Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi Stwardnienie guzowate

Transkrypt

1 Epidemiologia spotykane jest we wszystkich grupach etnicznych i rasowych, jednakowo często u obu płci. Szacunki co do częstości choroby znacznie się różnią; kiedyś stwardnienie guzowate uważane było za niezmiernie rzadkie, obecnie, wraz z postępem w diagnostyce i rosnącą wiedzą na temat choroby, liczba rozpoznań rośnie. W latach 50. częstość oceniano na 1: , obecnie proponuje się 1: : [2]. Oznacza to, że na tę chorobę na całym świecie choruje około 2 milionów osób[3]. Analizy populacyjne częstości choroby Analizy populacyjne częstości choroby Populacja Częstość Praca Australia 1: Dawson, : Paulson i Lyle, : Nevin i Pearce, 1968 Polska 1: Zaremba, 1968 Chiny 1: Singer, 1971 Populacja zachodniej Szkocji do 12 1: roku życia Sampson, 1989 Olmsted County, Minnesota 1: Shepherd et al, 1991 Zachodnia Szwecja, dzieci od 1 do 1: roku życia Ahlsen et al, 1994 Patogeneza Choroba spowodowana jest mutacją z utratą funkcji w genach TSC1 albo TSC2. W 2/3 przypadków jest to sporadyczna mutacja, u pozostałych pacjentów dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Produkt białkowy genu TSC1 zlokalizowanego na 9 chromosomie (9q34) to hamartyna, gen TSC2 ma locus na 16 chromosomie i koduje tuberynę. Z tym samym locus wiąże się jedna z postaci zespołu wielotorbielowatych nerek; duże delecje u 2% pacjentów z mutacją TSC2 powodują wystąpienie objawów obu tych chorób. Obydwa geny - TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi. Mechanizm patogenezy stwardnienia guzowatego jest analogiczny do tego opisanego przez Knudsona w przypadku siatkówczaka (teoria "dwóch uderzeń") i polega na spontanicznej mutacji w drugim allelu i utracie funkcji genu. Być może wyjątkiem są guzy kory mózgowej, w których patogenezie postuluje się mechanizm haploinsuficjencji.[2] Nie potwierdzono doniesień o związku choroby z loci 12q (OMIM ) i 11q (OMIM ). Hamartyna i tuberyna funkcjonują w komórce jako kompleks Rheb-GTPazy zaangażowany w regulację strona 1 / 8

2 podziałów komórkowych, hamujący szlak sygnalizacyjny mtor. Mutacje w którymkolwiek z genów TSC1 albo TSC2 powodują, że kompleks jest nieaktywny, podziały komórek są zaburzone, a to z kolei sprzyja powstawaniu guzów nowotworowych. Somatyczne mutacje w genie TSC1 odpowiadają za sporadyczną limfangioleiomiomatozę. (OMIM )[13] i powstawanie naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek. Mutacje w genie TSC1 są też wiązane z ogniskową dysplazją korową Taylora (OMIM ) Porównanie genów TSC1 i TSC2 [2] TSC1 TSC2 OMIM OMIM OMIM Locus 9q34 16p13.3 Wielkość genu 55 kb 44 kb Liczba egzonów 23 (21 kodujących)42 (41 kodujących) Wielkość transkryptu8.6 kb (4.5 kb 3'UTR) 5.4 kb Białko Hamartyna Tuberyna Wielkość cząsteczki 1164 białkaminokwasów, aminokwasów, kda 180 kda Procent wykrywalności 12-19% mutacji 65-70% Rozmieszczenie mutacji Cały gen (kilka regionów Cały gen częściej, (kilka ale regionów bez gorących częściej, miejsc ale bez mutacji) gorących miejsc mutacji) Rozmieszczenie mutacji Cały gen (kilka regionów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji) Cały gen (kilka regionów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji) Schemat przedstawia rolę kompleksu hamartyny i tuberyny w komórce. Pozakomórkowy czynnik wzrostu wiąże się z receptorem błonowym, co aktywuje kinazę fosfoinozytydu (PI3K), która z kolei fosforyluje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) do 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) (fosforylację hamuje białko PTEN). Proces ten stwarza kinazie białkowej Akt miejsce wiązania do błony komórkowej, gdzie kinaza Akt jest aktywowana na drodze fosforylacji przez 3-fosfatydyloinozytydozależną kinazę białkową 1 (PDK1). Kinaza Akt hamuje kompleks TSC1/TSC2 przez fosforylację cząsteczki tuberyny. Kompleks hamartyna/tuberyna ma aktywność białka aktywującego GTPazy (GAP): aktywuje GTPazę katalizującą przejście kompleksu GTP-Rheb do Rheb-GDP. Białko mtor (ssaczy cel rapamycyny, mammalian target of rapamycin) tworzy kompleks z białkami raptor (białko związane z regulacją mtor, regulatory-associated protein of mtor) i GβL. Rheb-GTP aktywuje kompleks mtor-raptor prowadząc do fosforylacji przez tę kinazę białek S6K (kinazy rybosomalnej S6) i białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji transkrypcji (4E-BP1), aktywując pierwsze białko i hamując drugie. W rezultacie prowadzi to do syntezy białek i wzrostu komórki. Zaznaczono potwierdzone mechanizmy regulacji kompleksu hamartyna/tuberyna i białka Rheb: niski poziom ATP w komórce i obecność AMP aktywuje reakcję kinazy LKB1 fosforylującej kinazę aktywowaną przez AMP (AMPK), która z kolei fosforyluje tuberynę zwiększając aktywność GAP kompleksu hamartyna/tuberyna; hipoksja poprzez białko REDD1 również aktywuje kompleks hamartyny/tuberyny, podczas gdy aktywowane mitogenami kinazy ERK1/2 i RSK1 hamują go. Lek rapamycyna wiąże się z kompleksem mtor/raptor/gβl zmniejszając jego aktywność. Symbol P oznacza przyłączaną przez kinazy res ztę fosforanową.[2] Objawy i przebieg Zmienność obrazu klinicznego w stwardnieniu guzowatym jest bardzo duża, nawet w obrębie jednej rodziny. Wiele objawów pojawia się w miarę rozwoju dziecka. Nierzadka jest poronna postać choroby (forme fruste). Zmiany narządowe w stwardnieniu guzowatym mają charakter zaburzeń rozwojowych typu hamartoma, hamartia, hamartoblastoma (rzadko) i choristoma, a na podłożu niektórych z nich rozwijają się nowotwory złośliwe, zwłaszcza mózgu i nerek. Ośrodkowy układ nerwowy strona 2 / 8

3 Obrazowanie MRI czaszki wykazuje nieprawidłowości u 80-95% pacjentów z TSC [16]. Większość tych zmian lokalizuje się nad namiotem móżdżku, znacznie rzadziej zmiany stwierdza się podnamiotowo. W klasycznym obrazie choroby w mózgowiu obecne są następujące rodzaje zmian: podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal (heterotopic) nodules) - guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach MRI T1- i T2-zależnych jako obszary obniżonego sygnału [17]. Historycznie, w badaniu pneumoencefalograficznym guzki prezentowały się objawem "okapującej świecy" (ang. "candle guttering" sign). Guzki podwyściółkowe typowo występują w ścianach komór bocznych, ale znajdywano je we wszystkich przestrzeniach komorowych mózgowia [18][19]; wykazują predylekcję do umiejscowienia w okolicy otworu międzykomorowego Monro. guzy korowo-podkorowe (guzki korowo-podkorowe, ang. cortical/subcortical tubers) - hamartomatyczne, guzowate zmiany w korze lub pod nią. Obecnie określenie guzów (cortical tubers) rezerwuje się dla dysplastycznych zmian zakrętów mózgowia o twardej, guzowatej spoistości, zwykle występujących na wierzchołku zakrętu. Guzy typowo występują w zakrętach kory mózgu, ale zdarzają sie też guzy kory móżdżku[18]. Guzy korowo-podkorowe stwierdzano już u płodu w 20. tygodniu ciąży [20]. Uważa się, że zmiany te stanowią wyraz zaburzonej migracji komórek nerwowych w przebiegu rozwoju układu nerwowego. Traktuje się je łącznie ze zmianami mniej odgraniczonymi i widocznymi nieraz tylko mikroskopowo jako zaburzenia architektury kory i określa razem jako ogniskową korową dysplazję [21]. W MRI zmiany te w obrazach T1-zależnych dają niski sygnał, a w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR silny [18]. Niekiedy ulegają degeneracji torbielowatej, ale nigdy transformacji nowotworowej[21]. Badania kliniczne dowodzą, że istnieje korelacja między dużą liczbą guzów (>7) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym a wystąpieniem w niemowlęctwie drgawek i opornej na leczenie padaczki; liczba guzów byłaby niezależnym czynnikiem rokowniczym dla ewentualnego upośledzenia umysłowego [19]. gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA). Guz rozwija się z ulegających transformacji złośliwej guzków podwyściółkowych, zazwyczaj w głowie jądra ogoniastego, w sąsiedztwie otworu międzykomorowego Monro, co nierzadko skutkuje wodogłowiem; nowotwór ten rozwija się u 6-14% chorych z TSC [2]. Szczytowy okres pojawienia się gwiaździaka przypada na okres 8-18 roku życia. heterotopie istoty białej mózgu (ang. white matter linear migration lines) - częste (przy starannej ocenie widoczne na obrazach MRI T2-zależnych u 20-30% pacjentów [21]), ale dyskretne zmiany mające postać pasm przebiegających od guzków podwyściółkowych w kierunku powierzchni kory mózgu (albo guza korowo-podkorowego) bądź od prawidłowej ependymy do guzowatej zmiany w korze mózgu [22]. Rzadsze zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzane u pacjentów z TSC to częściowa (ale nie całkowita) agenezja ciała modzelowatego[23][17], rozległa dysplazja kory mózgu powodująca nawet hemimegalencefalię[24], agenezja albo hipoplazja półkul móżdżku bądź robaka móżdżku[21]. Zmianom narządowym towarzyszą objawy neurologiczne. U 70-90% pacjentów występują napady padaczkowe, z których pierwsze pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia i mają charakter napadów zgięciowych (zespół Westa). U ponad połowy chorych występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub umysłowego. Częste są zaburzenia neurobehawioralne, takie jak autyzm, schorzenia ze spektrum autyzmu [25] czy ADHD. Duże badanie na 108 pacjentach z TSC wykazało, że padaczka występuje u 80% z nich, a opóźnienie umysłowe u 44%, z czego u 2/3 upośledzenie umysłowe było ciężkie (IQ<21). Nerki Od 75 do 85% pacjentów z TSC posiada łagodne hamartomatyczne guzy nerek - naczyniakomięśniakotłuszczaki (angiomyolipomata)[27] (w niektórych źródłach określane jako choristoma[28], a w innych jako nowotwory łagodne). Wielkość guzów powyżej 3 cm (według niektórych autorów, powyżej 4 cm) wiąże się z dużym ryzykiem potencjalnie groźnego dla życia samoistnego krwotoku (zespół Wunderlicha). Od 20 do 30% pacjentów z TSC ma torbiele nerek, u 2-3% rozwija się wielotorbielowatość nerek. Obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek wiąże się z nieco zwiększonym (2 do 3%) ryzykiem raka jasnokomórkowego nerki; nowotwór rozwija się wcześniej u pacjentów z TSC w porównaniu z resztą populacji. Ponadto częściej niż w populacji występują inne typy raka nerki - brodawkowaty (carcinoma papillare), chromofobny (carcinoma chromophobicum) i onkocytoma [29]. Naczyniakomięśniakotłuszczaki charakteryzują się zwiększoną skłonnością do krwawień, dlatego każdy zabieg i biopsja guza musi odbywać się przy strona 3 / 8

4 zachowaniu odpowiednich środków ostrożności ze strony lekarza. Wątroba W wątrobie również występują naczyniakomięśniakotłuszczaki, których częstość powyżej 10 roku życia wynosi około 40-50%. Zazwyczaj przebiegają bezobjawowo. Skóra i błony śluzowe Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym są bardzo różnorodne: - u pacjentów występują na twarzy tzw. guzki Pringle'a, których liczba wzrasta z wiekiem. Zmiany te określane kiedyś jako gruczolaki łojowe (adenoma sebaceum), histologicznie są raczej naczyniakowłókniakami (angiofibroma) i nie mają związku z gruczołami łojowymi; są to małe, żółtoróżowe grudki różnej wielkości, na ogół nie zlewające się ze sobą, zajmujące symetrycznie okolice łojotokowe: nos i przyśrodkowe części policzków. Niektórzy autorzy uważają je za patognomoniczne dla TSC. Zwykle pojawiają się w wieku około 5 lat, w późniejszym okresie wymagają różnicowania z trądzikiem młodzieńczym; - włókniaki płaskie okolicy czołowej (ang. fibrous plaques) - spotykane u 15-20% chorych, głównie u starszych dzieci, ale mogą pojawić się też u niemowląt. Histologicznie również są to angiofibromata; - uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej - nie są charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego; - plamy barwnikowe koloru kawy z mlekiem (cafe au lait) - pojedyncze, płaskie i dobrze odgraniczone plamy, zlokalizowane głównie na tułowiu i kończynach; - plamy odbarwione w kształcie liścia (ang. leaf-shaped leukoderma), znamiona bezbarwne - występują u ponad 90% chorych [27], mają więc dużą wartość diagnostyczną. Często widoczne są dopiero w świetle lampy Wooda, chociaż trudności może sprawiać rozróżnienie ich od odbarwień innego pochodzenia. Plamy zlokalizowane w obrębie owłosionej skóry głowy albo powiek powodują odbarwienie pasma włosów bądź rzęs (poliosis); - plamy typu "confetti" (ang. "confetti" lesions) - są odmianą znamion bezbarwnych, zwykle spotykaną u osób dorosłych. Mają postać niewielkich (około 2-3 mm średnicy) plamek na skórze powierzchni wyprostnych kończyn, głównie przedramion i podudzi; - plamy szagrynowe (ang. shagreen patches) w okolicy krzyżowej i grzbietowej części tułowia - u około 20-30% pacjentów, mogą nie występować u młodszych dzieci [27]. Większość z nich ma średnicę od kilku do kilkunastu milimetrów i uniesioną, nierówną powierzchnię; - włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp, tzw. guzki Koenena - są to różowe lub czerwonawe guzki, często mnogie, pojawiają się dopiero w okresie pokwitania albo u osób dorosłych. - na dziąsłach spotykane są brodawkowate wyrośla, również będące włókniakami. Nierzadkie są zmiany przerostowe dziąseł, zwykle jednak udaje się stwierdzić związek ich wystąpienia z wcześniejszym przyjmowaniem preparatów fenytoiny. Narząd wzroku W siatkówce występują guzki hamartomatyczne, określane dawniej jako phacomata albo neurocytophacomata; histologicznie są to hamartomata astrocytarne (ang. retinal astrocytic hamartomas). Zazwyczaj są bezobjawowe. W badaniu oftalmoskopowym mają obraz szarobiałych guzków; stwierdzane są w każdym wieku, także u noworodków. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Można wyróżnić trzy ich rodzaje[31][32]: płaskie, półprzezroczyste, słabo odgraniczone od otoczenia (ang. flat, translucent lesions) guzki typu "owocu morwy" (multinodular "mulberry" lesions) guzki "mieszane" (transitional type lesions). Częstość guzków hamartomatycznych siatkówki w jednym z badań określono na 44%; najczęstsze były guzki płaskie (70%), guzki typu "owocu morwy" stanowiły 55%, do typu pośredniego zakwalifikowano 9% guzków [32]. Inne zmiany narządu wzroku spotykane u pacjentów z TSC to krótkowzroczność, dalekowzroczność, astygmatyzm, zez, przegrupowanie barwnika siatkówki (areas of retinal depigmentation), naczyniakowłókniaki powiek, koloboma i, jako powikłanie wodogłowia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego[32]. Płuca strona 4 / 8

5 Badanie KT wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Widać liczne, różnokształtne torbiele w miąższu obu płuc: typowy obraz limfangioleiomiomatozy związanej z TSC (TS-LAM). U pacjentów z TSC mogą wystąpić zmiany w miąższu płuca, polegające na rozplemie komórek zbliżonych do mięśniowych wokół oskrzeli, naczyń krwionośnych i chłonnych, prowadzącym do obturacji dróg oddechowych i torbielowatej destrukcji płuc, co określa się jako limfangioleiomiomatozę (lymphangioleiomyomatosis, LAM). Limfangioleiomiomatoza może być związana z TSC (TS-LAM) albo sporadyczna, spowodowana somatycznymi mutacjami genu TSC1 w tkankach układu oddechowego. Choroba występuje niemal wyłącznie u kobiet i zwykle jest diagnozowana u młodych dorosłych; na podstawie badań radiologicznych stwierdzono częstość limfangioleiomiomatozy u pacjentek ze stwardnieniem guzowatym na 26-39% [33][34]. Ostatnie badania potwierdzaja hipotezę, że zmiany te w TSC są w istocie przerzutami z nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków, które zawsze współistnieją u pacjentów ze zdiagnozowaną limfangioleiomiomatozą [35][36]. Objawami choroby mogą być odma opłucnowa, narastająca duszność wysiłkowa, kaszel, krwioplucie. W rtg stwierdza się zazwyczaj rozdęcie płuc, zmiany siateczkowate, siateczkowato-guzkowe i małe torbiele. Często choroba przebiega jednak bezobjawowo [29]. Wynik badania tomografii komputerowej albo MRI wykazuje obecność cienkościennych, okrągławych torbielek w obu płucach. Niekiedy choroba płuc jest na tyle poważna, że może wymagać przeszczepu płuc. Według danych z Mayo Clinic limfangioleiomiomatoza była trzecią, po patologiach nerek i mózgu, przyczyną zgonu pacjentów ze stwardnieniem guzowatym [37]. Zobacz więcej w osobnym artykule: Limfangioleiomiomatoza. Poza limfangioleiomiomatozą, w miąższu płuc pacjentów z TSC stwierdza się niekiedy wieloogniskową mikroguzkową hiperplazję pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH). Jest to rodzaj łagodnego rozrostu pneumocytów typu 2 (komórek Clary), które tworzą małe guzki widoczne radiologicznie, ale bezobjawowe [38][33]. Ponadto, u chorych na stwardnienie guzowate mogą powstawać jasnokomórkowe guzy (tzw. guzy "cukrowe", ang. "sugar" tumors), które również są asymptomatyczne, i niekiedy tylko uciskają oskrzele [39]. Na górę strony Początek wątku Serce W mięśniu sercowym u około 50% pacjentów pediatrycznych z TSC stwierdza się mięśniaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyomata). U noworodków częstość może być jeszcze większa i sięgać 70-90% [29] [40]. Guzy te często są bezobjawowe, ale mogą też dawać objawy w postaci zaburzeń rytmu serca. Niezwykłą cechą tych guzów jest ich samoistne ustępowanie zwykle po 2 roku życia. W jednym z badań u 20 na 24 pacjentów stwierdzono całkowitą regresję nowotworu [41]. Mogą być zdiagnozowane w USG płodu i są najczęstszym guzem serca rozpoznawanym in utero. Mięśniaki mogą być związane z niewydolnością serca u noworodka, u około połowy pacjentów z rhabdomyoma występują zaburzenia rytmu (tachykardia pochodzenia przedsionkowego, tachykardia pochodzenia komorowego, całkowity blok serca, zespół Wolffa-Parkinsona-White'a) [29]. Niektóre badania sugerują, że wielkość guzów serca zależy od wpływów hormonalnych (częstsze są w okresie pokwitania u dziewcząt) [40]. U dorosłych chorych ze stwardnieniem guzowatym są rzadkie. Zobacz więcej w osobnym artykule: Mięśniak prążkowanokomórkowy. Na górę strony Początek wątku [edytuj] Przewód pokarmowy U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym stwierdzono dużą częstość polipów jelita grubego; szacuje się ją na 70-75% wśród dorosłych chorych [42]. Donoszono również o kazuistycznych przypadkach polipowatości żołądka u chorych z TSC [43]. Zmiany w jelicie grubym są bezobjawowe i nie są obarczone ryzykiem zezłośliwienia, stąd ich rozpoznanie w badaniu kolonoskopowym ma jedynie znaczenie w diagnostyce stwardnienia guzowatego (stanowią kryterium mniejsze). Zmienności U poszczególnych osób ze stwardnieniem guzowatym może wystąpić różna część spośród powyższych zmian; od braku zmian, do niemal wszystkich znanych. Poniższa tabela podaje częstość występowania niektórych objawów klinicznych u osób ze zdiagnozowanym stwardnieniem guzowatym. Patomorfologia Poza gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym pozostałe zmiany (naczyniakomięśniakotłuszczaki, strona 5 / 8

6 guzy siatkówki, mieśniaki prążkowanokomórkowe serca, zmiany skórne) nie są w zasadzie nowotworami, ale zaburzeniami rozwojowymi. Jest przedmiotem kontrowersji, jaki dokładnie mają charakter: zmiany te określa się jako hamartoma, hamartia, hamartoblastoma albo choristoma[51]. Zestawienie tych informacji wraz z podsumowaniem możliwych zmian narządowych w TSC znajduje się w tabeli. Narząd Zmiany typu hamartia Zmiany typu hamartoma Uwagi Mózgowie Guzy korowo-podkorowe Guzki podwyściółkowe okołokomorowe Gwiaździak podwyściólkowy olbrzymiokomórkowy Gwiaździak podwyściólkowy olbrzymiokomórkowy powszechniej uważany jest za nowotwór złośliwy[52] Skóra Plamy hipomelanotyczne Naczyniakowółókniaki twarzy Włókniaki płaskie czoła Włokniaki okołopaznokciowe Plamy szagrynowe Nerka Torbiele nerek Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek Naczyniakomięsniakotłuszczaki nerek uważane czesto za nowotwory łagodne, często okreslane jako odpryskowiaki (choristoma) ponieważ zawierają tkanki normalnie nie występujące w nerce Serce Mięśniaki prążkowanokomórkowe Uważane niekiedy za nowotwory łagodne [52] Płuca Limfangioleiomiomatoza Trzustka Gruczolak z komórek wysp trzustki Jelito Hamartomatyczne polipy na granicy okrężnicy i odbytnicy Nadnercze Naczynikomięśniakotłuszczaki nadnerczy Tarczyca Gruczolak tarczycy płodowy albo brodawkowaty Jądro Naczyniakomięśniakotłuszczak jądra Zęby Hipoplazja szkliwa Kości Torbiele paliczków Stwardnienie pokrywy czaszki (ang. calvarial sclerosis) Naczynia krwionośne Defekty ściany tętnic, tętniaki Poszczególne zmiany narządowe z reguły nie wymagają potwierdzenia histopatologicznego; najnowsze kryteria zalecają potwierdzenie w przypadku podejrzenia hamartoma wątroby, śledziony albo trzustki. Obraz mikroskopowy poszczególnych zmian narządowych w TSC przedstawia się następująco: gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy - guz jest dobrze odgraniczony od otoczenia, o utkaniu złożonym z dużych, zaokrąglonych komórek o zróżnicowaniu astroglejowym (ang. giant cells). Komórki te mają duże jądro, ułożone ekscentrycznie. Rzadkie są figury mitotyczne i cechy atypii, tak jak i inne cechy złośliwosci, np. pola martwicy. Odczyn na kwaśne białko włókienkowe (GFAP) jest zmienny; czasem też można wykazać w guzie obecność znaczników neuronalnych; podwyściółkowe guzki okołokomorowe - zmiany wpuklają się do światła komór mózgu i pokryte są warstwą komórek ependymy. Zbudowane są z komórek glejowych, a ich utkanie ma ciągłość z zagęszczeniami komórek glejowych umiejscowionych głębiej, w warstwie podwyściółkowej, a nieraz jeszcze głębiej, np. w jądrach podstawy[; guzy korowo-podkorowe - guzki rzadko przekraczają granicę kory i istoty białej, ich utkanie tworzą komórki pochodzenia astroglejowego, wielojądrowe. strona 6 / 8

7 naczyniakomieśniakotłuszczaki - guzy zawierają tkankę tłuszczową, mięśnie gładkie i naczynia krwionośne. Naczynia są grubościenne i często tętniakowato poszerzone. Komórki guza wykazują dodatnią reakcję immunohistochemiczną na obecność antygenu HMB-45[52]. mięśniaki prążkowanokomórkowe serca - stwierdza się w obecność dużych, okrągłych lub wydłużonych komórek z centralnie położonym jądrem i licznymi wakuolami bogatymi w glikogen[52]. Ilość glikogenu w komórkach guza zmniejsza się z wiekiem, co przypuszczalnie odpowiada za regresję zmian obserwowaną u większości pacjentów [54 Rozpoznanie Kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego Kryteria większe Lokalizacja Objaw Wiek wystąpienia Uwagi 1 Głowa Angiofibromata twarzy lub płaskie włókniaki okolicy czoła Niemowlęctwo dorosłość 2 Palce dłoni i stóp Niepourazowe, okołopaznokciowe włókniaki (guzki Koenena) Pokwitanie - dorosłość 3 Skóra Plamy hipomelanotyczne Niemowlęctwo - dzieciństwo Więcej niż 3 4 Skóra Plamy szagrynowe (znamiona łączące) Dzieciństwo 5 Mózg Guzy korowe mózgu Życie płodowe 5 i 15 razem liczone jako jedno kryterium większe. 6 Mózg Guzki podwyściółkowe mózgu Dzieciństwo pokwitanie 7 Mózg Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy Dzieciństwo pokwitanie 8 Gałka oczna Liczne guzkowate zmiany hamartomatyczne siatkówki Niemowlęctwo 9 Serce Rhabdomyoma serca Życie płodowe Pojedyncze lub mnogie 10 Płuca Limfangioleiomiomatoza Pokwitanie - dorosłość 11 Nerki Naczyniomięśniakotłuszczak nerki (angiomyolipoma) Dzieciństwo - dorosłość 10 i 11 razem liczone jako jedno kryterium większe. Kryteria mniejsze Lokalizacja Objaw Uwagi 12 Zęby Liczne losowo rozmieszczone dołki w szkliwie 13 Odbytnica Hamartomatyczne polipy odbytnicy Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne. 14 Kości Torbiele kości 15 Mózg Ogniska migracji istoty białej mózgu Wystarczające jest rozpoznanie radiologiczne. 5 i 15 razem liczone jako jedno kryterium większe. 16 Dziąsła Włókniaki dziąseł 17 Wątroba, śledziona i inne narządy Hamartoma (pozanerkowe) Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne. 18 Gałki oczne Obszar siatkówki pozbawiony barwnika 19 Skóra Ogniskowe zmiany skórne typu "confetti" 20 Nerki Liczne torbiele nerki Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne. Rozpoznanie TSC standardowo stawiane jest na podstawie zmienionych kryteriów Gomeza ustalonych na TSC Consensus Conference w Annapolis, Maryland w 1998 roku (tabelka). Diagnozę TSC uważa się za definitywną, gdy spełnione są dwa większe kryteria albo jedno większe i dwa mniejsze; możliwą, gdy spełnione jest jedno większe i jedno mniejsze kryterium; podejrzenie TSC ma miejsce, gdy spełnione jest tylko jedno większe kryterium albo dwa lub więcej kryteriów mniejszych. Nie ma patognomonicznych dla TSC objawów, co oznacza, że rozpoznanie musi uwzględniać liczne objawy, często nieuchwytne w niespecjalistycznym badaniu lekarskim. W rozpoznaniu konieczne jest badanie dermatologiczne, neurologiczne, okulistyczne (badanie dna oka), kardiologiczne (echokardiografia) i badania obrazowe - tomografia komputerowa mózgu, tomografia albo USG narządów jamy brzusznej, tomografia klatki piersiowej; także badanie EEG. Kluczowe jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i nierzadko przebadanie pozostałych członków rodziny, mogących posiadać poronną postać choroby. Obecnie nie stawia się rozpoznania na podstawie wyników testów genetycznych [2]. Przyczyną jest duża zawodność testów spowodowana mnogością polimorfizmów genów TSC1/TSC2; nie bez znaczenia jest duża rozległość genów, zwiększająca koszt badania. Testy genetyczne mogą być przydatne w potwierdzeniu rozpoznania u chorych nie spełniających wystarczających kryteriów rozpoznania klinicznego, a zwłaszcza u małych dzieci, u których część objawów jeszcze się nie rozwinęła. Test może być fałszywie dodatni w przypadku rzadkich allelicznych wariantów genów TSC1/TSC2, albo fałszywie ujemny. Może to prowadzić do groźnego w skutkach wykluczenia choroby u pacjentów ze słabo wyrażonymi objawami. strona 7 / 8

8 Testy genetyczne są także podstawą diagnozy prenatalnej stwardnienia guzowatego. Biopsja kosmków łożyskowych w pierwszym trymestrze na równi z echokardiografią serca mogącą wykryć częste już w okresie przedurodzeniowym mięśniaki prążkowanokomórkowe są metodami diagnostycznymi do rozważenia u dziecka kobiety chorej na TSC i (lub) dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku choroby [2]. Niedawne badania wykazały, że ultraszybkie MRI płodu już w 21. tygodniu ciąży może wykryć zmiany w mózgowiu, ale potrzebne są dalsze badania w tym kierunku [55]. W rezonansie magnetycznym i w tomografii komuterowej znaleziskiem mogą być ogniska encefalomalacji w mózgu. Różnicowanie W przypadku stwierdzenia przynajmniej dwóch zmian w różnych narządach, co zwykle spełnia kryteria rozpoznania i potwierdza diagnozę, różnicowanie jest zbędne. Natomiast niemal każda z szerokiego spektrum zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym może występować jako zmiana izolowana. Szczególną trudność sprawić może różnicowanie trądziku młodzieńczego u starszych dzieci z opóźnieniem umysłowym i (lub) padaczką, zwłaszcza że zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym występują u większości chorych z padaczką. Trudności diagnostyczne sprawiają poronne postaci choroby u bliskich krewnych osoby chorej na TSC, wymagające skrupulatnego badania fizykalnego wykluczającego lub potwierdzającego chorobę; testy genetyczne mogą pomóc, szczególnie jeśli znane jest dokładne miejsce mutacji u probanda. Zwapnienia okołokomorowe należy różnicować ze zwapnieniami powstającymi w przebiegu toksoplazmozy i cytomegalii; pomocne jest oznaczenie poziomu odpowiednich przeciwciał. Angiofibromata twarzy występują też w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1[56]. Leczenie Leczenie chorych ze stwardnieniem guzowatym jest objawowe i polega na chirurgicznym usuwaniu guzów złośliwych i podawaniu leków przeciwpadaczkowych. Zalecenia terapeutyczne dla poszczególnych zmian narządowych wymienione są w tabelce. Zaleca się również usuwanie zmian skórnych na twarzy, które nie są obarczone ryzkiem zezłośliwienia, ale wywierają niekorzystny wpływ na psychikę dziecka (reakcje depresyjne). Metodą z wyboru jest laseroterapia [57]. Leczenie padaczki w TSC jest szczególnie trudne; napady są często oporne na działanie wielu leków. W napadach zgięciowych najlepsze wyniki uzyskuje się leczeniem wigabatryną[58] lub syntetycznymi preparatami ACTH. Na etapie badań klinicznych są próby leczenia naczyniakomięśniakotłuszczaków, gwiaździaków i limfangioleiomiomatozy przy użyciu rapamycyny (Sirolimus). Wyniki określa się jako obiecujące [2]. Zmiany narządowe lub ogólne Zalecane leczenie Uwagi Padaczka Leki przeciwpadaczkowe, ewentualnie leczenie chirurgiczne (resekcja ogniska padaczkowego), stymulacja nerwu błędnego Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy Leczenie chirurgiczne, w tym leczenie wodogłowa, jeśli wystąpi Radioterapia po resekcji jest zwykle przeciwwskazana - stwierdzono ryzyko rozwoju glioblastoma[2] Upośledzenie rozwoju psychicznego Pomoc psychologiczna i psychiatryczna, edukacja w szkole specjalnej Zmiany skórne Laseroterapia naczyniakowłókniaków twarzy, wycięcie włókniaków okołopaznokciowych Włókniaki okołopaznokciowe często nawracają Guzki siatkówki Rzadko upośledzają wzrok i na ogół nie wymagają leczenia Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca Leczenie objawowe zaburzeń rytmu lub niewydolności serca, wskazaniem do leczenia chirurgicznego są guzy wpuklajace się do światła komory serca i utrudniające przepływ krwi Limfangioleiomiomatoza (LAM) Leczenie hormonalne, transplantacja płuca w schyłkowej LAM Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek (AML) Leczenie chirugiczne wskazane w przypadku krwawienia, stosuje się embolizację tętnicy lub częściową nefrektomię Należy dążyć do uniknięcia nefrektomii kiedy tylko jest to możliwe Wielotorbielowatość nerek Leczenie objawowe niewydolności nerek Wymaga dokładnego monitorowania czynności nerek i ciśnienia tętniczego Gruczolaki łojowe Zamraża się płynnym azotem, a większe zmiany można usuwać chirurgicznie lub za pomocą lasera strona 8 / 8