ARTYKU REDAKCYJNY. Molekularne pod³o e stwardnienia guzowatego czêœæ I Molecular background of tuberous sclerosis complex part I

Transkrypt

1 Aktualn Neurol 2007, 7 (2), p Karol Jastrzêbski, Jaros³aw Zagórski, Wies³aw Chudzik, Andrzej Klimek Received: Accepted: Published: Molekularne pod³o e stwardnienia guzowatego czêœæ I Molecular background of tuberous sclerosis complex part I Adres do korespondencji: Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Uk³adu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. eromskiego 113, ódÿ, centurio@mp.pl Praca finansowana ze œrodków w³asnych Streszczenie Stwardnienie guzowate jest postêpuj¹c¹, dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co chorob¹ dotycz¹c¹ w g³ównej mierze: skóry, oœrodkowego uk³adu nerwowego, nerek, p³uc, serca. Chorobowoœæ stwardnienia guzowatego w ogólnej populacji jest szacowana na 1: Kryteria diagnostyczne oparte s¹ na przeœwiadczeniu, e nie istnieje jeden patognomoniczny objaw choroby, a formalna diagnoza mo e zostaæ postawiona w momencie stwierdzenia dwóch tzw. du ych kryteriów diagnostycznych. Choroba jest zwi¹zana z mutacjami w dwóch antyonkogenach: TSC1 i TSC2, których produkty bia³kowe tworz¹ce kompleks hamuj¹ aktywnoœæ szlaku sygna³owego mtor. Gen TSC1 znajduje siê na chromosomie 9q34, zawiera 23 eksony i koduje hamartynê. Gen TSC2 znajduje siê na chromosomie 16p13, zawiera 41 eksonów i koduje tuberynê. Bia³ka te œciœle wspó³dzia³aj¹ na poziomie molekularnym, a mutacje zaburzaj¹ce te relacje powoduj¹ stwardnienie guzowate. TSC2 jest jedynym znanym bia³kiem wyzwalaj¹cym aktywnoœæ GTPazow¹ (GAP) homologu bia³ka RAS, obficie wystêpuj¹cego w mózgu (RHEB), dlatego w przypadku nieobecnoœci funkcjonuj¹cego kompleksu TSC1/TSC2 dochodzi do wzrostu poziomu bia³ka RHEB po³¹czonego z GTP (RHEB-GTP). Poziom bia³ka RHEB-GTP w najwiêkszym stopniu reguluje aktywnoœæ kompleksu mtor. Zaktywowany kompleks mtor reguluje w kolejnym etapie: rybosomalne kinazy S6 (S6K1 i S6K2) oraz bia³ko wi¹ ¹ce eukariotyczny czynnik inicjuj¹cy E4 (E4-BP1). Rapamycyna jest jednym ze znanych inhibitorów szlaku sygna³owego mtor i tym samym potencjalnym lekiem. S OWA KLUCZOWE: stwardnienie guzowate, epidemiologia, kryteria diagnostyczne, geny TSC1/2, mtor, rapamycyna 78 Summary Tuberous sclerosis complex (TSC) is a progressive, dominantly inherited disorder affecting multiple organs mainly: skin, central nervous system, kidneys, lungs, heart and eyes. The prevalance of tuberous sclerosis among general population is estimated to be one in 10,000-30,000. The diagnostic criteria for TS are based on the premise that there are probably no truly one pathognomonic clinical sign but two or more major features are required for formal diagnosis. This disease is associated with mutation in two tumour suppressor genes: TSC1 and TSC2. The main function of protein encoded by TSC1 and TSC2 genes is suppressing signal in the mammalian target of rapamycin (mtor) pathway. TSC1 is located on chromosome 9q34, the gene contains 23 exons and encodes hamartin. TSC2 is located on chromosome 16p13, the gene contains 41 exons and encodes tuberin. The proteins interact directly with one another and pathological mutations affecting either gene result in TS phenotype. TSC2 protein is the only known GTPase activating protein (GAP) for RAS homolog enriched in brain (RHEB), so that in the absence of functional TSC1/TSC2 complex,

2 RHEB-GTP levels rise. RHEB-GTP levels have a major role in regulating the state of activation of the mtor complex. Activated mtor complex has two primary downstream targets: the ribosomal S6 kinases (S6K1 and S6K2) and the eukaryotic initiation factor E4 binding protein 1 (E4-BP1). The rapamycin is the one of known inhibitors of mtor and potential drug for TSC. KEY WORDS: tuberous sclerosis, epidemiology, diagnostic criteria, genes TSC1/2, mtor, rapamycin DEFINICJA Stwardnienie guzowate [SG, OMIM ; ang. tuberous sclerosis complex, TSC dla odró nienia od Turner s syndrome, TS; samo s³owo complex ma podkreœlaæ zmiennoœæ obrazu klinicznego; tuberose sclerosis; epiloia po³¹czenie s³ów: epilepsy i anoia (anoia jest uwa ana za synonim upoœledzenia umys³owego)] to postêpuj¹ce schorzenie uwarunkowane genetycznie, zaliczane do dysplazji neuroektodermalnych o dziedziczeniu autosomalnie dominuj¹cym, z prawie ca³kowit¹ penetracj¹ i zmienn¹ ekspresj¹ fenotypow¹ (1-4), nawet w obrêbie tej samej rodziny (5-7). Choroba charakteryzuje siê wystêpowaniem mnogich ³agodnych guzów zwanych hamartoma w wielu narz¹dach i sporadycznie nowotworów z³oœliwych. MANIFESTACJA KLINICZNA Pierwszym opisem zmian skórnych w SG by³ najprawdopodobniej opis zmian na twarzy z roku 1835 wykonany przez francuskiego dermatologa Rayera. Pierwsz¹ informacjê o zmianach w sercu spotykamy w doniesieniu prasowym (1862 r.) z autopsji noworodka z mnogimi nowotworami serca. Opis ten zawdziêczamy von Recklinghausenowi, który stwierdzi³ równie obecnoœæ stwardnieñ w mózgu, jednak nie powi¹za³ obu tych patologii. Opis zmian w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN), nerkach, manifestacjê kliniczn¹ oraz obecnie najczêœciej u ywan¹ nazwê tej jednostki chorobowej (fr. sclérose tubereuse) zawdziêczamy pracom francuskiego lekarza Bourneville a z 1880 i 1881 roku. Bourneville przedstawi³ równie patomorfologiczne ró nice pomiêdzy SG a stwardnieniem rozsianym. W 1905 roku Campbell poda³ klasyczn¹ kliniczn¹ (diagnostyczn¹) triadê objawów: padaczka, upoœledzenie umys³owe (wówczas idiotyzm) i naczyniakow³ókniaki twarzy (wówczas adenoma sebaceum), która pozwala³a postawiæ diagnozê bez autopsji (8). Ww. triada znana by³a w literaturze jako tzw. klasyczna triada Vogta, jednak praca tego badacza zosta³a opublikowana 3 lata póÿniej (9) ni praca Campbella, z tego powodu stosowanie tego eponimu wydaje siê niew³aœciwe. Obecnie wiadomo, e objawy sk³adaj¹ce siê na klasyczn¹ triadê wystêpuj¹ u oko³o 29% pacjentów z SG, natomiast u 6% nie stwierdza siê adnego z ww. objawów (5). Padaczka dotyka oko³o 80-90% chorych na SG w ci¹gu ich ycia, zazwyczaj w dzieciñstwie. Pierwsze napady pojawiaj¹ siê zwykle w 1. roku ycia. Uwa a siê, e u oko³o 1/3 dzieci z napadami padaczkowymi rozwinie siê zespó³ Westa (10), który mo e wyewoluowaæ w zespó³ Lennoxa-Gastauta (11). Zaburzenia poznawcze oraz zachowania u pacjentów z SG mog¹ przybraæ ró ne formy i stanowi¹ zwykle g³ówny problem rodzin opiekuj¹cych siê chorym. Najczêœciej wymienianymi zaburzeniami ze sfery poznawczej s¹: opóÿnienie umys³owe i problemy w nauce; z krêgu zaburzeñ zachowania: autyzm, zespó³ Aspergera oraz ADHD (ang. attention deficit hyperactivity disorder) (12) (tabela 1). Uwa a siê, e po³owa pacjentów z SG ma normalny IQ (>70), jednak w porównaniu z grup¹ zdrowego rodzeñstwa i tak ni szy o oko³o 12 punktów. Skrajnie niskie mo liwoœci intelektualne (IQ<20) stwierdza siê u 1/3 chorych (13). Czêstoœæ wystêpowania SG w grupie osób z autyzmem szacowana jest na 1-4%, natomiast u dzieci z SG czêstoœæ wystêpowania autyzmu oceniana jest na 25-50% (14). Widzimy wiêc, e autyzm zwi¹zany jest niew¹tpliwie z przebiegiem SG, co w minionych latach by³o niedoceniane. Funkcje poznawcze: Uogólniony deficyt funkcji poznawczych (upoœledzenie umys³owe, trudnoœci w nauce) Specyficzne deficyty funkcji poznawczych Trudnoœci w nawi¹zywaniu kontaktów spo³ecznych Trudnoœci jêzykowe Trudnoœci w skupieniu uwagi Zaburzenia funkcji wykonawczych Deficyty poszczególnych rodzajów pamiêci Zaburzenia zdolnoœci ruchowych Tabela 1. Problemy poznawcze i w zachowaniu chorych z SG wg de Vries (12) Zachowanie: Autyzm, zespó³ Aspergera i inne zaburzenia ze spektrum autyzmu ADHD Agresja Negatywizm, czyli czasowa niechêæ do zmian Labilnoœæ emocjonalna Zespó³ depresyjny Zespó³ lêkowy Zaburzenia snu Zwi¹zane z padaczk¹ zaburzenia psychotyczne 79

3 Z tzw. klasycznej triady objawów w aktualnych kryteriach diagnostycznych (tabela 4) utrzyma³y siê jedynie zmiany dotycz¹ce skóry twarzy (naczyniakow³ókniaki). Padaczkê i upoœledzenie umys³owe uwa a siê za wyk³adnik zmian patologicznych w OUN, a jednoczesne stwierdzenie zmian na skórze twarzy, padaczki wraz z upoœledzeniem umys³owym wcale nie przes¹dza o rozpoznaniu i powinno sk³oniæ do wykonania badañ obrazowych celem potwierdzenia diagnozy. Najczêœciej spotykane morfologiczne wyk³adniki SG w OUN to: guzy korowe (ang. cortical tubers or focal dysplasias) (3,15), guzki podwyœció³kowe (ang. subependymal nodules or subependymal glial nodules), które makroskopowo na powierzchni komór bocznych wygl¹daj¹ jak zastyg³y wosk z kapi¹cej œwiecy (ang. candle drippings) (15) i jako defekt komórek progenitorowych uwa ane s¹ za zmiany prekursorowe dla gwiaÿdziaka podwyœcio³kowego olbrzymiokomórkowego (ang. subependymal giant cell astrocytoma) (3,16), pozosta³oœci migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu widoczne tylko w badaniu za pomoc¹ RM, w co najmniej 1,5 T polu magnetycznym (17) oraz inne zmiany wymienione w tabeli 2. U chorych z SG stwierdza siê równie zmiany dotycz¹ce skóry (zostan¹ one wymienione w kolejnoœci, zaczynaj¹c od najczêœciej spotykanych wg JóŸwiaka i wsp. (2) ): co najmniej trzy znamiona bezbarwne (ang. hypomelanotic macules), naczyniakow³ókniaki twarzy, dawniej nies³usznie zwane gruczolakami ³ojowymi (³ac. adenoma sebaceum), ogniska skóry szagrynowej (ang. shagreen path), zmiany typu café-au-lait, uszypu³owane w³ókniaki karku (ang. molluscum fibrosum pendulum), p³askie w³ókniaki czo³a (ang. forehead fibrous plaque), nieurazowe w³ókniaki oko³opaznokciowe (ang. periungual fibromas) zwane guzkami Koenena, zmiany skórne typu confetti (ang. confetti-like lesions) (tabela 3). Przy yciowo zmiany w nerkach stwierdza siê u oko³o 50% chorych (18) na SG. W jednym z badañ wielooœrodkowych takie zmiany stwierdzono u 57,5% pacjentów, wœród których naczyniakomiêœniakot³uszczaki (ang. angiomyolipoma, AML) stwierdzono u 85,4%, torbiele u 44,8% i raka nerki (ang. renal cell carcinoma, RCC) u 4,2% (19). Naczyniakomiêœniakot³uszczaki wystêpuj¹ obustronnie i zazwyczaj jest ich tak wiele, e trudno je policzyæ, w odró nieniu od torbieli nerek, które s¹ mniej liczne (zazwyczaj mniej ni piêæ), jednak maj¹ tendencje do powiêkszania siê w czasie ycia pacjenta (20). Najczêœciej opisywan¹ zmian¹ p³ucn¹ jest limfangioleiomiomatoza (ang. lymphangioleiomyomatosis, LAM), dotykaj¹ca oko³o 4,6% kobiet z SG i zawsze prowadz¹ca do œmierci (21,22). Inn¹, opisywan¹ w ostatnim czasie zmian¹ przypisywan¹ stwardnieniu guzowatemu jest wieloogniskowy przerost mikrogrudkowy pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH) (23,24). Interesuj¹cy wydaje siê fakt, e AML i LAM zaliczane s¹ do nowej grupy nowotworów wywodz¹cych siê z oko³onaczyniowych komórek nab³onkowatych (ang. perivascular epitheloid cells, PEC), których wspóln¹ cech¹ immunohistochemiczn¹ jest pozytywna reakcja z markerem melanosomów HMB-45 (25). Nomenklatura tej grupy nowotworów ( PEComa ) jest nadal kwesti¹ sporn¹ (26). Sercowa manifestacja SG zale y od iloœci, wielkoœci i umiejscowienia miêœniaka pr¹ kowanokomórkowego (ang. rhabdomyoma). Najczêœciej wymienia siê: szmer sercowy, kardiomegaliê, arytmie komorowe i nadkomorowe oraz hemodynamiczne zaburzenia, prowadz¹ce w niektórych przypadkach do zgonu. Te ³agodne guzy serca zazwyczaj ulegaj¹ spontanicznej regresji i, jeœli nie powoduj¹ istotnych zaburzeñ hemodynamicznych, nie wymagaj¹ interwencji kardiochirurgicznej (27-29). Zmiany, jakie stwierdza siê w narz¹dzie wzroku w przypadku SG, dzielone s¹ tradycyjnie na zmiany siatkówkowe i niesiatkówkowe. Do siatkówkowych, hamartomatycznych zalicza siê tzw. zmiany typu 1., czyli szare, 80 Nadnamiotowa prezentacja Guzy korowe Guzki podwyœció³kowe GwiaŸdziak olbrzymiokomórkowy podwyœció³kowy Pozosta³oœci migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu Agenezja/dysplazja cia³a modzelowatego Przezp³aszczowa dysplazja kory zwi¹zana z: hemimegaencefali¹ schizencefali¹ têtniakami naczyñ wewn¹trzczaszkowych angiopati¹ typu moya-moya, u podstawy której le ¹ zmiany w têtnicach szyjnych wewnêtrznych Podnamiotowa prezentacja Linijne b¹dÿ w kszta³cie zakrêtów zwapnienia w mó d ku Zwapnienia w obrêbie istoty bia³ej mó d ku Agenezja/hipoplazja pó³kuli b¹dÿ robaka mó d ku Powiêkszenie pó³kuli mó d ku Guzki podwyœció³kowe pnia mózgu lub czwartej komory Tabela 2. Nadnamiotowe i podnamiotowe zmiany patologiczne obecne w SG wg DiMario (17)

4 Rodzaj zmiany skórnej % Znamiona bezbarwne 97,2 Naczyniakow³ókniaki twarzy 74,5 Ogniska skóry szagrynowej 48,1 Zmiany typu café-au-lait 28,3 W³ókniaki uszypu³owane karku 22,6 P³askie w³ókniaki czo³a 18,9 W³ókniaki oko³opaznokciowe 15,1 Zmiany skórne typu confetti 2,8 Tabela 3. Zmiany skórne stwierdzane u 106 dzieci z SG wg JóŸwiaka (2) przejrzyste, p³askie, g³adkie bez cech uwapnienia, oraz typu 2. nieprzejrzyste, wyniesione, wieloguzkowe, jednoczeœnie uwapnione zmiany przypominaj¹ce owoc morwy, a tak e zmiany typu 3., tzw. zmiany przejœciowe, bêd¹ce mieszanin¹ cech wymienionych wczeœniej. Do niesiatkówkowych manifestacji zalicza siê naczyniakow- ³ókniaki powiek, szczelinê (coloboma) têczówki, soczewki i naczyniówki, zeza, bia³e zabarwienie rzês (poliosis), obrzêk tarczy nerwu wzrokowego (papilloedema) i sektorow¹ depigmentacjê têczówki (30). Uwidocznienie zmian typu 1. za pomoc¹ samej tylko fundoskopii bywa czasami trudne, jednak ich obecnoœæ mo e byæ ³atwo wykryta przy u yciu angiografii fluoresceinowej (31). EPIDEMIOLOGIA Przeprowadzono kilka du ych badañ epidemiologicznych dotycz¹cych SG i tak w badaniach szwedzkich w przedziale wiekowym 0-20 lat chorobowoœæ (ang. prevalence) wynosi³a 1:12 900, najwiêkszy szczyt przypada³ w przedziale wiekowym lat (1:6800), a wspó³czynnik liczby mê czyzn do kobiet wynosi³ 0,8:1 (32). W rejonie Oksfordu (UK) chorobowoœæ wynosi³a 1: u osób poni ej 65. roku ycia, a u osób poni ej 30. roku ycia 1:21 500, gdy u dzieci poni ej 5. roku ycia 1: (33). Odmienne wartoœci stwierdzono w innych czêœciach UK: w Szkocji ogólna chorobowoœæ wynosi³a 1: (34), natomiast w Irlandii Pó³nocnej 1: (35). W badaniu w rejonie San-in w Japonii chorobowoœæ wynosi³a 1: (36). Jak do tej pory nie przeprowadzono tego rodzaju badañ statystycznych na terenie Polski, nale y siê jednak spodziewaæ, e chorobowoœæ u osób poni ej roku ycia powinna siê mieœciæ w przedziale 1: : Warto równie nadmieniæ, e nie istnieje jedna prawdziwie patognomoniczna cecha, która pozwala³aby ustaliæ prawid³owe rozpoznanie, co tym samym utrudnia przeprowadzenie dok³adnych badañ. Sama metodyka badañ epidemiologicznych wi¹ e siê z mo liwoœci¹ pope³nienia b³êdów, co mo e skutkowaæ, jak w przypadku SG na terenie UK, niedoszacowaniem populacji chorych (37,38). KRYTERIA ROZPOZNANIA Jak wczeœniej zaznaczono, symptomatologia SG jest wieloraka i niejednoczasowa, co oznacza trudnoœci diagnostyczne nawet po wielu latach przebiegu choroby. Opracowano zatem kryteria diagnostyczne, które ostatni raz by³y rewidowane w 1998 roku na konferencji w Annapolis (Maryland, USA) (4) i opieraj¹ siê na wynikach ba- I. DU E KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE 1. Angiofibroma twarzy lub p³askie w³ókniaki czo³a 2. Atraumatyczne w³ókniaki oko³opaznokciowe 3. Znamiona bezbarwne (co najmniej trzy) 4. Ogniska skóry szagrynowej 5. Guzy korowe mózgu* 6. Guzki podwyœció³kowe mózgu 7. Mnogie hamartomy siatkówki 8. Podwyœció³kowy gwiaÿdziak olbrzymiokomórkowy 9. Miêœniaki pr¹ kowanokomórkowe serca (pojedyncze lub mnogie) 10. Limfangioleiomiomatoza p³uc (LAM)** 11. Naczyniakomiêœniakot³uszczaki nerek/nerki (AML)** II. MA E KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE 1. Mnogie ubytki szkliwa 2. Polipy odbytu 3. Torbiele koœci 4. Pozosta³oœci migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu 5. W³ókniaki dzi¹se³ 6. Hamartomy o pozanerkowej lokalizacji 7. Nieupigmentowane plamy na siatkówce oka 8. Plamy na skórze typu confetti 9. Mnogie torbiele nerek * Jeœli korowa dysplazja stwierdzana jest jednoczeœnie z ogniskami migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu, to obie zmiany powinny byæ liczone jako jedna cecha/kryterium diagnostyczne SG. ** Jeœli LAM i AML stwierdzane s¹ jednoczeœnie, konieczne jest stwierdzenie innej cechy/innych cech SG przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania. Rozpoznanie pewne dwa du e lub jedno du e i dwa ma³e kryteria diagnostyczne Rozpoznanie prawdopodobne jedno du e i jedno ma³e kryterium diagnostyczne Podejrzenie SG jedno du e lub wiêcej ni dwa ma³e kryteria diagnostyczne Tabela 4. Kryteria diagnostyczne SG wg Roach (39) 81

5 82 dania klinicznego oraz radiologicznego. Badania genetyczne nie s¹ wymagane do ustalenia rozpoznania, jednak staj¹ siê u yteczne przy rozstrzyganiu przypadków niepewnych i w poradnictwie genetycznym. Aby postawiæ formaln¹ diagnozê pewnego stwardnienia guzowatego, nale y stwierdziæ zmiany przypisywane tej jednostce chorobowej w dwóch ró nych narz¹dach lub w ostatecznoœci dwie ró ne zmiany w tym samym narz¹dzie (39-41), co przek³ada siê na stwierdzenie dwóch du ych kryteriów diagnostycznych lub jednego du ego i dwóch ma³ych (tabela 4). SPOSÓB DZIEDZICZENIA ORAZ KORELACJA GENOTYP FENOTYP Pierwsze przes³anki na temat dziedzicznego pod³o a SG pojawi³y siê dopiero dziesiêæ lat po ponownym odkryciu praw Mendla, to jest w 1910 roku, kiedy to Kirpicznik opisa³ chorych bliÿniaków oraz trójpokoleniow¹ rodzinê z SG, jednak dopiero Berg w 1913 roku uzna³, e SG jest schorzeniem dziedzicznym na podstawie obserwacji dwupokoleniowej rodziny. W 1935 roku Gunther i Penrose zwrócili uwagê na autosomalnie dominuj¹cy charakter dziedziczenia SG i ocenili, e oko³o 50% przypadków choroby przypada na postaæ sporadyczn¹, pozosta³a czêœæ na postacie rodzinne (42). Obecnie ogólnie jest przyjête, e 2/3 przypadków to mutacje de novo (41,53). Stwierdzenie, e choroba ta jest uwarunkowana genetycznie, przynios³o owoce w 1993 roku w postaci zidentyfikowania locus (16p13.3) i produktu bia³kowego genu TSC2 tuberyny (ang. tuberin) (43). W roku 1997 zbadano kolejne locus (9q34) i zidentyfikowano zwi¹zany z nim gen TSC1. Jego produkt bia³kowy nazwano hamartyn¹ (ang. hamartin) (44). W zwi¹zku z tym, e SG jest zwi¹zane z licznymi zmianami typu hamartoma, podejrzewano, e geny TSC1 i TSC2 s¹ supresorami nowotworów (ang. tumour suppressor genes, antioncogens). Oznacza to, e do wyst¹pienia nieprawid³owego fenotypu komórki musi zaistnieæ mutacja wy³¹czaj¹ca drugi prawid³owy allel (tzw. utrata heterozygotycznoœci, ang. lost of heterozygosity, LOH), a zatem na poziomie molekularnym musi zdarzyæ siê sytuacja, jak¹ spotyka siê przy dziedziczeniu cechy autosomalnie recesywnej, co zgodne jest z teori¹ dwóch uderzeñ Knudsona. Obecnie oba geny zaliczane s¹ powszechnie do genów supresorowych nowotworów (antyonkogenów) (45). Wyj¹tkiem od tej zasady mog¹ byæ zmiany stwierdzane w OUN, np. guzy korowe (46-47), co mo e mieæ znaczenie kliniczne. W póÿniejszych latach okaza³o siê, e ww. bia³ka tworz¹ kompleks i wspó³dzia³aj¹ razem na poziomie molekularnym (48), a wystêpuj¹ce mutacje zaburzaj¹ ich wzajemne interakcje (49). U oko³o 15% pacjentów z pewnym rozpoznaniem SG nie uda³o siê jednak zidentyfikowaæ mutacji w obrêbie genów TSC1 i TSC2 pomimo stosowania wielu technik badawczych jednoczeœnie. Uwa a siê, e czêœæ przypadków mo na przypisaæ mutacjom w jeszcze nieznanych miejscach regulatorowych dla ww. genów oraz tzw. mozaicyzmowi (ang. mosaicism) (50). Stwierdzono, e w grupie niespokrewnionych rodzin ze znan¹ mutacj¹ mozaicyzm wystêpuje u oko³o 10% rodzin (6/62) i prawdopodobnie odsetek ten jest wiêkszy, gdy nie wszyscy rodzice wyrazili zgodê na badanie (51). Wystêpowanie mozaicyzmu mo e dotyczyæ wybiórczo linii komórek rozrodczych (51,52). W przytoczonym badaniu Verhoefa i wsp. (51) okaza³o siê równie, e osoby bêd¹ce mozaikami nie cierpia³y na padaczkê i posiada³y normaln¹ inteligencjê oraz e w niektórych przypadkach spe³nia³y kryteria SG dopiero po wykonaniu szczegó³owych badañ obrazowych. Ryzyko posiadania chorego potomstwa zale y w przypadku mozaik od proporcji komórek rozrodczych posiadaj¹cych/nieposiadaj¹cych patologicznej mutacji, co tym samym utrudnia poradnictwo genetyczne (51). Ekspresja fenotypu wœród chorych jest osobniczo zmienna, do tej pory uda³o siê ustaliæ, e u osób ze sporadycznym SG posiadaj¹cych mutacje w genie TSC1 rzadziej wystêpuj¹: padaczka, ciê kie upoœledzenie umys³owe, jest mniejsza liczba guzków podwyœció³kowych i guzów korowych, rzadziej s¹ zajête nerki i nie stwierdza siê zajêcia siatkówki, a naczyniakow³ókniaki twarzy s¹ s³abiej wyra one (53). Padaczka, upoœledzenie umys³owe i guzki podwyœció³kowe zdarzaj¹ siê czêœciej u osób posiadaj¹cych mutacje genu TSC2 w rejonie odpowiedzialnym za kodowanie domeny GAP (ang. GTPase activating protein) (50), w którym to regionie stwierdza siê g³ównie mutacje typu zmiana sensu (ang. missense mutation) (54). Mutacje te zaburzaj¹ g³ówn¹ fizjologiczn¹ rolê kompleksu TSC1-TSC2, polegaj¹c¹ na wyzwoleniu aktywnoœci GTPazowej bia³ka Rheb (ang. Ras homologue enriched in brain) po³¹czonego z GTP (55). W czêœci pierwszej artyku³u autorzy skupili siê na prezentacji wyk³adników klinicznych tej wielouk³adowej choroby, co niew¹tpliwie pozwoli lepiej zrozumieæ molekularne podstawy rz¹dz¹ce przebiegiem procesu patologicznego, ale i potencjalnego leczenia. PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Gold A.P.: Stwardnienie guzowate. W: Rowland L.P. (red.): Neurologia Merritta. Urban & Partner, Wroc³aw 2004: JóŸwiak S., Schwartz R.A., Janniger C.K. i wsp.: Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int. J. Dermatol. 1998; 37: Biernat W.: Zespo³y rodzinnego rozwoju nowotworów OUN. W: Liberski P.P., Papierz W. (red.): Neuropatologia Mossakowskiego. Czelej, Lublin 2005: Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H.: Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J. Child Neurol. 1998; 13:

6 5. JóŸwiak S., Micha³owicz R.: Sk¹poobjawowe wystêpowanie stwardnienia guzowatego w dwóch rodowodach. Neurol. Neurochir. Pol. 1996; 30: Osborne J.P., Jones A.C., Burley M.W. i wsp.: Non-penetrance in tuberous sclerosis. Lancet 2000; 335: Humphrey A., Higgins J.N., Yates J.R., Bolton P.F.: Monozygotic twins with tuberous sclerosis discordant for the severity of developmental deficits. Neurology 2004; 62: Morse R.P.: Tuberous sclerosis. Arch. Neurol. 1998; 55: Vogt H.: Zur Diagnostik der Tuberösen Sklerose. Erforsch. Behandl. Jugend. Schwachsinns 1908; 2: Thiele E.A.: Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: Ohtsuka Y., Ohmori I., Oka E.: Long-term follow-up of childhood epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsia 1998; 39: de Vries P., Humphrey A., McCartney D. i wsp.: Consensus clinical guidelines for the assessment of cognitive and behavioral problems in tuberous sclerosis. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2005; 14: Prather P., de Vries P.J.: Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: Wiznitzer M.: Autism and tuberous sclerosis. J. Child Neurol. 2004; 19: Walsh C.A.: Genetic malformations of the human cerebral cortex. Neuron 1999; 23: Ess K.C., Kamp C.A., Tu B.P., Gutmann D.H.: Developmental origin of subependymal giant cell astrocytoma in tuberous sclerosis complex. Neurology 2005; 64: DiMario F.J. Jr: Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: Ma³kiewicz B., Dembowski J., Wróbel M. i wsp.: Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville a-pringle a. Urol. Pol. 2005; 58: Rakowski S.K., Winterkorn E.B., Paul E. i wsp.: Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: incidence, prognosis and predictive factors. Kidney Int. 2006; 70: Casper K.A., Donnelly L.F., Chen B., Bissler J.J.: Tuberous sclerosis complex: renal imaging findings. Radiology 2002; 225: Carsillo T., Astrinidis A., Henske E.P.: Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000; 97: Sato T., Seyama K., Kumasaka T. i wsp.: A patient with TSC1 germline mutation whose clinical phenotype was limited to lymphangioleiomyomatosis. J. Intern. Med. 2004; 256: Maruyama H., Ohbayashi C., Hino O. i wsp.: Pathogenesis of multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia and lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis and association with tuberous sclerosis genes TSC1 and TSC2. Pathol. Int. 2001; 51: Fujitaka K., Isobe T., Oguri T. i wsp.: A case of micronodular pneumocyte hyperplasia diagnosed through lung biopsy using thoracoscopy. Respiration 2002; 69: Khan M.S., Iram S., O Brien T.S., Dasgupta P.: Renal perivascular epitheloid cell-omas. BJU Int. 2006; 89: Letters to the Editor. Mod. Pathol. 2002; 15: JóŸwiak S., Kotulska K., Kasprzyk-Obara J. i wsp.: Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006; 118: Quek S.C., Yip W., Quek S.T. i wsp.: Cardiac manifestations in tuberous sclerosis: a 10-year review. J. Paediatr. Child Health 1998; 34: DiMario F.J. Jr, Diana D., Leopold H., Chameides L.: Evolution of cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis complex. Clin. Pediatr. 1996; 35: Rowley S.A., O Callaghan F.J., Osborne J.P.: Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: Mennel S., Meyer C., Eggarter F.I., Peter S.: Autofluorescence and angiographic findings of retinal astrocytic hamartomas in tuberous sclerosis. Ophthalmologica 2005; 219: Ahlsén G., Gillberg I.C., Lindblom R., Gillberg C.: Tuberous sclerosis in Western Sweden. A population study of cases with early childhood onset. Arch. Neurol. 1994; 51: Hunt A., Lindenbaum R.H.: Tuberous sclerosis: a new estimate of prevalence within the Oxford region. J. Med. Genet. 1984; 21: Sampson J.R., Scahill S.J., Stephenson J.B. i wsp.: Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland J. Med. Genet. 1989; 26: Devlin L.A., Shepherd C.H., Crawford H., Morrison P.J.: Tuberous sclerosis complex: clinical features, diagnosis and prevalence within Northern Ireland. Dev. Med. Child Neurol. 2006; 48: Ohno K., Takeshita K., Arima M.: Frequency of tuberous sclerosis in San-in district (Japan) and birth weight of patients with tuberous sclerosis. Brain Dev. 1981; 3: O Callaghan F.J.K.: Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318: O Callaghan F.J., Shiell A.W., Osborne J.P., Martyn C.N.: Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capturerecapture analysis. Lancet 1998; 351: Roach E.S., Sparagana S.P.: Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: Hyman M.H., Whittemore V.H.: National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex. Arch. Neurol. 2000; 57: Yates J.R.: Tuberous sclerosis. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14: Au K.S., Williams A.T., Gambello M.J., Northrup H.: Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex: from bench to bedside. J. Child Neurol. 2004; 19: Nellist M., Ward C.J., Roelfsema J.H. i wsp.: Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. i wsp.: Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277: Sherr C.J.: Principles of tumor suppression. Cell 2004; 116: Niida Y., Stemmer-Rachamimov A.O., Logrip M. i wsp.: Survey of somatic mutations in tuberous sclerosis complex (TSC) hamartomas suggests different genetic mechanism for pathogenesis of TSC lesions. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: Crino P.B.: Molecular pathogenesis of tuber formation in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: van Slegtenhorst M., Nellist M., Nagelkerken B. i wsp.: Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: Hodges A.K., Li S., Maynard J. i wsp.: Pathological mutations in TSC1 and TSC2 disrupt the interaction between hamartin and tuberin. Hum. Mol. Genet. 2001; 10:

7 50. Sancak O., Nellist M., Goedbloed M. i wsp.: Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype-phenotype correlations and comparison of diagnostic DNA techniques in tuberous sclerosis complex. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13: Verhoef S., Bakker L., Tempelaars A.M.P. i wsp.: High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: Yates J.R., van Bakel I., Sepp T. i wsp.: Female germline mosaicism in tuberous sclerosis confirmed by molecular genetic analysis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: Dabora S.L., JóŸwiak S., Franz D.N. i wsp.: Mutational analysis in cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: Maheshwar M.M., Cheadle J.P., Jones A.C. i wsp.: The GAP-related domain of tuberin, the product of the TSC2 gene, is a target for missense mutations in tuberous sclerosis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: Kwiatkowski D.J., Manning B.D.: Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: R251-R258. Zasady prenumeraty kwartalnika Aktualnoœci Neurologiczne 1. Prenumeratê mo na rozpocz¹æ od ka dego numeru pisma. Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³. Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów. 3. Istnieje mo liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego 25 z³. 4. Prenumeraty mo na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem. 5. Istnieje równie mo liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie 84