WUP 10/99 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, P O L S E R V I C E

R Z E C Z P O S P O L IT A PO L SK A (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 177315 (13) B1 U rząd Patentow y R zeczypospolitej P olskiej ( 2 1) Numer zgłoszenia 304860 (2 2) Data zgłoszenia 01.09.1994 (51) Int.Cl.6 A61K 31/135 A61K 9/22 ( 54) Lek wpostaci tabletek oprzedłużonymuwalnianiu substancji czynnej (30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu: 03.09.1993,DE,P4329794.3 Grunenthal Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Akwizgran, D E (43) Zgłoszenie ogłoszono: 06.03.1995 BUP 05/95 (72) Tw órca wynalazku: Johannes H A. Bartholomaus, Akwizgran, D E (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.10.1999 WUP 10/99 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, P O L S E R V I C E (57) 1 Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 10-85% wagowych co najmniej jednej niewrażliwej na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu, a jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 10-40% wagowych co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20 C wykazuje lepkość rów ną 3000-150000 mpas PL 177315 B1

Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej Zastrzeżenia patentowe 1. Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 10-85% wagowych co najmniej jednej niewrażliwej n a w ilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tram adolu, a jako farm aceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 10-40% wagowych co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20 C wykazuje lepkość równą 3000-150000 mpas. 2. Lek w edług zastrz. 1, znam ienny tym, że jako farm aceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jeden eter celulozy i/lub ester celulozy o lepkości 10000-150000 mpas w 2% wagowo roztw orze wodnym w tem peraturze 20 C. 3. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję m atrycotw órczą zawiera co najmniej jed n ą substancję w ybraną ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, etylocelulozy i karboksym etylocelulozy 4 Lek według zastrz. 1, znam ienny tym, że jako farm aceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję wybraną ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy 5. Lek w edług zastrz. 1, znam ienny tym, że zawiera 25-70% wagow ych przewlekle uwalnianej substancji czynnej i 10-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej * * * Przedmiotem wynalazku jest lek w postaci doustnie podawanych tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Te doustnie podawane tabletki zaw ierają niewrażliwą na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalną sól tram adolu i co najmniej je d n ą farmaceutycznie dopuszczalną substancję m atrycotwórczą. Chlorowodorek tramadolu, czyli chlorowodorek (1RS;2RS)-2-[(dwumetyloamino)-metylo]-1-(3-m etoksyfenylo)-cykloheksanolu, je st środkiem przeciwbólowym, skutecznym w przypadku silnych i średniosilnym bólów. W szystkie obecnie znajdujące się na rynku postacie leków uw alniają chlorow odorek tram adolu niezw łocznie, toteż ten lek musi dla osiągnięcia silnej skuteczności terapeutycznej w przypadku utrzymujących się bólów być przez pacjentów przyjmowany 3-4 razy dziennie. Dla pacjentów byłoby przeto ułatwieniem, gdyby częstotliwość przyjmowania leku mogła być zredukowana do 1-2 razy dziennie. Fachow cow i znane są rozmaite zasadnicze postacie w ykonania preparatów o przedłużonym działaniu. I tak np już w zgłoszonym w dniu 19 kwietnia 1960 r. opisie patentowym US-PS nr 3065143 ujaw nia się tabletkę o przedłużonym działaniu, zaw ierającą farm aceutycznie dopuszczalną gumę hydrofilową, która szybko absorbuje wodę i w temperaturze 37 C pęcznieje, a której zaw artość w tabletce stanowi co najmniej jed n ą trzecią część tabletki. Jeśli tabletkę tę doprowadzi się do zetknięcia ze środow iskiem w odnym przewodu żołądkow o-jelitowego, to tworzy się na powierzchni tabletki bariera żelowa, która ogranicza szybki rozpad tabletki i szybkie uwolnienie substancji czynnej, umożliwia zaś powolny rozpad z uwalnianiem substancji czynnej w ciągu co najmniej 4 godzin. Przykłady pokazują jednak, że na uwalnianie substancji czynnej z tych tabletek wywiera wpływ na wartość ph odczynu. Ponadto opisuje się, że dla uwolnienia substancji czynnej zewnętrzna warstwa żelowa odcina się przez ruch w przewodzie żołądkowoje litowym, dzięki czemu substancja czynna uw alnia się z tego żelu. Rów nocześnie na następnie

177 315 3 wolnej powierzchni tabletki tworzy się nowa warstwa żelowa. Na uwalnianie substancji czynnej zatem wywierają wpływ rów nież obciążenia mechaniczne Dalej opisuje się, ze szybkość uw alniania jest zależna od stosunku wagowego substancji czynnej do hydrofilowej gumy roślinnej oraz od zawartości hydrofilowej gumy roślinnej w tabletce W opisie patentowym US-PS nr 4389393 (powtórnie zbadany certyfikat B 1 nr 4,389,393) ujawnia się substancją nośnikow ą dla wrażliwych na wilgoć substancji czynnych, który ukształtowany i wytłoczony w postaci stałej jednostki dawkowania, wykazuje po zaaplikowaniu regularne i przedłużone uwalnianie substancji czynnej. Ten materiał nośnikowy składa się z jednej lub więcej hydroksypropylometyloceluloz lub z mieszaniny jednej lub więcej hydroksypropylometyloceluloz i w co najwyżej 30% wagowych z metylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i/lub z innego eteru celulozy, przy czym co najmniej jedna z tych hydroksymetylopropyloceluloz wykazuje zawartość 16-24% wagowych grup metoksy, zawartość 4-32% wagowych grup hydroksypropoksy i liczbową średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000. W tej dawce jednostkow ej materiał nośnikowy jest zawarty w ilości do 30% wagowych lub mniej i powoduje, ze po zaaplikowaniu są co najmniej 4 godziny potrzebne dla uwolnienia z postaci dawkowania 94,4% substancji czynnej, wrażliwej na wilgoć W Int J. Pharm Tech & P rod.m fr. 5,1 (1984) opisuje się hydrofilowe substancje m atrycowe, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozy, dla doustnych postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej. Na stronach 4-6 tego dokumentu wywodzi się, że szybkość uwalniania substancji leczniczej zależy zarówno od lepkości, jak i od wagowego udziału stosowanego polimeru. Ponadto na uwalnianie wywierają wpływ wielkość i postać jednostki dawkowania, natomiast praktycznie nie istnieje żadna zależność od procesu sporządzania na drodze granulowania lub bezpośredniego tabletkowania. W przeciw ieństw ie do tego typu silny wpływ na uwalnianie substancji czynnej wykazują różne wypełniacze w recepturze. Zgodnie z tamże podanymi fig 16 i 18 nierozpuszczone substancje pomocnicze pow odują przyspieszenie uwalniania aż po całkowite zniesienie efektu kontrolowanego uwalniania, niezależnie od tego, czy te substancje, takie jak np mikrokrystaliczna celuloza, m ogą pęcznieć, czy też te substancje, takie jak np. w odorofosforan wapniowy, nie są zdolne do pęcznienia Z Int J Pharm. 4 0, 223 (1987) wiadomo, ze szybkość uwalniania substancji czynnej z tabletki o przedłużonym działaniu, której substancją matrycotwórczą jest hydroksypropylometyloceluloza, zależy od stosunku wagowego substancji czynnej do hydroksymetylopropylocelulozy. Im bardziej jest ten stosunek przesunięty na korzyść substancji czynnej, tym większa jest szybkość uwalniania. W preparatach zawierających więcej niż 50% wagowych wypełniacza wpływ na szybkość uwalniania w yw iera się poprzez rodzaj stosowanych substancji pomocniczych. Częściowe zastąpienie hydroksypropylometylocelulozy wypełniaczem i związane z tym zmniejszenie zawartości hydroksypropylometylocelulozy w preparacie prowadzi do zwiększenia szybkości uwalniania Opisane w J Pharm. Sci. 57, 1292 (1968) matrycowe tabletki o przedłużony działaniu prow adzą w przypadku zw iększenia rozpuszczalnych zawartości w hydrofilowej matrycy do zw iększenia szybkości uwalniania. Celem wynalazku je st zatem opracowanie leku w postaci tabletek do podawania doustnego, z których niewrażliwa na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalna sól tram adolu przewlekle uw a- lniałaby się niezależnie od wartości ph środowiska uwalniania i niezależnie od rodzaju i ilości wypełniaczy. Ponadto w przypadku zadanej masy i postaci tabletek profil uwalniania powinien być niezależny od zaw artości substancji czynnej i od ilości substancji matrycowej. Pod określeniem profil uwalniania rozum ie się uwolniony udział substancji czynnej w procentach wagowych całej zawartości podanej substancji czynnej względem czasu badania. Stwierdzono, ze wysokie wymagania postawione zawierającej sól tramadolu postaci o przedłużonym działaniu spełnia lek w postaci tabletek, zawierający niewrażliwą na wilgoć sól tram adolu, który to lek zaw iera dobraną, farmaceutycznie dopuszczalną substancję m atrycową Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, wyróżnia się według wynalazku tym, ż e jako substancję czynną zawiera 10-85% wagowych co najmniej je d-

4 177 315 nej niewrażliwej na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu, a jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotw órczą zawiera 10-40% co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w tem peraturze 20 C wykazuje lepkość 3000-150000 mpas. Korzystnie jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą stosuje się co najmniej jeden eter celulozy i/lub ester celulozy, który w 2% w agowo roztworze wodnym w temperaturze 20 C wykazuje lepkość 10000-150000 mpas. Szczególnie odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami matrycotwórczymi są składniki wybrane ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, m etylocelulozy, etylocelulozy i karboksym etylocelulozy, a zw łaszcza składniki wybrane ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy Leki według wynalazku zaw ierają korzystnie 25-70% wagowych przewlekle uwalnianej substancji czynnej i 10-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotw órczej. W lekach według w ynalazku jako dalsze składniki m o g ą być zawarte farmaceutycznie rozpow szechnione substancje pom ocnicze, takie jak w ypełniacze, przykładow o laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub wodorofosforan wapniowy, oraz środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynność, przykładowo krzemionka wysokodyspersyjna, talk, stearynian magnezu i/lub kwas stearynowy, przy czym ich łączna zawartość w tabletce odpowiada 0-80% wagowych, korzystnie 5-65% wagowych. Nieraz szybkość uwalniania substancji czynnej jest w leku zależna od wartości ph. Wartość ta podczas żołądkowo-jelitowego przejścia leku może fluktuować w zakresie wartości ph od poniżej 1 do około 8. Wahania te u przyjmującej osoby w porównaniu z inną osobą m ogą być różne. Nawet w przypadku jednej i tej samej osoby może dla jednego przyjęcia leku w porównaniu z innym przyjęciem leku wystąpić różniący się profil wartość ph-czas podczas przejścia żołądkow o-jelitowego. Jeśli szybkość uwalniania substancji czynnej z leku jest zależna od w artości ph, to może to prow adzić do różniących się szybkości uw alniania in vivo. Profile uw alniania soli tramadolu z leku według wynalazku są jednak nieoczekiwanie niezależne od wartości ph, takiej jaka może wystąpić fizjologicznie podczas przejścia żołądkowo-jelitowego. Profile uwalniania w przypadku wartości ph środowiska równej 1,2, 4,0 i 6,8 są zarówno wzajemnie identyczne, jak i identyczne w porównaniu z uwalnianiem podczas profilu czasowego wartości ph od ph = 1,2 do ph ponad 2,3 i od ph = 6,8 do ph = 7,2. W przeciwieństwie do poprzednio omówionego stanu techniki szybkość uwalniania soli tramadolu z leku według wynalazku jest niezależna zarówno od lepkości substancji matrycotwórczej w 2% roztworze, mieszczącej się w zakresie 3000-150000 mpas, jak i jest niezależna od zawartości substancji m atrycotw órczej oraz wypełniacza w leku. Poza tym dla profilu uwalniania leku z zawierającej sól tramadolu, zgodnej z wynalazkiem tabletki o przedłużonym działaniu je st nieistotne to, czy w przypadku pozostałych niezm ienionych rozmiarów i niezm ienionego składu w odniesieniu do substancji czynnej, substancji m atrycotwórczej i fakultatywnych składników, jako wypełniacz stosuje się wypełniacz rozpuszczalny w wodzie, przykładowo laktozę, nierozpuszczalny wypełniacz niepęczniający w środowisku wodnym, przykładowo wodorofosforan wapniowy, bądź tez wypełniacz pęczniejący w wodzie, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną. Wszystkie tego rodzaju leki w ykazują pokrywające się profile uwalniania. Ponieważ w szczególności chlorowodorek tram adolu je st łatwo rozpuszczalny w środow i- sku wodnym i na podstawie stanu techniki zawartość rozpuszczalnych składników w składzie leku w ywiera wpływ na szybkość uwalniania, powinnyby preparaty o różnej zawartości soli tramadolu mieć różne profile uwalniania. Tak samo na podstawie stanu techniki zmiana stosunku soli tram adolu do substancji m atrycotwórczej powinnaby prow adzić do zmiany profilu uw alniania. N ieoczekiwanie okazało się jednak, że zgodne z w ynalazkiem leki o różnej zawartości substancji czynnej, w których łączna ilość niewrażliwej na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tram adolu i rozpuszczalnego lub nierozpuszczalnego w ypełniacza utrzym ywano na stałym po-

177 315 5 ziomie, w ykazują identyczne profile uwalniania w przypadku pozostałych niezm ienionych rozmiarów, niezmienionej łącznej masy i niezmienionego składu tabletek, w odniesieniu do substancji matrycotw órczej i do fakultatywnych substancji pomocniczych Leki według wynalazku m ogą występować zarówno jako zwykłe tabletki, jak i też jako tabletki powlekane, przykładow o tabletki pokryte b ło n k ą lub drażetki. Na tabletki pow lekane można stosować jedną lub kilka warstw powłokowych. Jako materiał powłokowy nadają się znane metylohydroksypropylocelulozy, które wywierają tylko nieznaczny wpływ na profil uwalniania leku według wynalazku. Znane fachowcowi powłoki dyfuzjne, przykładowo na bazie zdolnych do pęcznienia, lecz w w odzie nierozpuszczalnych poli(met)akrylanów, prow adzą do jeszcze silniej zahamowanych uw alniań substancji czynnej z leku według wynalazku. Zaw ierające substancję czynną, przewlekle tę substancję czynną uwalniające rdzenie tabletek o zawartości 10-85% wagowych, zwłaszcza 25-70% wagowych, substancji czynnej można na drodze znanych fachowcowi sposobów, takich jak drażetkowanie, natryskiwanie roztworów lub zawiesin albo nanoszenie proszku, otoczyć osłonką z dodatkowej substancji czynnej, którą uw alnia się jako dawkę inicjującą a nie opóźnioną. Dalsze postacie wykonania stanowią tabletki wielowarstwowe i płaszczowe, w przypadku których co najmniej jedna sól tram adolu dzięki farm aceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej uwalnia się z opóźnieniem w jednej lub w kilku warstwach tabletki wielowarstwowej o zawartości korzystnie 25-70% wagowych substancji czynnej, bądź w rdzeniu tabletki płaszczowej o zawartości korzystnie 25-70% wagowych substancji czynnej, nieopóźnione zaś uwalnianie soli tramadolu następuje w jednej lub w kilku warstwach tabletki wielowarstwowej bądź w zewnętrznej warstwie osłonowej tabletki płaszczowej. Tabletki wielowarstwowe i płaszczow e m ogą zawierać jedną lub kilka powłok bez substancji czynnej W ytwarzanie leków według wynalazku odznacza się w ysoką pow tarzalnością właściwości uwalniania w otrzym anych preparatach zawierających sól tramadolu. Podczas składowania co najmniej w ciągu roku nie w ystępują żadne zmiany profilu uwalniania w lekach według wynalazku Przy jednokrotnym lub dwukrotnym codziennym przyjmowaniu tabletki w edług w ynalazku przez pacjenta osiąga się w przypadku silnych utrzym ujących się bólów silną skuteczność terapeutyczną. Podane poniżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek Przykład 1 Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki Chlorowodorek tram adolu 100 mg M etylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mpas (wytwórca D ow Chem ical Company M idland/usa) 85 mg w odorofosforan w apniow y 62 mg krzemionka w ysokodyspersyjna 5 mg stearynian m agnezu 3 mg wytworzono w szarzy o wielkości 200 g w niżej omówiony sposób. Wszystkie składniki przesiano przez sito 0,63 mm, mieszano w mieszarce sześcianowej w ciągu 10 minut i w mimośrodowej tabletkarce Korsch EK 0 wytłoczono tabletki o średnicy 9 mm, o promieniu wypukłości 8,5 mm i o średniej masie 255 mg. W taki sam sposób wytworzono tabletki matrycowe o masie 255 mg każda i o następującym składzie jednej tabletki. chlorowodorek tram adolu 150 mg M etylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mpas 85 mg wodorofosforan w apniow y 12 mg krzem ionka w ysokodyspersyjna 5 mg stearynian m agnezu 3 mg Uwolnienie chlorowodorku tramadolu in vitro z tych preparatów lekowych określono według DAB 10 w aparaturze z mieszadłem łapowym. Temperatura ośrodka rozpuszczania w y- nosiła 37 C a prędkość obrotowa mieszadła była równa 75 obrotów/minutę. Na początku badania każdą tabletkę umieszczano w każdorazowo 600 ml syntetycznego soku żołądkowego o wartości ph = 1,2 Po upływie 30 minut, dodając ług sodowy, podwyższano wartość do ph = 2,3, po upływie dalszych 90 minut do ph = 6,5 i po upływie dalszych 60 minut do ph = 7,2. Uwolnione

6 177 315 ilości substancji czynnej, znajdujące się w ośrodku rozpuszczania w poprzednio wspomnianych momentach czasu, określano spektrofotometrycznie. Oznaczono wartości uwalniania (wartości średnie z n=3) podanej w tabeli 1. Tabela 1 Czas w minutach Uwolniony udział w % w agow ych zawartej w tabletce ilości 100 mg chlorow odorku tram adolu 150 mg chlorow odorku tram adolu 30 26 25 60 39 37 120 57 56 300 84 86 720 99 98 Krzywe uwalniania in vitro tych tabletek, zawierających po 100 m g lub 150 mg chlorowodorku tram adolu, są przedstawione na fig. 1. Przykład II. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki chlorow odorek tram adolu 200 mg M etylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mpas (W ytwórca Shin Etsu, Tokio/Japonia) 105 mg w odorofosforan wapniowy 36 mg krzem ionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian m agnezu 4 mg wytworzono w szarży o wielkości 525 g w niżej omówiony sposób. Chlorowodorek tramadolu, metylohydroksypropylocelulozę, wodorofosforan wapniowy oraz po 50% całej ilości krzemionki i stearynianu magnezu przesiano przez sito 0,5 mm i mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce sześcianowej. Otrzymaną mieszaninę sprasowano w mimośrodowej tabletkarce typu Korsch EK 0 do postaci 16 i wyprasek o średnicy 20 mm. Po rozdrobnieniu tych wyprasek za pomocą sita 1 mm dodano pozostałe ilości krzemionki i stearynianu magnezu Z otrzymanej mieszaniny następnie w mimośrodowej tabletkarce typu Korsch EK 0 wytłoczono tabletki o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie 350 mg każda. Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uw alniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 2. Tabela 2 Czas w minutach Uwolniony udział w % wagowych 30 22 60 32 120 48 300 76 720 100 Przykład III Wytworzone według przykładu II tabletki powleczono sposobem Wurster'a za pom ocą zaw iesiny lakierowej o następującym składzie: Eudragit RL30D (wytwórca: Rohm, Darmstadt/RFN) 18,2 części w agow ych Talk 8,2 części wagow ych dw utlenek tytanu 6,5 części wagow ych glikol polietylenowy 6000 (wytwórca: H oechst AG, Frankfurt/R FN) 1,6 części w agow ych cytrynian trójetylow y 1,1 części wagow ych zdejonizow ana w oda 64,4 części w agow ych.

177 315 7 Średnia masa zastosowanych rdzeni tabletek po naniesieniu lakieru zwiększyła się o 20 mg. Uwalnianie in vitro substancji czynnej z tabletek pow leczonych b ło n k ą zbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 3 Tabela 3 Czas w m inutach, Uwolniony udział w % wagowych 30 10 60 22 120 39 300 69 720 96 Przykład IV. Analogicznie do przykładu II wytworzono tabletki o średniej masie 350 mg każda, w których jednakże w odorofosforan wapniowy zastąpiono przez 36 mg m ikrokrystalicznej celulozy PH 101 (wytwórca: FMC, Filadelfia/Stany Zjednoczone Ameryki), a metylohydroksypropylocelulozę albo przez 105 mg metylohydroksypropylocelulozy typu 2208 o lepkości 15000 mpas (wytwórca Shin Etsu) albo przez 105 mg metylohydroksypropylocelulozy typu 2208 o lepkości 50000 mpas (w ytw órca Shin Etsu). Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uw alniania (wartości średnie z n = 3) zestawione niżej w tabeli 4. Tabela 4 Czas w minutach Uwolniony udział w % wagowych tabletki, zawierającej substancję m atrycotw órczą o lepkości 15000 mpas 50000 mpas 30 23 23 60 35 34 120 51 50 300 79 79 720 103 103 Krzywe uwalniania in vitro z preparatów tabletek, które zawierają metylohydroksypropylocelulozę o lepkości 15000 mpas lub metylohydroksypropylocelulozę o lepkości 50000 mpas, są przedstawione na fig. 2. Przykład V. Analogicznie do przykładu II wytworzono tabletki o średniej masie 350 mg każda i o następującym składzie jednej tabletki. chlorowodorek tram adolu 200 mg M etylohydroksypropyloceluloza Type 2208. 50000 mpas (wytwórca: Shin Etsu) 50 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 91 mg krzemionka w ysokodyspersyjna 5 mg stearynian m agnezu 4 mg Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I, przy czym otrzymano wartości uw alniania (wartości średnie z n=3) zestawione niżej w tabeli 5.

8 177 315 Tabela 5 Czas w m inutach Uwolniony udział w % wagowych 30 21 60 33 120 49 300 78 720 98 Krzywe uwalniania in vitro z tabletek, które zaw ierają albo 50 mg, odpowiednio i 4% wagowych, albo 105 mg, odpowiednio 30% wagowych (patrz przykład IV), m etylohydroksypropylocelulozy o lepkości 50000 mpas, są przedstawione na fig. 3. Przykład VI. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki chlorow odorek tram adolu 100 mg metylohydroksypropyloceluloza Type 2910, 10000 mpas (wytwórca: Dow Chemical Company) 40 mg m ikrokrystaliczna celuloza P H 101 26 mg krzem ionka w ysokodyspersyjna 2 mg stearynian magnezu 2 mg wytworzono analogicznie do przykładu II w szarzy o wielkości 510 g. Otrzymane tabletki miały średnicę 8 mm, promień wypukłości 7,5 mm i średnią masę 170 mg Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 6 Tabela 6 Czas w minutach Uwolniony udział w % wagowych 30 25 60 40 120 59 300 89 720 105 Przykład VII. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki chlorowodorek tram adolu 150 mg metylohydroksypropyloceluloza 30000 mpas (o nazwie Klucel HXF) (wytwórca Hercules, Dusseldorf/RFN) 105 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 86 mg krzem ionka w ysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 4 mg wytworzono analogicznie do przykładu II w szarzy o wielkości 350 g. Zbadanie uwalniania in vitro substancji czynnej analogicznie do przykładu 1 1 dało wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 7 Tabela 7 Czas w minutach Uwolniony udział w % wagowych 30 25 60 35 120 50 300 75 720 100

177 315 9 Przykład VIII Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki: chlorowodorek tram adolu 150 mg hydroksypropyloceluloza 100000 mpas (o nazwie. K lucel HXF) (wytwórca: Hercules, D üsseldorf/rfn) 105 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 86 mg krzemionka w ysokodyspersyjna 5 mg stearynian m agnezu 4 mg wytworzono analogicznie do przykładu II w szarży o w ielkości 350 g. Zbadanie uwalniania in vitro substancji czynnej analogicznie do przykładu I dało wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 8. Tabela 8 Czas w minutach Uwolniony udział w % wagow ych 30 20 60 32 120 48 300 75 720 100

177 315 Fig. 1

177 315 Fig. 2

177 315 Fi g. 3 Departam ent W ydawnictw UP RP N akład 70 egz Cena 4,00 zł