabilności w warunkach stresowych 60 C/75%RH 35 Zawartość początkowa Zawartość końcowa Suma zanieczyszczeń początkowa Suma zanieczyszczeń końcowa ,2 mg 202,8 mg 197,3 mg 200,7 mg 209,7 mg 190,4 mg 189,7 mg 191,3 mg 193,8 mg 204,3 mg 0,05 % 0,05 % 0,05 % 0,05 % 0,05 % 4,59 % 5,31% 2,61% 2,82 % 2,63 %

36 Wnioski z badań kompatybilności 36 Zwiększeniu ilości polietylenoglikoli w formulacji wypełnienia kapsułki towarzyszy wzrost ilości zanieczyszczeń. Zwiększeniu ilości polietylenoglikoli w formulacji wypełnienia towarzyszy tendencja związana ze wzrostem spadku zawartości ibuprofenu. Wzrostowi masy cząsteczkowej PEG towarzyszy spadek powstających podczas formulacji zanieczyszczeń w wypełnieniu kapsułki, (spadek zdolności do tworzenia estrów między PEG a ibuprofenem)

37 Badania stabilności referencyjnych i modelowych serii kapsułek 37 Producenci preparatów referencyjnych Ibum wykorzystali do wytworzenia kapsułki substancje pomocnicze: polietylenoglikol 400, KOH i wodę. Do wytworzenia otoczki żelatynowej użyto żelatynę, sorbitol ciekły, aseptinę M, barwnik oraz wodę. Natomiast recepturę Ibupromu oparto na polietylenoglikolu 600, KOH i wodzie. Do otoczki kapsułki użyto: żelatynę, sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol, wyższe poliole, barwnik i wodę. Wybrany w badaniach preformulacyjnych skład recepturowy zamknięto w otoczki żelatynowe. Wytworzone kapsułki i produkty referencyjne poddano 6-miesięcznym badaniom stabilności w warunkach przyspieszonych (40 C/75%RH)

38 Badania zgodności (kompatybilności) Należy przygotować mieszanki prototypy przyszłych receptur będące kombinacjami API z różnymi substancjami pomocniczymi. Mieszanki przeznaczone do mokrej granulacji należy zwilżyć wodą i wysuszyć w odpowiednich warunkach. Mieszanki do bezpośredniego tabletkowania przygotować na sucho. Przygotować mieszanki placebo. Przygotować próbki API i samych substancji pomocniczych. Należy przygotować mieszanki dwuskładnikowe będące kombinacjami API z różnymi substancjami pomocniczymi. Po wymieszaniu wszystkich składników zbadać analitycznie celem uzyskania wyjściowego chromatogramu. Umieścić próbki mieszanek w różnych warunkach temperatury i wilgotności. 38

39 Mieszanki do badań zgodności 39 API Substancja wypełniająca 1 Substancja wypełniająca 2 Substancja wiążąca 1 Substancja wiążąca 2 Substancja rozsadzająca Substancja smarująca Substancja poślizgowa API + Wypełniacz 1 API + Wypełniacz 2 API + Wypełniacz 3 API + Subst. wiążąca 1 API + Subst. wiążąca 2

40 Badania zgodności API 40 Wypełniacze: laktoza, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna Substancje wiążące: hypromeloza, powidon Substancje rozsadzające: krospowidon, kroskarmeloza sodowa, sodowy glikolan skrobi Substancje smarujące: stearynian magnezu, PEG 6000 Substancje poślizgowe: krzemionka koloidalna, talk

41 Mieszanki dwuskładnikowe API + Laktoza API + Mannitol 41 API + Hypromeloza API + Powidon API + Stearynian magnezu API + Talk API + Krzemionka koloidalna API+ Sodowy glikolan skrobi API+ Kroskarmeloza sodu

42 Mieszanki recepturowe 42 API Mannitol + Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna + Woda + Powidon + + Kroskarmeloza sodowa Sodowy glikolan skrobi + + Stearynian magnezu Talk +

43 Drug excipient compatibility screening-role of thermoanalytical and spectroscopic techniques, R. Chadha, S. Bhandari, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 87 (2014) Zbadanie interakcji API z substancjami pomocniczymi służy osiągnięciu: stabilności, biodostępności, i procesowalności. Techniki analityczne wykorzystywane w badaniach kompatybilności : Metody termiczne DSC, mikrokalorymetria izotermalna, mikroskopia wysokotemperaturowa Metody spektroskopowe Spektroskopia IR PXRD (dyfraktometria proszkowa) NMR w ciele stałym Metody mikroskopowe SEM Metody chromatograficzne HPLC

44 Compatibility studies of lapachol with pharmaceutical excipients for the development of topical formulations, A.M. Lira i wsp., Thermochimica Acta 457 (2007) Lapachol pochodna naftochinonu w kremie-żelu Mieszanki dwuskładnikowe API z: - propylparabenem - metylparabenem - kwasem wersenowym - oleinianem izodecylowym - trietanoloaminą - monostearynianem glicerolu - alkoholem cetostearylowym - gliceryną - karbopolem - cetomakrogolem -olejem mineralnym Konwencjonalne DSC

45 Compatibility studies of acyclovir and lactose in physical mixtures and commercial tablets, F. Monajjemzadeh i wsp., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009) Reakcja Maillarda kondensacja grupy aminowej z karbonylową cukru

46 Risperidone Solid-state characterization and pharmaceutical compatibility using thermal and non-thermal techniques, J. S. Pereira i wsp., Thermochimica Acta 568 (2013) Analizy TG

47 Risperidone Solid-state characterization and pharmaceutical compatibility using thermal and non-thermal techniques, J. S. Pereira i wsp., Thermochimica Acta 568 (2013) Analiza DSC

48 Aktualne trendy i wyzwania GMP 48 Quality by Design (QbD) jakość przez projekt, co powinno objąć??? Process Analytical Technology (PAT) Technologia Analizy Procesu, testowanie w trakcie procesu a nie dopiero produktu gotowego Zarządzanie Ryzykiem Jakości krytyczne punkty procesu CPP DoE projektowanie doświadczeń Design of Experiments Żródło: Pharmaceutical cgmps for the 21st Century - A Risk-Based Approach, Final Report - Fall 2004

49 Preformulacja jako początek QbD 49 Pojęcie Quality by Design (QbD), czyli jakość wbudowujemy w produkt przez: charakterystykę API charakterystykę substancji pomocniczych w celu określenia ich przydatność do wytwarzania danej postaci leku dobór materiałów opakowaniowych projektowanie procesu produkcyjnego w oparciu o dane dotyczące. materiałów wyjściowych, poszczególnych etapów procesu technologicznego oraz zasad GMP QbD można uważać za dobrą praktykę procesu rozwoju. Analiza ryzyka (Risk Analysis) pomaga zidentyfikować właściwości niewskazane dla leku i ocenić ryzyko z biofarmaceutycznego i technologicznego punktu widzenia.

50 Wdrożenie PAT 50 Wyodrębnienie zmiennych, które mają krytyczne znaczenie dla jakości produktu leczniczego Narzędzia służące projektowaniu doświadczeń tzw. Design of Experiments (DoE) Bieżąca kontrola wybranych zmiennych z zastosowaniem nowoczesnych technik pomiaru i monitoringu danych Sterowanie parametrami procesu w celu uzyskania pożądanych cech produkowanego leku Jakość, wydajność

51 PAT 51 Składniki PAT: Projektowanie systemów pomiarowych Pomiary Statystyka Sterowanie Schemat blokowy procesu wytwarzania tabletek oraz kontroli międzyoperacyjnej Dobór parametrów operacyjnych (sterowania procesem) Żródło: R. Jachowicz, K. Woyna-Orlewicz, PAT-Technologia analizy Procesu jako system optymalizacji produkcji przemysłowej leków, Farmacja polska, tom 66, 3, 2010

52 Zarządzanie Ryzykiem Jakości 52 Narzędzia oceny ryzyka: FMEA, diagram Ishikawy Żródło: R. Jachowicz, K. Woyna-Orlewicz, PAT-Technologia analizy Procesu jako system optymalizacji produkcji przemysłowej leków, Farmacja polska, tom 66, 3, 2010

53 Analiza Przyczyn i Skutków Wad (FMEA) 53 ang. Failure Mode and Effect Analysis metoda systematycznej identyfikacji potencjalnych wad produktu (lub procesu), określenia ich możliwych przyczyn i ryzyka jakie ze sobą dana wada niesie na tej podstawie opracowuje się działania mające na celu minimalizację lub eliminację przyczyny powstawania tych wad

54 Wskazówki do przyjmowania w FMEA wskaźnika R (prawdopodobieństwo wystąpienia) 54 Wystąpienie - R FMEA wyrobu /konstrukcji /procesu 1 Wystąpienie wady jest nieprawdopodobne. Proces w pełni opanowany i o bardzo wysokiej zdolności jakościowej, w pełni zautomatyzowany i kontrolowany; 2-3 Wada występuje bardzo rzadko. Proces w pełni opanowany i o wysokiej zdolności jakościowej. Minimalny wpływ człowieka na wyniki procesu 4-6 Wada zdarza się sporadycznie co jakiś czas. Proces i opanowany i o średniej zdolności jakościowej; Znaczący wpływ człowieka na wyniki procesu. 7-8 Wada występuje często. Proces o niskiej zdolności jakościowej; Duży wpływ człowieka na wyniki procesu 9-10 Wady prawie nie da się uniknąć. Proces o niskiej zdolności jakościowej. O wynikach procesu decydują tylko umiejętności człowieka.

55 Wskazówki do przyjmowania w FMEA wskaźnika W Wykrywalność FMEA wyrobu /konstrukcji / procesu wady -W 1 2 Bardzo wysoka środki weryfikacji / kontroli na pewno wykryją daną wadę wyrobu / konstrukcji lub procesu. Występują wyraźne symptomy pojawienia się przyczyny wady 3-4 Wysoka środki weryfikacji / kontroli mają dużą szansę wykrycia danej wady wyrobu /konstrukcji lub procesu. Są zauważalne symptomy pojawienia się przyczyny wady 5-6 Przeciętna być może środki weryfikacji /kontroli wykryją daną wadę wyrobu / konstrukcji lub procesu. Można znaleźć symptomy pojawienia się przyczyny wady. 7-8 Niska jest bardzo prawdopodobne, że środki weryfikacji / kontroli nie wykryją danej wady wyrobu / konstrukcji lub procesu. Symptomy pojawienia się przyczyny wady są niedostrzegalne 9 Bardzo niska z dużą pewnością można sądzić, że środki weryfikacji / kontroli nie wykryją danej wady wyrobu / konstrukcji lub procesu. Brak symptomów pojawienia się przyczyny wady 10 Żadna środki weryfikacji / kontroli nie dają szans wykrycia danej wady wyrobu / konstrukcji lub procesu. Brak symptomów pojawienia się przyczyny wady 55

56 Wskazówki do przyjmowania w FMEA wskaźnika Z (zagrożenie) 56 Znaczenie FMEA wyrobu/ konstrukcji / procesu wady - Z 1 Nie ma znaczenia. Wada wyrobu nie będzie miała wpływu na warunki jego użytkowania. Wada procesu nie wpłynie w żaden sposób na jakość wyrobu. 2 3 Małe. Znaczenie wady jest małe i prowadzi tylko do niewielkiego pogorszenia właściwości wyrobu. Wada procesu w nieznacznym stopniu wpłynie na jakość wyrobu. 4 6 Przeciętne. Wada wyrobu wywołuje wyraźnie niezadowolenie użytkownika. Wyrób nie zaspokaja potrzeb lub jest źródłem uciążliwości. Użytkownik dostrzega mankamenty wyrobu. Wada procesu wpływa znacząco na jakość wyrobu jego naprawa jest związana z przeciętnymi kosztami. 7 8 Duże. Niezadowolenie użytkownika jest duże i jest wywołane niemożnością użycia wyrobu zgodnie z przeznaczeniem nie dotyczy to jednak zagrożenia bezpieczeństwa lub naruszenia przepisów prawa. Wada procesu powoduje powstanie wyrobu niezgodnego. Jego naprawa jest związana z dużymi kosztami Bardzo duże. Wada wyrobu zagraża bezpieczeństwu użytkownika lub narusza przepisy prawa. Wada procesu powoduje, że wyrób nie może być poddany naprawie.

57 Wskaźnik poziomu ryzyka 57 WPR to iloczyn wartości znaczenia problemu, prawdopodobieństwa wystąpienia i wykrywalności problemu. Dla najwyższych wartości WPR określamy działania naprawcze. Niska wartość WPR Wysoka wartość WPR znaczenie małe duże wystąpienie problemu mało prawdopodobne nieuchronne wykrywalność łatwa trudna

58 Przypadek 1 do analizy FMEA 58 Etap: granulacja Parametr: czas mieszania Efekt: jednolitość zawartości API w tabletce niezgodna ze specyfikacją Czynnik ryzyka (iloczyn): zbyt duży

59 Przypadek 1 proponowane rozwiązanie 59 Wprowadzenie IPC - kontroli jednolitości zawartości Czynnik ryzyka (iloczyn): obniżony Niska wartość WPR Wysoka wartość WPR znaczenie małe duże wystąpienie problemu mało prawdopodobne nieuchronne wykrywalność łatwa trudna

60 Przypadek 2 do analizy FMEA 60 Etap: granulacja Parametr: dodawanie wody Efekt: uwalnianie i czas rozpadu tabletki niezgodne ze specyfikacją Czynnik ryzyka (iloczyn): zbyt duży

61 Przypadek 2 proponowane rozwiązanie 61 Zastosowanie pompy perystaltycznej i dyszy natryskowej Czynnik ryzyka (iloczyn): obniżony Niska wartość WPR Wysoka wartość WPR znaczenie małe duże wystąpienie problemu mało prawdopodobne nieuchronne wykrywalność łatwa trudna

62 Diagram rybia ość - wykres przyczynowo skutkowy, diagram Ishikawy 62 pozwala na identyfikację różnych możliwych przyczyn danego problemu (lub efektu) i ułatwia znalezienie przyczyny źródłowej problemu (ang. "root-cause"). może być stosowany jako jedna z metod identyfikacji przyczyny problemu podczas realizacji działań korygujących (a także zapobiegawczych) oraz podczas analiz FMEA.

63 63

64 Procesy produkcyjne 64 Maszyny (sprzęt) Metody (techniki pracy) Materiały (składniki lub surowce) Personel (czynnik ludzki) Pomiary (techniki pomiaru i testów) Środowisko (budynki, warunki środowiskowe)

65 Jednolitość zawartości API w tabletce 65 Mieszanie Parametry mieszalnika Właściwości fizyczne surowców Jednolitość API Właściwości fizyczne mieszanki Tabletkowanie Nastawienia tabletkarki

66 DoE - Design of Experiments 66 Uwzględnienie dużej liczby zmiennych w celu identyfikacji tych, które wpływają na wielkość wyjściową. Statystyka Placketta-Burmana. Zaplanowanie doświadczenia, które pozwala na zbadanie największej liczby czynników wejściowych przy najmniejszej możliwej liczbie kombinacji. Uzyskujemy odpowiedzi procesu.

67 DoE przykład zaplanowania doświadczenia 67 Proces wytworzenia tabletek metodą granulacji na mokro w granulatoromieszalniku szybkoobrotowym Wybór zmiennych: Ilość płynu granulującego [g] Prędkość mieszadła [obr./min.] Czas granulowania [min.]

68 DoE wykonane serie Ilość płynu granulującego [g] Prędkość mieszadła [obr./min.] Czas granulowania [min.]

69 DoE przykład 69 Wytwarzanie tabletek metodą granulacji na mokro w granulatoromieszalniku szybkoobrotowym Poziom czynnika Ilość płynu granulującego [g] Prędkość mieszadła [obr./min.] Czas granulowania [min.] Górny Środkowy Dolny

70 Proces Ilość płynu [g] Prędkość mieszadła [obr./min.] Czas [min.] Jednolitość masy Czas rozpadu [min.] ,2 +1, ,5 +0, ,8 +0, ,2 +1, ,5 +0, ,8 +0, ,2 +1, ,5 +0, ,8 +0, C ,2 +1, C ,5 +0, C ,8 +0, Uwalnianie [%] 70

71 Dziękuję za uwagę 71