Stwardnienie guzowate

Transkrypt

1 Stwardnienie guzowate Konspekt spotkania SKN Neurologii Dziecięcej WUM, Autorzy: prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak, Monika Słowińska Stwardnienie guzowate (SG, choroba Bourneville a, ang. TSC, Tuberous sclerosis complex) jest dziedziczną autosomalnie dominująco chorobą skórno-nerwową, która charakteryzuje się rozwojem różnego rodzaju nowotworów, najczęściej łagodnych, w obrębie wielu narządów i układów, w szczególności w obrębie skóry oraz układu nerwowego. Epidemiologia: Częstość występowania SG szacowana jest na około 1:6000 [1-4], choć ze względu występowanie postaci mozaikowych oraz na często różnorodny obraz kliniczny i stopień zaawansowania zmian, rzeczywista częstość występowania może być większa [14]. Patogeneza: Stwardnienie guzowate jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, ale rodzinne postacie choroby odpowiadają jedynie za 30% przypadków [1]. Pozostałe 70% spowodowane jest mutacjami de novo, które mogą wystąpić na różnym etapie rozwoju zarodkowego, będąc przyczyną zmienności i różnorodności fenotypu choroby między pacjentami [1-3,14]. Sporadyczne mutacje czterokrotnie częściej zachodzą w obrębie genu TSC2, a jego dysfunkcja wiąże się zazwyczaj także z cięższą manifestacją choroby [1-3]. Stwardnienie guzowate spowodowana jest mutacją w jednym z dwóch genów: TSC1, chromosom 9, koduje białko hamartynę TSC2, chromosom 16, koduje białko suberynę Produkty białkowe genów TSC1 oraz TSC2 tworzą integralny kompleks będący regulatorem cyklu komórkowego i działający jako białko supresorowe dla rozwoju nowotworów. Kompleks hamartynatuberyna reguluje cykl komórkowy przez wpływ na aktywność szlaku kinazy mtor, który wpływając na metabolizm oraz syntezę białek reguluje wzrost komórki. Kompleks produktów białkowych TSC1/TSC2, przez hamujący wpływ na białko Rheb, odgrywającym kluczową rolę w przejściu komórki ze stadium G0 do G1, hamuje szlak kinazy mtor, zapobiegając jej nadmiernej aktywacji, a w konsekwencji wzrostowi i proliferacji komórek. Mutacja w jednym z dwóch genów (TSC1 lub TSC2) skutkuje dysfunkcją kompleksu hamartyna-tuberyna oraz brakiem hamującego działania na białko Rheb, a przez to stałą aktywacją szlaku kinazy mtor i niekontrolowanym wzrostem i proliferacją komórek. Zgodnie z teorią dwóch uderzeń Knudsona [1], aby doszło do rozwoju nowotworu musi nastąpić utrata dwóch kopii genu, tzw. utrata heterozygotyczności. W stwardnieniu guzowatym mutacja jednej kopii genu jest dziedziczona lub następuje na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego, druga mutacja jest niezależną mutacją somatyczną. Gdy dojdzie do powstania drugiej mutacji, a więc do utraty heterozygotyczności, rozwijają się wówczas objawy choroby. Taki mechanizm obecny jest w wielu zmianach obecnych w stwardnieniu guzowatym, ale występują również guzy (np. gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy - SEGA), które rozwijają się pomimo braku utraty heterozygotyczności, co wskazuje na inny mechanizm nowotworzenia np. przez hamujący wpływ innych białek na prawidłowy kompleks tuberyna-hamartyna [1-3]. 1

2 Objawy: Choroba ma charakter przewlekły oraz postępujący. Spektrum objawów stwardnienia guzowatego jest bardzo szerokie i obejmuje objawy ze strony wielu narządów i układów, co może niekiedy stwarzać trudności diagnostyczne. Fenotyp choroby różni się także znacznie między pacjentami, nawet w obrębie jednej rodziny [1,14]. W obrazie klinicznym dominuje rozwój łagodnych nowotworów, hamartoma, w obrębie oczu, mózgu, serca, nerek, płuc, które mogą prowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu tych narządów. Skóra: Rodzaje zmian skórnych w SG są bardzo liczne i występują u zdecydowanej większości pacjentów. Do objawów dermatologicznych należą: Znamiona bezbarwne są to plamy na skórze pozbawione barwnika, a obecność co najmniej trzech jest jednym z większych kryteriów diagnostycznych SG. Spośród objawów dermatologicznych jest to najwcześniej rozpoznawalna zmiana, która może być obecna już przy urodzeniu. Zmiany zlokalizowane są głównie na tułowiu i kończynach. U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym występują także znamiona bezbarwne typu confetti, zaliczane do kryteriów mniejszych SG. Są to drobne, średnicy 1-2 mm, zmiany zlokalizowane głównie na powierzchniach wyprostnych dystalnych części kończyn, występujące zwykle u dorosłych pacjentów [3]. Angiofibroma twarzy dawniej nazywane adenoma sebaceum. Są to guzki zlokalizowane symetrycznie na nosie oraz policzkach. Pojawiają się w późniejszym wieku, około 3 5 roku życia [3,12] i mają tendencję do narastania w wieku dojrzewania [3,12]. Ze względu na bogate unaczynienie stają się bardziej widoczne w wyższych temperaturach oraz w czasie wysiłku fizycznego. Zmiany te przez swoją lokalizację są widoczne i często mogą być przyczyną niższej samooceny i odrzucenia przez rówieśników, prowadząc do różnych problemów natury psychologicznej u młodych pacjentów. Płaskie włókniaki okolicy czołowej zmiany początkowo położone są na poziome skóry, lecz z wiekiem uwypuklają się ponad jej powierzchnię. Włókniaki około paznokciowe rąk i stóp (guzki Koenena) zazwyczaj pojawiają się w wieku dorosłym i są ważnym objawem SG w tej grupie wiekowej. Często mogą być przyczyną krwawień przy przypadkowym naderwaniu np. w czasie zakładania skarpetek. Skóra szagrynowa jeden z najbardziej charakterystycznych objawów SG. Są to ogniska bliznowatej, uwypuklonej skóry, często z tendencją do grupowania się, które lokalizują się typowo na plecach w okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Poniżej 5 roku życia występują u około 25% pacjentów, ale częstość ich występowania wzrasta wraz z wiekiem [3]. Układ nerwowy: Objawy ze strony układu nerwowego wynikają z rozwoju zmian strukturalnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [1-4]. Do charakterystycznych zmian strukturalnych w OUN należą: Guzki korowe są to różnej wielkości i lokalizacji zmiany w korze mózgu zbudowane z neuronów oraz komórek glejowych, tworzące skupiska o zaburzonej architekturze, których obecność jest głównie odpowiedzialna za występowanie napadów padaczkowych u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym, a charakter napadów związany jest z lokalizacją guzków. Można je wykryć już w życiu płodowym za pomocą badania MRI płodu. 2

3 Okołokomorowe guzki podwyściółkowe (SEN) występują u większości chorych. Są to zmiany dynamiczne, które mogą w około 10% ulegać złośliwej transformacji do guzów SEGA [1-3] oraz ze względu na lokalizację okołokomorową powodować zaburzenia w przepływie płynu mózgowo-rdzeniowego, prowadząc do rozwoju wodogłowia i wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) nowotwór o umiarkowanej złośliwości. Ze względu na swoją lokalizację, często w okolicy otworu Monro, może być przyczyną wodogłowia. Jego wzrost powoduje wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, dając charakterystyczne objawy, które jednak często występują w przebiegu SG, niezależnie od obecności guzów SEGA, co może być przyczyną przeoczenia rozwoju tego nowotworu. Z tego względu wystąpienie wymiotów, bólów głowy, zmian w zachowaniu dziecka, czy napadów padaczkowych po okresie ich dobrej kontroli jest wskazaniem do pilnej kontroli neurologicznej [3]. Powyższe zmiany strukturalne są przyczyną rozwoju klinicznych objawów neurologicznych w SG, takich jak: o Padaczka jeden z najczęstszych objawów SG. Rozwija się u około 70 80% pacjentów [1-4]. Napady kliniczne rozpoczynają się zazwyczaj w wieku kilku miesięcy i zwykle przyjmują charakter napadów częściowych złożonych (mogą być bardzo subtelne i przeoczone), uogólnionych toniczno-klonicznych, mioklonicznych oraz zgięciowych, rozwijających się w zespół Westa (triada: napady zgięciowe, opóźnienie rozwoju, zapis hipsarytmii w EEG). Napady są bardzo liczne i w wielu przypadkach prowadzą do rozwoju padaczki lekoopornej i zespołu Lennoxa-Gastauta. Częste napady padaczkowe zaburzają również prawidłowe funkcjonowanie i rozwój mózgu dziecka, będąc przyczyną opóźnienia rozwoju. Wystąpienie napadów klinicznych jest poprzedzone okresem napadów subklinicznych, w których nie obserwuje się jawnych klinicznie napadów, ale obecne są już nieprawidłowości w zapisie EEG. Wczesne wprowadzenie leczenia przeciwpadaczkowego, już na etapie zmian subklinicznych, zmniejsza częstość napadów u dzieci oraz odsetek lekoopornej padaczki oraz poprawia ich rozwój psychoruchowy [8]. Badania te stały się również punktem wyjścia dla nowej koncepcji leczenia padaczki, aby nie tylko skutecznie leczyć napady, lecz dążyć również do zapobiegania ich rozwojowi już na etapie wystąpienia pierwszych procesów i zmian leżących u podstaw tzw. epileptogenezy [6,8]. Stwardnienie guzowate, ze względu na duży odsetek pacjentów, którzy rozwijają padaczkę, jest obecnie wykorzystywane jako model padaczki do badań w ramach międzynarodowego, wieloośrodkowego projektu EPISTOP, koordynowanego w Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, który ma na celu poznanie mechanizmów epileptogenezy oraz odkrycie i zdefiniowanie obiektywnych markerów klinicznych, elektroencefalograficznych, biochemicznych, genetycznych, których oznaczenie i wykrycie pozwalałoby na rozpoznanie toczącego się procesu epileptogenezy u pacjentów i na tej podstawie objęcie ich opieką oraz leczeniem, mającym na celu zahamowanie tego procesu i niedopuszczenie do rozwoju padaczki ( o Opóźnienie rozwoju występuje u około połowy pacjentów i waha się od lekkiego po ciężkie. Jednakże u dzieci rozwijających się prawidłowo mogą również występować pewne zaburzenia poznawcze związane z obecnością i lokalizacją guzków korowych [1-4]. o Zaburzenia zachowania, autyzm 3

4 Objawy kardiologiczne: Obecnie najwcześniejszym możliwym do wykrycia objawem SG są guzy serca - rhabdomyoma, które za pomocą badania echokardiograficznego płodu można uwidocznić już od tygodnia ciąży [3]. Szczególnie obecność mnogich guzów serca powinna nasuwać podejrzenie SG. Ich wykrycie umożliwia wykonanie, jeszcze w czasie ciąży, rezonansu magnetycznego mózgu dziecka, co w przeciwieństwie do badania w wieku postnatalnym nie wymaga znieczulenia ogólnego, i postawienie rozpoznania stwardnienia guzowatego jeszcze przed urodzeniem dziecka oraz skierowanie matki do ośrodka o odpowiednim poziomie referencyjności. Większość guzów serca jest niemych klinicznie z tendencją do zmniejszania się oraz zaniku z wraz wiekiem, ale w niektórych przypadkach lokalizacja zmian może powodować zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia przepływu krwi w sercu, prowadząc nawet do śmierci płodu lub konieczności interwencji kardiochirurgicznej w życiu postnatalnym. Objawy nerkowe: Angiomyolipoma łagodne, zwykle bezobjawowe i obustronne guzy, nieco częściej występujące u kobiet [1-3]. Niekiedy mogą być przyczyną krwiomoczu i dolegliwości bólowych. Pomimo łagodnego charakteru wymagają okresowych kontroli ze względu na możliwość rozwoju w ich obrębie raka jasnokomórkowego nerki [3]. Mnogie torbiele nerek Objawy okulistyczne: Hamartoma siatkówki zwykle bezobjawowe zmiany, choć w przypadku lokalizacji w okolicy plamki żółtej mogą być przyczyną pogorszenia ostrości widzenia. Objawy płucne: Jednym z dużych kryteriów diagnostycznych SG jest lymphangioleiomiotatoza płuc (LAM), która występuje zazwyczaj u młodych kobiet i prowadzi do powstawania torbieli w płucach, będąc przyczyną odmy samoistnej, bólu w klatce piersiowej, krwioplucia, duszności [1-3]. Diagnostyka: Diagnoza stwardnienia guzowatego oparta jest przede wszystkim na obrazie klinicznym. Dla potwierdzenia zmian oraz postawienia diagnozy pomocne może być wykonanie badań diagnostycznych, takich jak: MRI mózgu, echo serca, badanie MRI lub usg brzucha, EEG, konsultacja okulistyczna i kardiologiczna. W postaciach rodzinnych ważną rolę odgrywa także badanie podmiotowe i przedmiotowe rodziców oraz, coraz częściej dostępne, badanie genetyczne. Przez wiele lat diagnoza SG oparta była na tzw. triadzie Vogta: padaczka, upośledzenie umysłowe, zmiany skórne na twarzy tzw. znamię Pringle a [3]. W 1998 roku opracowano kryteria diagnostyczne biorące pod uwagę kilkanaście różnych objawów. W obecnie obowiązujących kryteriach diagnostycznych stwardnienia guzowatego z 2013 roku [11], wprowadzono również, jako osobne kryterium wystarczające do postawienia rozpoznania, występowanie patogennej mutacji w genie TSC1 lub TSC2. Obecnie za pomocą badań genetycznych można wykryć patogenną mutację u 85 95% pacjentów [14], a zatem pozytywny wynik badania genetycznego potwierdza chorobę, lecz ujemny jej nie wyklucza. 4

5 Tabela 1. Kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego [14]. Diagnoza pewna: 2 duże kryteria lub 1 duże i co najmniej 2 małe lub obecność patogennej mutacji niezależnie od występujących zmian klinicznych Diagnoza prawdopodobna: 1 duże kryterium lub co najmniej 2 małe Kryteria duże Angiofibroma >=3 lub płaskie włókniaki okolicy człowej Znamiona bezbarwne >=3 Skóra szagrynowa Guzki korowe mózgu Guzki podwyściółkowe mózgu (SEN) Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) Hamartoma siatkówki Rhabdomyoma serca Limfangioleiomiomatoza Angiomyolipoma nerek Ubytki (dołki) w szkliwie Włókniaki jamy ustnej Hamartoma w lokalizacji pozanerkowej Zmiany achromatyczne w siatkówce Kryteria małe Zmiany skórne typu confetti (mnogie, drobne zmiany bielacze) Mnogie torbiele nerek Kryteria genetyczne Obecność patogennej mutacji w genie TSC1 lub TSC2 Tabela 2. Objawy, które mogą być obecne u dziecka do 2 rż. Na podstawie Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S., Tuberous sclerosis [12] Znamiona bezbarwne Hamartoma siatkówki Guzki korowe mózgu Objawy obecne u dzieci do 2 roku życia Guzki podwyściółkowe mózgu (SEN) Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) Rhabdomyoma serca Mnogie tobriele nerek Zmiany achromatyczne w siatkówce 5

6 Leczenie: Obecnie nie istnieje przyczynowe leczenie stwardnienia guzowatego. Ze względu na multidyscyplinarny charakter choroby, pacjentów z SG należy objąć wielospecjalistyczną opieką oraz zapewnić okresowe kontrolne badania neurologiczne, okulistyczne, kardiologiczne. W momencie rozpoznania należy przeprowadzić badania diagnostyczne oceniające zajęcie oraz funkcję narządów najczęściej zajętych w przebiegu choroby. W tym celu wskazane jest wykonanie: MRI głowy Badania EEG Badania echokardiograficznego serca MRI/usg jamy brzusznej Badania okulistycznego Dalsze monitorowanie pacjentów oraz leczenie zależy od pierwotnie występujących zmian. Wobec najnowszych doniesień i badań należy dążyć do jak najwcześniejszego leczenia napadów padaczkowych, przy wystąpieniu zmian w zapisie EEG, już na poziomie napadów subklinicznych, co poprawia rokowanie pacjentów [6,8]. Z tego względu wskazane jest wykonywanie seryjnych badań EEG, w szczególności u niemowląt, ponieważ większość napadów w SG ujawnia się do 1 roku życia [3]. Należy dobrać lek zgodnie z morfologią napadów. Lekiem pierwszego wyboru w często występujących napadach zgięciowych i zespole Westa jest wigabatryna oraz w drugim wyborze ACTH. W przypadku występowania opornych na leczenie napadów możliwe jest za pomocą m.in. badania PET, dyfuzyjnego MRI, zlokalizowanie epileptogennych guzków korowych, a następnie ich neurochirurgiczne usunięcie [3]. Ze względu na patogenezę choroby i zaburzenia szlaku kinazy mtor możliwe jest także stosowanie leków będących inhibitorami kinazy mtor (sirolimus, everolimus). Leki te znalazły zastosowanie w leczeniu m.in. guzów SEGA [5,7,13], a bezpieczeństwo ich stosowania u najmłodszych dzieci, poniżej 3 roku życia, zostało również potwierdzone w badaniu EXIST-1 [7]. W 2013 roku Kotulska K. i wsp.[9] opublikowali opis przypadku sióstr będących monozygotycznymi bliźniaczkami, o takim samym fenotypie choroby, z których jedna była leczona za pomocą everolimusu w ramach badania klinicznego EXIST-1, z powodu obecności guza SEGA, druga zaś nie została zakwalifikowana do leczenia z powodu braku wcześniejszych badań neuroobrazowych i udokumentowanej progresji zmian, koniecznych do włączenia w protokół badania klinicznego EXIST-1 [7,9]. Kontrolne badania przeprowadzone po dwóch latach leczenia ujawniły progresję oraz rozwój kolejnych objawów SG, m.in. AML, u nieleczonej siostry oraz zmniejszenie istniejących objawów oraz brak wystąpienia nowych u siostry leczonej everolimusem. Obserwacja ta wskazuje na możliwość prewencji zmian w przebiegu SG przy zastosowaniu inhibitorów mtor. Ważną rolę odgrywają także badania genetyczne oraz poradnictwo genetyczne, umożliwiające przekazanie informacji o ryzyku wystąpienia stwardnienia guzowatego u kolejnego dziecka. Ryzyko przekazania choroby dziecku przez rodzica chorego na SG wynosi 50%. Prawdopodobieństwo ponownego wystąpienia choroby u kolejnego dziecka w postaciach sporadycznych jest mniejsze i wynosi około 2%, z uwagi na możliwość mozaikowatości gonad [3]. Należy jednak pamiętać, że dodatni wynik badania genetycznego potwierdza chorobę, natomiast ujemny całkowicie jej nie wyklucza [14]. W poniższych tabelach przedstawiono zestawienie objawów klinicznych wraz z leczeniem oraz zalecane badania kontrolne [3]. 6

7 Tabela 3. Objawy kliniczne stwardnienia guzowatego wraz z leczeniem. Domańska-Pakieła D., Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. [3] Tabela 4. Badania diagnostyczne i kontrolne w stwardnieniu guzowatym. Domańska-Pakieła D., Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. [3] 7

8 Piśmiennictwo: 1. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S., Tuberous sclerosis, Lancet 2008; 372: Curatolo P., Maria BL.: Tuberous sclerosis. Handbook of Clinical Neurology, Pediatric Neurology, Vol. 111, Elsevier 2013, Domańska-Pakieła D., Kotulska K., Jóźwiak S.: Stwardnienie guzowate: postępy w diagnostyce i leczeniu. Neurologia dziecięcja, vo l. 17 /2008, n r 33, Franz D., Thomas CW.: Tuberous sclerosis. Medscape Drugs & Diseases. Updated: Oct 14, Goyer I., Dahdah N., Major P.: Use of mtor Inhibitor Everolimus in Three Neonates for Treatment of Tumors Associated With Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Neurol 2015; 52: Jóźwiak S., Kotulska K.: Is epileptogenesis a key to treatment of childhood epileptic encephalopathies? Journal of Epileptology,2015, Jóźwiak S., et al. Safety of Everolimus in Patients Younger than 3 Years of Age: Results from EXIST-1, a Randomized, Controlled Clinical Trial. J Pediatr Jóźwiak S. et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur. J. Paediatr. Neurol., 2011, 15: Kotulska K. et al.: Possible Prevention of Tuberous SclerosisComplex Lesions. Pediatrics Vol. 132, No. 1, 2013, Little H. et el.: Common Neurocutaneous Syndromes. Pediatric Annals, Vol. 44, No. 11, 2015, Northrup H, Krueger DA, on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: Samueli S. et al.: Tuberous Sclerosis Complex: new criteria for diagnostic work-up and management. Wien Klin Wochenschr (2015) 127: Tiberio D. et al.: Regression of a Cardiac Rhabdomyoma in a Patient Receiving Everolimus, Pediatrics Vol. 127, No. 5, 2011, Tyburczy M. et al. Mosaic and Intronic Mutations in TSC1/TSC2 Explain the Majority of TSC Patients with No Mutation Identified by Conventional Testing. PLoS Genet 2015, 11(11). 8