RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 160364 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 1.03.04 047637.0 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/44 A61P2/00 (06.01) (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 04.07.07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/27 EP 160364 B1 (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie pochodnych pirydyn-2-ylometyloamin do wytwarzania leku do leczenia objawów przewlekłego bólu neuropatycznego lub psychogennego () Pierwszeństwo: FR00099 13.03.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.12.0 Europejski Biuletyn Patentowy 0/0 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.07 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/07 (73) Uprawniony z patentu: PIERRE FABRE MEDICAMENT, Boulogne-Billancourt, FR PL/EP 160364 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: COLPAERT Francis, Puylaurens, FR VACHER Bernard, Castres, FR (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Gromek Ewa 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
OK-II-1/P2122PL00 EP 1 603 64 2 Niniejszy wynalazek dotyczy wykorzystania pochodnych pirydyn-2-ylo-metyloaminy do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania leczniczego objawów przewlekłego bólu pochodzenia neuropatycznego lub psychogennego. W zgłoszeniu patentu międzynarodowego WO 98/2249, Zgłaszający opisał związki odpowiadające wzorowi ogólnemu (I): v O u A N w H N x N y z (I) Związki(I) są charakteryzowane przez ich powinowactwo i 1 2 selektywność na poziomie receptorów podtypu -HT1 A jak również przez ich zdolność wywoływania szczególnego składnika zespołu serotoninergicznego (tj., skurczenia dolnej wargi) u szczura po podaniu doustnym. Z tego względu, związki (I) są zastrzegane jako leki potencjalnie przydatne do zwalczania depresji i bólu. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszenie istniejącej techniki/leczenia przeciwbólowego, wykonywane za pomocą związków o wzorze (I). Zastrzegane ulepszenie otwiera nowe terapeutyczne perspektywy do zwalczania zapobiegawczego i/lub leczniczego przewlekłych objawów bólowych dla których obecnie nie ma zadowalającego rozwiązania terapeutycznego. Generalnie rozróżnia się trzy rodzaje bólów przewlekłych klasyfikowanych według mechanizmów powodowania, tzn., bólów wskutek nadmiaru stymulacji nocyceptywnych, bólów neuropatycznych (bądź neurogennych lub deaferentacyjnych) i bólów psychogennych. Pewne bóle mają jednak wspólne cechy charakterystyczne dla wielu typów bólów.
3 1 2 Wyrażenie ból przewlekły stosowane w ramach niniejszego zgłoszenia patentowego, obejmuje zespoły bólowe, których rozwój trwa ponad trzy miesiące, lecz których intensywność może się zmieniać w czasie. W zakresie niniejszego wynalazku, ból jest określony jako doświadczenie czuciowe i emocjonalne anormalne, nieprzyjemne, nawet uciążliwe, które jest postrzegane i integrowane na najwyższym poziomie kory mózgowej, co jej nadaje zabarwienie emocjonalne i uczuciowe. W zakresie niniejszego wynalazku, wyrażenie ból neuropatyczny dotyczy ogółu bólów które pochodzą od jednego lub więcej uszkodzeń i/lub dysfunkcji ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. W zakresie niniejszego wynalazku, wyrażenie ból psychogenny oznacza generalnie bóle, które nie mają widocznej przyczyny ppatologicznej. Dotyczy to bólów bez prawdziwego podłoża anatomicznego, tzn. bez rzeczywistych uszkodzeń, są one zatem zasadniczo psychologiczne lub psychiczne. Może to również dotyczyć np. bólów zwanych "fantomami", tzn. początkowego bólu organicznego, który utrzymuje się po zniknięciu uszkodzeń przyczynowych (pamięć bólu) lub prawdziwej halucynacji bólu (ból odczuwany w części ciała, którą amputowano) lub też bólu organicznego dla którego nie znaleziono żadnych uszkodzeń. Ten rodzaj bólów może być zauważany w różnych miejscach ciała i z bardzo różnymi przejawami i intensywnością. Niniejszy wynalazek dotyczy zatem zwalczania objawów bólów błądzących, tzn. takich które zmieniają często miejsce. Niniejszy wynalazek dotyczy również zwalczania innych bólów takich jak ból ciężki, tzn. z towarzyszeniem wrażenia ciężkości, ból kłujący, tzn. porównywalny z bólem, który byłby wywołany przez cios sztyletem, ból tępy, tzn. lekki lecz ciągły, ból napinający, tzn. z towarzyszeniem wrażenia rozciągania, lub też ból świdrujący, tzn. intensywny, głęboki
4 1 2 3 który pacjent spostrzega jak byłby wytworzony przez ostre ciało wprowadzone w część ciała chorego. Przez leki analgetyczne rozumie się leki, które niosą ulgę lub znoszą ból bez pociągania za sobą utraty odczuwania lub świadomości. Podsumowując, niniejszy wynalazek dotyczy zwalczania objawów odpowiadających nie bólom przez nadmiar stymulacji nocyceptywnych, lecz bólom neuropatycznym lub psychogennym, które nie odgrywają roli fizjologicznej, np. w postaci sygnału, lecz stały się rzeczywiście patologiczne. Niniejszy wynalazek dotyczy zatem wytwarzania leków przeznaczonych do zapobiegania i/lub leczenia objawów bólu przewlekłego pochodzenia neuropatycznego lub psychogennego. Leki stosowane klinicznie u ludzi do zwalczania bólów przewlekłych pochodzą z trzech odrębnych rodzin farmakologicznych, których głównymi przedstawiecielami są: morfina, aspiryna i paracetamol. Morfina działa na ośrodkowy układ nerwowy i pozostaje głównym środkiem przeciwbólowym odniesienia. Aspiryna działa na obwodowy układ nerwowy, bezpośrednio na przyczynę bólu. Paracetamol działa jak aspiryna lecz miałby także działanie ośrodkowe. Leki należące do tych różnych rodzin są skuteczne względem bólów przez nadmiar stymulacji nocyceptywnych, ale mało skuteczne lub wcale względem innych rodzajów bólu (tzn. bólów neuropatycznych i bólów psychogennych). W konsekwencji, aby ulżyć pewnym bólom neuropatycznym o słabej lub umiarkowanej intensywności ucieka się, w praktyce, do środków przeciwdepresyjnych, głównie tych należących do klasy trójcyklicznych (np. amitriptyliny, imipraminy itd.). Z innych leków pomocniczych, leki takie jak anksjolityczne, przeciwdrgawkowe (np. gabapentyna, karbamazepina), blokery kanałów sodowych (lidokaina, meksyletyna) lub glukokortykoidy, są także stosowane w połączeniu ze środkami typu morfiny i/lub środkami przeciwbólowymi niemorfinowymi. Oprócz względnie ograniczonej skuteczności obecnych leków, ich przewlekłemu wykorzystaniu towarzyszą ponadto
1 2 niepożądane efekty wtórne. Można zacytować, tytułem przykładu, problemy tolerancji i zależności związane z korzystaniem z głównych środków morfinowych (np. morfina, petydyna itp.); toksycznością trawienną (np. aspiryna i pochodne salicylowe); nadciśnieniem, uspokojeniem i przybieraniem na wadze (przeciwdepresanty trójcykliczne) itp. Obok leków stosowanych klinicznie, pewna liczba związków wyposażonych w różne mechanizmy działania znajduje się w różnych fazach badania jako środki przeciwbólowe. Dotyczy to np. agonistów -HT1 A (np. WO 98/2249); inhibitorów powtórnego wychwytu serotoniny (E-296); mieszanych inhibitorów powtórnego wychwytu serotoniny i adrenaliny (wenlafaksyna); agonistów cholinergicznych (lewetiracetam); agonistów NMDA (memantyna, CNS-161); agonistów glutaminianu (topiramat); modulatora receptorów nikotynowych (ABT-94); antagonistów CCK (kolikada, dewakada); pochodnych kapsaicyny (DA-018,BL- 1832), kannabinoidów (CT-3); antagonistów nocyceptyny (JTC- 801) itd. Związki te są, w większości, zastrzegane jako aktywne w leczeniu objawowym bólów neuropatycznych. Ogólnie, wynika zatem że: obecne zwalczanie przewlekłych bólów jest oparte zasadniczo na leczeniu przyczyny (np. środki przeciwzapalne) i jest wskutek tego mało lub wcale nieskuteczne w odniesieniu do bólów neuropatycznych lub psychogennych; podejścia terapeutyczne, które odnoszą się do problemów bólów neuropatycznych lub psychogennych (np. przeciwdepresanty, środki morfinowe) w najlepszym wypadku przynoszę ulgę objawom lecz nie mają żadnego działania leczniczego; ich zastosowanie jest ponadto ograniczone przez ich efekty wtórne; nowe podejścia mogłyby skorzystać z szerszego spektrum działania niż w przypadku typowych środków odnośnie zwalczania objawowego bólów przewlekłych, lecz
6 1 2 3 żadne nie zastrzega efektu, który jest w jakiś sposób zbliżony do efektu leczniczego. Niniejsze zgłoszenie dotyczy ulepszenia zwalczania/technik przewlekłych zespołów bólowych pochodzenia neuropatycznego i psychogennego, dla którego jest ważna potrzeba terapeutyczna. Korzyści z ulepszenia techniki stanowiącej przedmiot zgłoszenia polegają: na tym, że analgezja uzyskana za pomocą agonisty -HT1 A o wzorze (I) rozszerza się na klasyczne zwalczanie objawów przewlekłych bólów pochodzenia neuropatycznego i psychogennego; na tym, że analgezja uzyskana za pomocą agonisty -HT1A o wzorze (I) zmniejsza trwale, nawet permanentnie, poziom intensywności bólu postrzeganą w kontekście bólów neuropatycznych lub psychogennych; na tym, że aktywność związku o wzorze (I) może być porównana do działania leczniczego przewlekłych bólów pochodzenia neuropatycznego lub psychogennego; dotąd działanie tych typów związków nigdy nie było relacjonowane z innym czynnikiem mającym właściwości przeciwbólowe takim jak m.in. agonistami -HT1 A. W dziedzinie zwalczania objawów zespołów bólowych, pewne związki o wzorze (I) wykazują silną aktywność przeciwbólową w modelach zwierzęcych reprezentatywnych dla bólów neuropatycznych. W rzeczywistości, już ustalono, że ich aktywność przeciwbólowa przewyższa generalnie, aktywność przeciwbólowych środków odniesienia. Tymczasem, w trakcie badania aktywności przeciwbólowej związków (I) przy podawaniu subprzewlekłym i przewlekłym, wynalazcy` udowodnili nieoczekiwane właściwości, których waga w kategorii terapeutycznego stosowania w leczeniu bólów przewlekłych może być znaczna. W istocie, wszystkie środki przeciwbólowego, bez względu na ich sposób działania, wykazują podobny profil aktywności in vivo, typowy, który można kwalifikować jako objawowy, jak to pokazano na załączonych Fig. 1 i 2. Tak więc, oprócz
7 klasycznej fazy analgezji objawowej, związki (I) wytwarzają fazę analgezji, zwanej leczniczą, czego nigdy uprzednio nie opisywano w przypadku żadnego środka lub systemu przeciwbólowego. Charakter tej szczególnej fazy analgezji wyszczególniono poniżej. W praktyce, rozróżnia się dwa schematy różnego chronologicznie leczenia: a) aktywny środek przeciwbólowy jest podawany podczas fazy bólu przewlekłego; b) aktywny środek przeciwbólowy jest podawany przed pojawieniem się przewlekłego bólu. 1 2 a) Aktywny środek przeciwbólowy jest podawany podczas fazy bólu przewlekłego Tak więc, u zwierząt, u których rozwinął się ból przewlekły (hiperalgia lub allodynia), którego intensywność osiągnęła swój próg maksymalnej amplitudy, taki jak przedstawiono na załączonej Fig. 1, długotrwałe podawanie aktywnego środka przeciwbólowego tłumaczy się przez znaczące zmniejszenie w zależności od dawki podstawowej zasadniczej dawki zależnej, intensywności postrzeganych objawów bólowych (tzn. analgezja objawowa). Intensywność postrzeganych objawów bólowych może być zobiektywizowana przez pomiar różnych parametrów dotyczących zachowania i/lub fizjologicznych, świadomych lub nieświadomych. Efekt przeciwbólowy jest utrzymywany, gdy poziomy cyrkulującego środka przeciwbólowego są wystarczające dla wywierania jego aktywności przeciwbólowej. W momencie gdy leczenie jest przerwane, intensywność postrzeganego bólu zwiększa się i dąży do odzyskania poziomu bliskiego swojemu poziomowi początkowemu (tzn. próg bólu przed leczeniem). Intensywność postrzeganego bólu może także wzrastać już podczas fazy zwalczania bólu, jeśli rozwija się zjawisko tolerancji na środek przeciwbólowy (np. zwalczanie głównymi środkami morfinowymi).
8 1 W przypadku przewlekłego podawania pewnych związków (I), obserwuje się także, podczas fazy zwalczania, typowe obniżenie dawki zależnej, intensywności postrzeganych objawów bólowych (tzn. klasyczna analgezja objawowa). Jednak, w przeciwieństwie do przypadku innych środków przeciwbólowych, intensywność postrzegana bólu nie dąży do odzyskania swojego poziomu początkowego, gdy leczenie przerwano, jak to widać na załączonej Fig. 1. Tak więc, całkiem zaskakująco, analgezja nie tylko utrzymuje się pomimo wstrzymania leczenia, lecz także utrzymuje się na stabilnym poziomie o tej samej amplitudzie, jaka jest osiągnięta na końcu leczenia. Zaobserwowane zjawisko jest tym bardziej korzystne, że związek (I) nie jest już obecny w organizmie zwierząt podczas fazy analgezji następującej po wstrzymaniu etapu zwalczania i że nie ma żadnego wpływu na przyczynę bólu przewlekłego (np. uszkodzenia, zapalenie, itd.). W tych warunkach, działanie związków (I) może być kwalifikowane jako lecznicze. Mechanizmy związane z trybem działania szczególnych związków o wzorach (I), przed aktywacją receptorów -HT1 A są, jak dotąd nieznane. 2 b) Aktywny środek przeciwbólowy jest podawany przed pojawieniem się przewlekłego bólu W przypadku gdy długotrwałe zwalczanie jest zainicjowane przed wywołaniem bólu u zwierzęcia, jak to przedstawiono na załączonym Fig. 2, typowy profil aktywności przeciwbólowego związku aktywnego pokazuje, że odczuwana intensywność bólu po uszkodzeniu osiąga próg, którego amplituda jest niższa od amplitudy progu osiągniętego przy braku zwalczania tzw. klasycznego objawowego efektu przeciwbólowego. 3 W przypadku przewlekłego podawania pewnych związków (I), gdy leczenie jest zapoczątkowane przed wywołąniem bólu, obserwuje się także fazy analgezji objawowej charakterystyczne dla aktywnych środków przeciwbólowych.
9 1 2 Jednakże, jak w przypadku a) analgezja wytworzona przez związki (I) utrzymuje się i zachowuje na stabilnym poziomie pomimo przerwania zwalczania (jak to widać na załączonej Fig. 2). Podczas tej szczególnej fazy analgezji związek (I) nie jest już obecny w organizmie zwierząt i nie wywiera żadnego efektu na przyczynę bólu przewlekłego. Podawanie związku (I), przed pojawienie się przewlekłego bólu, dąży zatem do uprzedzenia lub silnego zmniejszenia jego późniejszego rozwoju. Ten szczególny aspekt aktywności związku (I) jest potencjalnie korzystny dla zapobiegawczego zwalczania bólów pooperacyjnych. Może także być przydatny przy pewnych uszczerbkach układu nerwowego, w których mniej lub bardziej znaczny okres czasu oddziela uszkodzenia od pojawienia się bólu (np. uszkodzenia rdzeniowe, ból kończyn fantomów). Wyjątkowy profil ewolucji i nieoczekiwana aktywność przeciwbólowa związków (I), w szczególności poprzez ich działanie lecznicze i bez względu na schemat zwalczania (tzn. przed lub po rozwinięciu bólu), stanowi zasadniczy wkład do obecnego stanu techniki. Związki według wynalazku pozwalają zatem, potencjalnie, odpowiedzieć na terapeutyczną potrzebę w obszarze zwalczania bólów przewlekłych pochodzenia neuropatycznego i/lub psychogennego, gdzie dostępne leki okazują się mało lub wcale nieskuteczne lub okazują ograniczoną przydatność przez ich efekty wtórne. Związki (I) są przedstawione, w postaci zasady, przez wzór ogólny (I): v O u A N w H N x N y z (I) w którym:
1 2 3 u oznacza atom wodoru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy u oznacza grupę metylową to v i w oznaczają atom wodoru; v oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy v oznacza grupę metylową wtedy u i w oznaczają atom wodoru; w oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy w oznacza grupę metylową wtedy u i v oznaczają atom wodoru; x oznacza atom wodoru lub atom fluoru; y oznacza atom chloru lub grupę metylową; z oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę metylową; A oznacza: - atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru; - grupę alkilową C 1 -C, tj. resztę nasyconych węglowodorów alifatycznych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym 1 do atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, izopropyl, 1-metylo-etyl, 1- metylo-propyl, 1-metylo-butyl, 2-metylo-propyl, 2-metylobutyl lub 3-metylo-butyl, 1-etylo-propyl, 2-etylo-propyl; - grupę fluoroalkilową, taką jak monofluorometyl (-CH 2 F) lub difluorometyl (-CHF 2 ) lub trifluorometyl(-cf 3 ) lub 1- fluoro-1-etyl (-CHFCH 3 ) lub 1,1-difluro-1-etyl (-CF 2 CH 3 ); - grupę cyklopropylową lub cyklobutylową lub cyklopentylową; - grupę heterocykliczną aromatyczną o członach, podstawioną lub nie, zawierającą 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, jednak więcej niż jeden atom tlenu i/lub siarki nie może być obecny w heterocyklu A. - Korzystne heterocykle aromatyczne to: furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-) lub furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-) lub 1H-pirol-2-il, (NH.CH:CH.CH:C-) lub
11 1 2 1H-pirol-3-il, (CH:CH.NH.CH:C-) lub 1-metylo-pirol-2-il,(N(CH 3 ).CH:CH.CH:C-) lub 1-metylo-pirol-3-il, (CH:CH.N(CH 3 ). CH:C-) lub tiofen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-) lub tiofen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-) lub pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) lub 1H-pirazol-3-il, (CH:CH.NH.N:C-) lub 1H-pirazol-4-il, (CH:N.NH.CH:C-) lub 1-metylo-pirazol-3-il, (CH:CH.N(CH 3 ).N:C-) lub imidazol-1-il (CH:N.CH:CH.N-) lub 1H-imidazol-2-il, (NH.CH:CH.N:C-) lub 1H-imidazol-4-il, (N:CH.NH.CH:C-) lub oksazol-2-il, (O.CH:CH.N:C-) lub oksazol-4-il, (N:CH.O.CH:C-) lub oksazol--il, (O.CH:N.CH:C-) lub izoksazol--il (O.N:CH.CH:C-) lub izoksazol-4-il, (CH:N.O.CH:C-) lub izoksazol-3-il, (CH:CH.O.N:C-) lub tiazol-2-il, (S.CH:CH.N:C-) lub tiazol-4-il, (N:CH.S.CH:C-) lub tiazol--il, (S.CH:N.CH:C-) lub izotiazol--il, (S.N:CH.CH:C-) lub izotiazol-4-il, (CH:N.S.CH:C-) lub izotiazol-3-il, (CH:CH.S.N:C-) lub [1,2,4] triazol-1-il, (CH:N.CH:N.N-) lub 1H-[1,2,4] triazol-3-il, (N :CH.NH.N:C-) lub [1,2,4] oksadiazol-3-il, (N:CH.O.N:C-) lub [1,2,4] oksadiazol--il, (O.N:CH.N:C-) lub -metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-il, (N:C (CH 3 ).O.N:C-) lub 1H-tetrazol--il, (NH.N:N.N:C-); -grupę alkoksy(r 1 O-) lub alkilotio(r 1 S-), w której grupa R 1 oznacza:
12 - grupę alkilową C 1 -C taką jak określono uprzednio, - grupę monofluorometylową lub trifluorometylową, - grupę cyklopropylową lub cyklobutylową lub cyklopentylową; - grupę aminową typu II N R2 R3 (II) w której R 2 i R 3, identyczne lub różne oznaczają wodór, lub grupę alkilową C 1 -C taką jak określono uprzednio lub grupę cyklopropylową lub grupę trifluormetylową; - grupę aminową cykliczną nasyconą typu III (CH 2 )n N (III) 1 2 w której n może przyjmować wartości całkowite 1 lub 2; - grupę alkoksykarbonylową korzystnie grupę metoksykarbonylową (CH 3 OCO-) lub grupę etoksykarbonylową. Wynalazek rozciąga się również na sole addycyjne związku o wzorze I podanego wyżej, z kwasami mineralnymi lub organicznymi dopuszczalnymi farmaceutycznie. Niniejszy wynalazek dotyczy bardziej szczególnie zastosowanie związków o wzorze I wybranych spośród następujących: (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-pirazol-1-ilo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metyl{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-{[(6-pirazol-1-ilopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperidin-1-ylo)-metanon; (4-Chloro-3-metyl-fenylo)-(4-{[(6-pirazol-1-ilo-pirydyn- 2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperidin-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-fenylo)-(4-{[(6-pirazol-1-ilo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon;
13 1 2 3 (4-{[(6-Pirazol-1-ilo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo{-piperydyn-l-ylo)-m-tolilo-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1-ilopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo(-piperydyn-1-ylo)-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-imidazol-1-ilo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{{(6-[1,2,4,]triazol-1-ilopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyl{-piperydyn-1-ylo)-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-pirol-1-ilo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo(-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-metyloamino-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo(-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-metyloaminopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo) metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-dimetyloamino-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-{[(6-dimetyloamino- pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyl{-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)- metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-dimetyloamino-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metyl{-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(etylo-metylo-amino)- pirydyn-2-ylometyl]-amino{-metylo)-4-fluoro-piperydyn-1-ylo]- metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(metylo-propylo-amino)- pirydyn-2-ylometyl]-amino{-metylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon; (4-{[(6-Acetydyn-1-ylo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo{-piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)-metanon; (4-{[(6-Acetydyn-1-ylo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo{-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)- metanon; (4-{[(6-Cyklopentylo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo{-piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)-metanon; (4-{[(6-Chloro-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{- piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)-metanon;
14 1 2 3 (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(1H-pirazol-3-ilo)- pirydyn-2-ylometyl]-amino{-metylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol-3- ilo)-pirydyn-2-ylometyl]-amino{-metylo)-piperydyn-1-ylo]- metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-fluoro-4-({[6-(1-metylo- pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylometyl]-amino{-metylo)-piperydyn- 1-ylo]-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(1H-imidazol-2-ilo)- pirydyn-2-ylometyl]-amino(-metylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-({[6-tiazol-2-ilo-pirydyn-2- ylometylo)amino]-metylo{-pìperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-tiazol-2-ilopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(1H-pirol-2-ilo)-pirydyn- 2-ylometyl]-amino{-metylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-tiofen-2-ylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-fluoro-4-{[(6-tiofen-2-ylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-{[(6-furan-2-ylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-ylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-2-ylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-oksazol--ilo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-fluoro-4-{[(6-oksazol--ilopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metyl{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-furan-3-ylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-({[6-(-metylo-[1,2,4]- oksadiazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylometylo]amino{-metylo)- piperydyn-1-ylo]-metanon;
1 1 2 3 (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-metylo-pirydyn-2- ylometylo)amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-izopropylo-pirydyn-2- ylometylo)amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-cyklopropylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo}-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)-metanon (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-fluorometylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-difluorometylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-difluorometylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-[4-fluoro-4-({[6-(1-fluoro-etylo)- pirydyn-2-ylometylo]-amino{-metylo)-piperydyn-1-yl]-metanon; Ester metylowy kwasu 6-({[1-(3,4-dichloro-benzoilo)- piperydyn-4-ylometylo]-amino{-metylo)-pirydyno-2-karboksylowego; Ester etylowy kwasu 6-({[1-(3,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylometylo]-amino{metylo)-pirydyno-2-karboksylowego; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-metoksy-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-metoksy-pirydyn- 2-ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-izopropyloksypirydyn-2-ylometylo)-amino)-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; (4-{[(6-Cyklopentyloksy-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo{-piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-metylosulfanylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-{[(6-fluoro-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-fluoro-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metyl{-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-{[(3-fluoro-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-l-ylo)-metanon;
16 1 2 3 (4-{[(4-Chloro-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}- piperydyn-1-ylo)-(3,4-dichloro-fenylo)-metanon (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-6- furan-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-l-ylo)-metanon (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-[4-fluoro-4-({[-metylo-6- (1H-pirazol-3-ylo)-2-ylo-pirydyn-2-ylometylo]-amino} metylo)- piperydyn-1-ylo]-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-6- metyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1- ylo)-metanon; (4-{[(6-Acetydyn-1-ylo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]- metylo}-4-fluoro-piperydyn-1-ylo)-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)- metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-oksazol-- ilo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)- metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-etyloaminopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-metyloaminopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-metylo-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6- dimetyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn- 1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-6- dimetyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn- 1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-[4-fluoro-4-({[6-(1H-pirazol- 3-ilo)-pirydyn-2-ylometylo]-amino}-metylo)-piperydyn-1-ylo]- metanon; (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(3-metylo-6- dimetyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn- 1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6-pirazol-1- ilo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)- metanon;
17 1 2 3 (3,4-Dichloro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-pirydyn-2- ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylopirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(6- dietyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1- ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-6- chloro-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)- metanon (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(4-metylo-6- dimetyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn- 1-ylo)-metanon; (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-4-{[(-metylo-6- pirazol-1-ylo-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn- 1-ylo)-metanon; (3-Chloro-fenylo)(4-fluoro-4-{[(6-dimetyloamino-pirydyn- 2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon; W zakresie niniejszego wynalazku korzystnymi związkami o wzorze (I) są: (3-Chloro-4-fluorofenylo)-(4-fluoro-{[(-metylo-pirydyn- 2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1-ylo)-metanon, gdzie A = H, u = CH 3, v oraz w =H, x = F, y = Cl i z = F, oraz (3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-(4-fluoro-{[(-metylo-6- metyloamino-pirydyn-2-ylometylo)-amino]-metylo}-piperydyn-1- ylo)-metanon, gdzie A = NHCH 3, u =CH 3, v oraz w =H, x = F, y = Cl i z = F jak również ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Związki te są odpowiednio nazywane przez szereg związków (Ia) i (Ib). Wytwarzanie związków(ia) i (Ib) jak również ich charakterystykę analityczną podano w opisie patentowym WO 02/0648.
18 1 2 3 Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynna co najmniej jedną z pochodnych o wzorze ogólnym (I) lub jedną z soli lub hydratów ich soli w połączeniu z jednym lub więcej obojętnym podłożem lub innymi vehiculum dopuszczalnymi farmaceutycznie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być przykładowo kompozycjami podawanymi drogą doustną, donosową, podjęzykową, doodbytniczą, przezskórną lub pozajelitową. Jako przykład kompozycji podawanych drogą doustną można wymienić tabletki, kapsułki, granulki, proszki i roztwory lub zawiesiny doustne. Przykłady kompozycji farmaceutycznych zawierających produkty o wzorze (I) opisano w opisie patentowym WO 98/2249. Skuteczna dawka związku według wynalazku zmienia się w funkcji szeregu parametrów, takich jak np. wybrana droga podawania, waga, wiek, płeć, stan zaawansowania leczonego stanu patologicznego i podatność osobnika na leczenie. W konsekwencji, optymalne dawkowanie powinno być określone przez specjalistę z dziedziny techniki w funkcji stosownie ocenionych parametrów. Spośród przewlekłych bólów neuropatycznych i psychogennych potencjalnie wrażliwych na działanie związków o wzorze (I) można wymienić w szczególności tytułem ilustrowanych przykładów: bóle neuropatii obwodowych lub ośrodkowych wynikające z uszkodzeń nerwowych pochodzenia urazowego (np. udar mózgowy), metabolicznego (np. cukrzyca), zakaźnego (np. VIH, półpasiec, opryszczka), toksycznego (np. arsen, ołów), inwazyjnego (ból nowotworowy) lub wrodzonego; bóle kończynfantomów; uporczywe bóle głowy, niezapalne bóle stawów (np. artroza); fibromialgie; bóle rdzeniowe; bóle pooperacyjne; innymi przyczynami bólów neuropatycznych są stwardnienia rozsiane, bóle przewlekłe. Ból jest uważany za przewlekły, gdy pacjent skarży się na cierpienie od okresu ponad 6 miesięcy. Spośród bólów przewlekłych, tytułem przykładu ilustracyjnego i nie-ograniczającego, należy wymienić oprócz
19 1 bólów związanych z fibromialgiami, bóle pochodzące z tkanek włóknistych, mięśni, ścięgien, wiązadeł i innych miejsc, bólów brzuszne, biegunki (zwłaszcza w przypadku zespołu podrażnionej okrężnicy), oraz bóle przewlekłe pleców. Niniejszy wynalazek dotyczy w szczególności leczenia zespołu fibromialgii, który jest zespołem przewlekłym charakteryzującym się wrażeniem bólu lub pieczeniem z zesztywnieniem porannym, dotyczącym głównie tkanek włóknistych, stawowych i okołostawowych, oraz wrażeniem głębokiego zmęczenia. Trzeba tu przypomnieć, że fibromialgia stanowi zespół objawów, spośród których najczęściej odnotowuje się sen niekrzepiący, bóle głowy, zaburzenia trawienne, stan depresyjny, skurcze mięśni, bóle twarzy, zdrętwienia itp. Wynalazek dotyczy również zwalczania pewnych objawów zespołu zmęczenia chronicznego, charakteryzującego się stanem wyczerpania lub zmęczenia przejawiającym się zwłaszcza przez skurcze i/lub bóle mięśniowe. 2 Badanie właściwości farmakologicznych związku (I) Pomiar aktywności przeciwbólowej produktów (Ia) i (Ib) pozwala wykazać: skuteczność związków o wzorze (I) w modelach zwierzęcych reprezentatywnych dla bólów neuropatycznych; ich wyjątkowy profil aktywności przeciwbólowej; a zatem zilustrować ulepszenie techniki/ leczenia przeciwbólowego, które stanowią przedmiot niniejszego wynalazku. Opisano, tytułem przykładów, aktywność przeciwbólową produktów (Ia) i (Ib) otrzymanych w próbach neuropatii obwodowej i ośrodkowej. Przykłady te w żadnym przypadku nie ograniczają zakresu wynalazku. 3 Ilustracja aspektu leczniczego efektu przeciwbólowego wytworzonego przez związki (I)
1 2 Przypadek 1: Działanie związkiem (Ia), gdy jest ustalony ból przewlekły. Zastosowaną próbę neuropatii ośrodkowej wykonano u szczura według metody analogicznej do opisanej przez Hao i Xu w: Pain 1996, 66, 279-286. Badany produkt jest dostarczany przez 14 dni przy stałym poziomie za pomocą pompy osmotycznej (Alzet, model 2ML2). Pompy są implantowane 28 dni po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, a następnie wyjmowane na koniec leczenia. W tym modelu ustalono, że 28 dni po uszkodzeniu, zwierzę jest w fazie nadwrażliwości przewlekłej, która trwa wiele miesięcy. W doświadczeniu mierzy się nadwrażliwość zwierząt z uszkodzeniami na które działa się za pomocą związku (Ia) bądź za pomocą roztworu soli. Próg bólu jest zobiektywizowany przez trwałą wokalizację (wydawanie dźwięków) zwierzęcia w reakcji na stymulowanie ze wzrastającą ntensywnością wrażliwego obszaru za pomocą włókien von Frey. Tak więc, analgezja jest tym bardziej skuteczna im wyższa jest amplituda wydawanie dźwięków. Fumaran związku (Ia) jest podawany w ilości 0,63 mg/szczur/dzień. Pompy implantowane w grupie kontrolnych zwierząt z uszkodzeniami uwalniają roztwór 0,9% NaCl (roztwór soli)/szczur/dzień. Próby wrażliwości na stymulowanie za pomocą włókien von Frey są wykonywane 3 dni po implantowaniu pompy osmotycznej i kontynuowane regularnie podczas 28 dni. Dawki odnoszą się do masy związku nie przeprowadzonego w sól. Wyniki otrzymane dla związku (Ia), porównane z wynikami zwierząt kontrolnych z uszkodzeniami otrzymujących roztwór soli przedstawiono na Fig. 3 w załączeniu. W tym modelu, czynniki przeciwdepresyjne, przeciwzapalne jak też związki morfinowe są nieaktywne. 3 Wyniki U zwierząt z uszkodzeniami, traktowanych za pomocą roztworu soli stymulowanie, które wywołuje wydawanie dźwięków, ma bardzo słabą intensywność i to podczas całego okresu
21 1 trwania doświadczenia (tzn. 28 dni po uszkodzeniu). Zwierzęta z uszkodzeniami rozwinęły zatem nadwrażliwość przewlekłą. Zwierzęta traktowane za pomocą związku (Ia) znoszą stymulowanie o wyższej intensywności niż w przypadku zwierząt kontrolnych i to we wszystkich punktach pomiarowych podczas całego okresu zwalczania bólu. Stan ten, zbliżony do analgezji, jest statystycznie znaczący poczynając od. dnia leczenia. Związek Ia wykazuje zatem objawową aktywność przeciwbólową. Po zaprzestaniu leczenia (tzn. począwszy od dnia 1 na Fig. 3 podanej w załączeniu), analgezja trwa i utrzymuje się na tym samym poziomie jaki jest osiągnięty przy końcu leczenia, i to znacząco przez cały czas pomiaru podczas pozostałego czasu doświadczenia (tzn. 14 dni po wycofaniu pompy). Związek Ia wykazuje zatem także aktywność przeciwbólową leczniczą. Wyniki doświadczenia pokazują, że zwalczanie za pomocą związków I wytwarza: fazę analgezji objawowej; fazę analgezji leczniczej. 2 3 Przypadek 2.: Leczenie bólu związkiem (Ia) i (Ib), gdy ból jeszcze się nie rozwinął. Zastosowaną próbę neuropatii obwodowej wykonano u szczura według metody analogicznej do opisanej przez Vos w: J. Neurosci.1994, 14, 2708-2723. Produkt badany jest dostarczany przez 14 dni przy stałym poziomie (0,12 ml/dzień) za pomocą pompy osmotycznej (Alzet, model 2ML2). Pompy są implantowane 24 godziny przed uszkodzeniem (jednostronne podwiązanie nerwu podoczodołowego), a następnie wyjmowane na koniec leczenia. Implantowanie pomp wykonuje się podskórnie przez nacięcie poprzeczne zrobione w skórze strony grzbietowej szczura. Ocenę postrzeganej intensywności bólu zobiektywizowano wychodząc z serii oznak zachowania obserwowanych w reakcji na
22 1 2 3 mechaniczne stymulowanie uszkodzonego obszaru za pomocą włókien von Frey. Stymulowanie wykonano z rosnącą intensywnością. Postrzeganą intensywność bólu oceniono wychodząc z następujących kryteriów : 0, brak reakcji zwierzęcia; 1, wykrycie (tj. szczur obraca głowę w kierunku przedmiotu stosowanego do stymulowania); 2, wycofanie (tj. szczur odwraca lub wykonuje ruch wycofania głowy, aby uniknąć przedmiotu stosowanego do stymulowania); 3, ucieczka lub atak (tj. szczur unika przedmiotu przez ruch ciała lub rozmyślny atak przedmiotu stosowanego do stymulowania); 4, tarcie powierzchni (tj. szczur trze w miejscu stymulowania; aby to uwzględnić powinny być co najmniej trzy powtórzone serie tarcia). Poziom reakcji zwierząt bez uszkodzeń odpowiada 0 lub 1. Fumaran związku (Ia) jest podawany w ilości 0,63 mg/szczur/dzień; glikolan związku (Ib) w ilości 0,16 mg/ szczur/dzień; chlorowodorek morfiny w ilości mg/szczur/- /dzień i baklofen w ilości 1,06 mg/szczur/dzień. Wszystkie związki są podawane w roztworze w wodzie destylowanej. Pompy implantowane u zwierząt kontrolnych uwalniają roztwór 0,9% NaCl (roztwór soli)/szczur/dzień; dawki odnoszą się do masy związku nie w postaci soli. Wyniki otrzymane dla związków (Ia), (Ib) i produktów wybranych jako odniesienie przedstawiono na Fig. 4 do 8 w załączeniu. Figury 4 do 7 podają efekty przeciwbólowe różnych ocenianych produktów w dniach 4, 6, 8, 11, 13 leczenia oraz 1 dzień po wyjęciu pompy (dzień 1). Figura 8 przedstawia efekty przeciwbólowe różnych produktów zmierzonych dnia 21, bądź 6 dni po wstrzymaniu leczenia. W tym modelu ustalono wstępnie, że czynniki przeciwdepresyjne są nieaktywne, podczas gdy najaktywniejszym czynnikiem jest baklofen. Wyniki indywidualne każdego zwierzęcia oznaczają średnią (± błąd standardowy) otrzymany po naniesieniu włókien von Frey. Porównanie wyników między różnymi grupami jak również ewolucję otrzymanych wartości w czasie wykonano testem
23 analizy wariancji (ANOVA), a następnie testem wielokrotnego porównania Dunnetta. 1 2 Wyniki Zaobserwowane efekty przeciwbólowe zmieniają się w czasie w sposób różny w funkcji ocenianych produktów. Przyjęte rozwiązanie układu oceny (kryteria oceny od 0 do 4) daje w konsekwencji słabą zmienność względną między amplitudami obserwowanych efektów przeciwbólowych. Porównanie między produktem (Ia) i roztworem soli pokazuje, że związek (Ia) obniża nadwrażliwość (allodynię) zwierzęcia na stymulowanie (zbliżone do efektu do przeciwbólowego) i to znacząco począwszy od dnia 11 (Figura 4). Związek (Ib) znacząco obniża nadwrażliwość dopiero począwszy od dnia 13 (Figura ). Morfina jest nieaktywna w warunkach doświadczenia (Figura 6), podczas gdy baklofen daje znaczący efekt przeciwbólowy począwszy także od dnia 11 (Figura 7). Sześć dni po zaprzestaniu leczenia, zwierzęta na które działano związkami (Ia) i (Ib) wykazują jeszcze znaczący efekt przeciwbólowy, podczas gdy efekty morfiny i baklofenu całkowicie zanikły (Figura 8). Ponadto, amplituda analgezji wytworzona przez związki (Ia) i (Ib), zmierzona 6 dni po zaprzestaniu leczenia nie jest statystycznie różna od zmierzonej przy końcu leczenia (tj. dnia 1). Wyniki doświadczenia pokazują, że leczenie za pomocą związków(ia) i (Ib) : zmniejsza intensywność bólu postrzeganą po uszkodzeniu nerwowym pochodzenia obwodowego i to z amplitudą co najmniej równoważną amplitudzie dla produktu odniesienia uznanego jako najbardziej skuteczny w tym modelu bólu neuropatycznego (tj., baklofen); wytworzony efekt przeciwbólowy utrzymuje się i pozostaje stabilny co najmniej przez 6 dni po wstrzy-
24 1 maniu leczenia i to przeciwnie do tego co się obserwuje w przypadku baklofenu. Z badań tych wynika, że pewne związki o wzorze (I), jak również ich sól addycyjna z kwasami nieorganicznymi lub kwasami organicznymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, są skuteczne w zwalczaniu przewlekłych bólów neuropatycznych pochodzenia obwodowego i ośrodkowego. Analgezja, którą one wytwołują ma ponadto wyjątkowy i całkiem godny uwagi profil ewolucji. Zatem analgezja trwa i utrzymuje się na stabilnym poziomie znacznie poza okresem leczenia i bez względu na schemat leczenia (przed lub po uszkodzeniu). Ta szczególna faza analgezji, zwana leczniczą w niniejszym wynalazku jest, w przeciwieństwie do fazy objawowej, specyficzna dla związków (I). Taki profil ewolucji analgezji nigdy nie został udowodniony, nie tylko w przypadku agonistów -HT 1A, lecz także w przypadku innych czynników mających właściwości przeciwbólowe. Z tego tytułu, związki o wzorze (I) wyraźnie pozwalają na ulepszenie obecnego leczenia w kwestii analgezji.
2 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku o wzorze (I) v O 1 2 u w H N (I) N A N z x y w którym: u oznacza atom wodoru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy u oznacza grupę metylową wtedy v i w oznaczają atom wodoru; v oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy v oznacza grupę metylową wtedy u i w oznaczają atom wodoru; w oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę metylową z zastrzeżeniem, że gdy w oznacza grupę metylową wtedy u i v oznaczają atom wodoru; x oznacza atom wodoru lub atom fluoru; y oznacza atom chloru lub grupę metylową; z oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru lub grupę metylową; A oznacza: - atom wodoru lub atom fluoru lub atom chloru; - grupę alkilową C 1 -C, tj. resztę nasyconych węglowodorów alifatycznych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1 do atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, izopropyl, 1-metylo-etyl, 1- metylo-propyl, 1-metylo-butyl, 2-metylo-propyl, 2-metylobutyl lub 3-metylo-butyl, 1-etylo-propyl, 2-etylo-propyl;
26 1 2 3 - grupę fluoroalkilową taką jak monofluorometyl (-CH 2 F) lub difluorometyl (-CHF 2 ) lub trifluorometyl(-cf 3 ) lub 1- fluoro-1-etyl (-CHFCH 3 ) lub 1,1-difluro-1-etyl(-CF 2 CH 3 ); - grupę cyklopropylową lub cyklobutylową lub cyklopentylową; - grupę heterocykliczną aromatyczną o członach, podstawioną lub nie, zawierającą 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, jednak więcej niż jeden atom tlenu i/lub siarki nie może być obecny w heterocyklu A; - przy czym korzystnie heterocykle aromatyczne to: furan-2-yl, (O.CH:CH.CH:C-) lub furan-3-yl, (CH:CH.O.CH:C-) lub 1H-pirol-2-il, (NH.CH:CH.CH:C-) lub 1H-pirol-3-il, (CH:CH.NH.CH:C-) lub 1-metylo-pirol-2-il, (N(CH 3 ).CH:CH.CH:C-) lub 1-metylo-pirol-3-il, (CH:CH.N(CH 3 ).CH:C-) lub tiofen-2-yl, (S.CH:CH.CH:C-) lub tiofen-3-yl, (CH:CH.S.CH:C-) lub pirazol-1-il, (N:CH.CH:CH.N-) lub 1H-pirazol-3-il, (CH:CH.NH.N:C-) lub 1H-pirazol-4-il, (CH:N.NH.CH:C-) lub 1-metylo-pirazol-3-il, (CH:CH.N(CH 3 ).N:C-) lub imidazol-1-il, (CH:N.CH:CH.N-) lub 1H-imidazol-2-il, (NH.CH:CH.N:C-) lub 1H-imidazol-4-il, (N:CH.NH.CH:C-) lub oksazol-2-il, (O.CH:CH.N:C-) lub oksazol-4-il, (N:CH.O.CH:C-) lub oksazol--il, (O.CH:N.CH:C-) lub izoksazol--il, (O.N:CH.CH:C-) lub izoksazol-4-il, (CH:N.O.CH:C-) lub izoksazol-3-il, (CH:CH.O.N:C-) lub tiazol-2-il, (S.CH:CH.N:C-) lub tiazol-4-il, (N:CH.S.CH:C-) lub tiazol--il, (S.CH:N.CH:C-) lub
27 1 izotiazol--il, (S.N:CH.CH:C-) lub izotiazol-4-il, (CH:N.S.CH:C-) lub izotiazol-3-il, (CH:CH.S.N:C-) lub [1,2,4] triazol-1-il, (CH:N.CH:N.N-) lub 1H-[1,2,4] triazol-3-il,(n:ch.nh.n:c-) lub [1,2,4] oksadiazol-3-il, (N:CH.O.N:C-) lub [1,2,4] oksadiazol--il, (O.N:CH.N:C-) lub -metylo-[1,2,4]oksadiazol-3-il, (N:C(CH 3 ).O.N:C-) lub 1H-tetrazol--il, (NH.N:N.N:C-); - grupę alkoksy(r 1 O-) lub alkilotio (R 1 S-), w której grupa R 1 oznacza: grupę alkilową C 1 -C, taką jak określono uprzednio, grupę monofluorometylową lub trifluorometylową, grupę cyklopropylową lub cyklobutylową lub cyklopentylową; - grupę aminową typu II N R2 R3 (II) w której R 2 i R 3, identyczne lub różne oznaczają wodór, lub grupę alkilową C 1 -C, taką jak określono uprzednio, lub grupę cyklopropylową lub grupę trifluorometylową; - grupę amino cykliczną nasyconą typu III (CH 2 )n N (III) 2 w której n może przyjmować wartości całkowite 1 lub 2; - grupę alkoksykarbonylową korzystnie grupę metoksykarbonylową (CH 3 OCO-) lub grupę etoksykarbonylową (CH 3 CH 2 OCO-); jak również ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi dopuszczalne farmaceutycznie, do wytwarzania
28 leku przeznaczonego do leczniczego zwalczania objawów bólu przewlekłego pochodzenia neuropatycznego lub psychogennego. 2. Zastosowanie według zastrz. 1 znamienne tym, że związek (I) odpowiada wzorowi (I) w którym : A jest wybrane spośród atomu wodoru lub grupy aminometylowej, u oznacza grupę metylową CH 3, v i w oznaczają obydwa atom wodoru, x oznacza atom fluoru, y oznacza atom chloru, a z - atom fluoru. 3. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 i 2 znamienne tym, że wspomniany lek jest przeznaczony do zapobiegawczego i leczniczego zwalczania przewlekłych objawów bólu pochodzenia neuropatycznego lub psychogennego. 1