(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP93/02327 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego , W094/05263, PCT Gazette nr 07/94 (13) B1 (51) IntCl6 A61K 9/16 A 61K 9/50 Kulki z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia (54) powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem oraz sposób wytwarzania kulek z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem (30) Pierwszeństwo: , EP, (73) Uprawniony z patentu: Ja n sse n Pharm aceutics N.V., Beerse, BE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/95 (72) Twórcy wynalazku: Paul M.V. Gilis, Beerse, BE Valentin F.V. De Conde, Lommel, BE R oger P.G. Vandecruys, W esterlo, BE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 11/97 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, PO LSERV IC E PL B1 (57) 1. Kulki z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczone środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, znamienne tym, że zawierają centralny kulisty lub zaokrąglony rdzeń, powłokę z polimeru hydrofilowego i środka przeciwgrzybicznego oraz zamykającą powłokę polimerową, przy czym rdzenie mają średnicę od około 600 do około 700 µ m, a stosunek wagowy środek przeciwgrzybiczny/polimer jest równy ód 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5. 7. Sposób wytwarzania kulek z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczo-nego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, znamienny tym, ze powleka się rdzenie o średnicy µm spryskując je roztworem środka przeciwgrzybicznego i polimeru hydrofilowego w stosunku wagowym równym od 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5, w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera, suszy się otrzymane powleczone rdzenie w próżniowej suszarce bębnowej, oraz powleka się osuszone rdzenie powłoką zamykającą spryskując je roztworem polimeru w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera.

2 Kulki z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem oraz sposób wytwarzania kulek z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem Zastrzeżenia patentowe 1. Kulki z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczone środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, znamienne tym, że zawierają centralny kulisty lub zaokrąglony rdzeń, powłokę z polimeru hydrofilowego i środka przeciwgrzybicznego oraz zamykającą powłokę polimerową, przy czym rdzenie mają średnicę od około 600 do około 700 µm, a stosunek wagowy środek przeciwgrzybiczny/polimer jest równy od 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5. 2. Kulki według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają wagowo względem masy całkowitej kulki 20-60% rdzenia, 25-50% hydrofilowego polimeru, 10-25% środka przeciwgrzybicznego oraz 2-5% zamykającego polimeru. 3. Kulki według zastrz. 2, znamienne tym, że jako rdzeń zawierają kulki z cukru o średnicy µm, jako polimer hydrofilowy zawierają hydroksypropylometylocelulozę i jako środek przeciwgrzybiczny zawierają itrakonazol lub saperkonazol. 4. Kulki według zastrz. 3, znamienne tym, że zawierają środek przeciwgrzybiczny/polimer hydrofilowy w stosunku wagowym, który wynosi od około 1:1 do około 1:2. 5. Kulki według zastrz. 2, znamienne tym, że jako polimer zamykający zawierają glikol polietylenowy. 6. Kulki według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają 26-38% wagowych cukru, 32-33% wagowych hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 5 m P a s, 21-22% wagowych itrakonazolu lub saperkonazolu oraz 3-4% glikolu polietylenowego Sposób wytwarzania kulek z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, znamienny tym, że powleka się rdzenie o średnicy µ m spryskując je roztworem środka przeciwgrzybicznego i polimeru hydrofilowego w stosunku wagowym równym od 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5, w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera, suszy się otrzymane powleczone rdzenie w próżniowej suszarce bębnowej, oraz powleka się osuszone rdzenie powłoką zamykającą spryskując je roztworem polimeru w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera. * * * Przedm iotem wynalazku są kulki z farm aceutycznie dopuszczalnego rdzenia p o- wleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polim erem oraz sposób wytwarzania kulek z farm aceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polim erem. Kulki te znajdują zastosow anie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających środki przeciwgrzybiczne o niskim rozpuszczalności w środow iskach wodnych. Opracowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej azolowe środki przeciwgrzybiczne, np. itrakonazol i saperkonazol jest znacznie utrudnione ze względu na słabą rozpuszczalność tych środków w wodzie. Rozpuszczalność i dostępność biologiczną wymienionych związków można zwiększyć kompleksując je cyklodekstrynami lub ich pochodnymi w sposób opisany w opisach patentowych WO 85/02767 i US Jednak nadal istnieje

3 duże zapotrzebowanie na kompozycje zawierające środki przeciwgrzybiczne o dobrej dostępności biologicznej przy doustnym podaw aniu. Itrakonazol, lub ( + )-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1h -1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on, jest związkiem przeciwgrzybicznym o szerokim spektrum działania do podawania doustnego, pozajelitowego i miejscowego opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr Jego analog difluorowy, saperkonazol lub (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1h -1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3- dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-m etoksypropylo)-3h-1,2,4-triazol-3-on, wykazujący większą aktywność wobec gatunków Aspergillus, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr Niespodziewanie stwierdzono, że dołączenie słabo rozpuszczalnych w wodzie środków przeciwgrzybicznych do polimerów hydrofilowych i zastosowanie mieszaniny jako powłoki dla niewielkich kulek, daje kompozycję o dobrej dostępności biologicznej, którą można wytwarzać łatwo i która nadaje się do wytwarzania farmaceutycznych preparatów do podaw ania doustnego. Kulki z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonego środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, według wynalazku zawierają centralny kulisty lub zaokrąglony rdzeń, powłokę z polimeru hydrofilowego i środka przeciwgrzybicznego oraz zamykającą powłokę polimerową, przy czym rdzenie mają średnicę od około 600 do około 700 µ m, a stosunek wagowy środek przeciwgrzybiczny/polimer jest równy od 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5. Kulki według wynalazku korzystnie zawierają wagowo względem masy całkowitej kulki 20-60% rdzenia, 25-50% hydrofilowego polimeru, 10-25% środka przciwgrzybicznego oraz 2-5% zamykającego polimeru. Kulki według wynalazku korzystnie jako rdzeń zawierają kulki z cukru o średnicy µ m, jako polimer hydrofilowy zawierają hyroksypropylometylocelulozę i jako środek przeciwgrzybiczny zawierają itrakonazol lub saperkonazol. Kulki według wynalazku korzystnie zawierają środek przeciwgrzybiczny/polimer hydrofilowy w stosunku wagowym, który wynosi od około 1:1 do około 1:2. Kulki według wynalazku korzystnie jako polimer zamykający zawierają glikol polietylenowy. Kulki według wynalazku korzystnie zawierają 26-38% wagowych cukru, 32-33% wagowych hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 5 m P a s, 21-22% wagowych itrakonazolu lub saperkonazolu oraz 3-4% glikolu polietylenowego Rozmiary rdzenia mają istotne znaczenie. Z jednej strony przy zbyt dużych rozmiarach rdzenia mniejsza powierzchnia jest dostępna dla powłoki z lekiem, czyli powłoka ta jest grubsza. Utrudnia to proces wytwarzania, ponieważ wymaga intensywnego suszenia przy usuwaniu rozpuszczalnika z powłoki. Intensywne suszenie może niekorzystnie wpłynąć na proces rozpuszczania się leku z kulek, tak więc musi być starannie kontrolowane w czasie wytwarzania. Z drugiej strony mniejsze rdzenie mają większą łączną powierzchnię, a więc powłoki są cieńsze. Wymagają więc mniej intensywnego suszenia w celu usunięcia rozpuszczalnika. Zbyt małe rdzenie, p. z sita µ m, wykazują skłonność do aglomeracji w czasie powlekania. Tak więc optymalne są rdzenie o średnicy µ m, nie wykazujące skłonności do zbrylania i nie wymagające kłopotliwego intensywnego suszenia w czasie wytwarzania. Substancje nadające się do stosowania jako rdzenie mogą być dowolne, byle tylko były farmaceutycznie dopuszczalne i miały odpowiednie rozmiary (około µm) oraz twardość. Przykłady takich substancji obejm ują polimery, np. żywice plastyczne, substancje nieorganiczne, np. krzemionkę, szkło, hydroksyapatyt, sole (chlorek sodu lub potasu, węglan wapnia lub magnezu) i tym podobne, substancje organiczne, np. węgiel aktywowany, kwasy (cytrynowy, fumarowy, winowy, askorbinowy i tym podobne), oraz sacharydy i ich pochodne. Szczególnie dogodne są sacharydy takie jak cukry, oligosacharydy, polisacharydy i ich pochodne, np. glukoza, ramnoza, galaktoza, laktoza, sacharoza, mannit,

4 sorbit, dekstryna, maltodekstryna, celuloza, karboksymetyloceluloza sodowa, skrobie (kukurydziana, ryżowa, ziemniaczana, pszenna, tapiokowa) i podobne sacharydy. Szczególnie korzystne substancje nadające się do stosowania jako rdzenie w kulkach według wynalazku to kulki cukru o średnicy µm (Farmakopea Krajowa XVII, str. 1989) zawierającego 67,5-91,5% wagowych sacharozy, a poza tym skrobię i ewentualnie dekstryny, farmaceutycznie obojętne. W arstwa powłokowa jest korzystnie polim erem hydrofilowym takim jak hydroksypropylometyloceluloza (Metrhocel, Pharmacoat ), metakrylan (Eudragit ), hydroksypropyloceluloza (Klucel ) lub poliwidon. Korzystnie stosuje się hydroksypropylom etylocelulozę o niskiej lepkości, tj. około 5 m P a s, np. hydroksypropylometylocelulozę 2910 o lepkości 5 m P a s. Korzystne środki przeciwgrzybiczne stosowane w powłoce jako leki są lipofilowymi związkami azolowymi, w szczególności itrakonazolem i saperkonazolem. Optymalne wyniki rozpuszczania leku osiąga się przy stosunku wagowym lek:polimer od około 1:1 do około 1:2, korzystnie około 1:1,5. W powłoce powlekającej lek występuje w postaci stałej dyspersji lub roztworu, co potwierdza różniczkowa kalorym etria skaningowa. Powłokę zamykającą z polimeru nakłada się na powłokę z lekiem w celu zapobiegania sklejaniu się kulek obniżającemu rozpuszczalność i dostępność biologiczną. Jako taką powłokę korzystnie jest stosować cienką warstwę glikolu etylenowego (PEG), w szczególności glikolu polietylenowego Korzystnie kulki zaw ierają w przybliżeniu 26-38% cukru, 32-33% hydroksypropylometylocelulozy 2910 o lepkości 5 m Pa s, 21-22% itrakonazolu lub saperkonazolu oraz 3-5% glikolu polietylenowego Ponadto kulki według wynalazku mogą zawierać różne dodatki, takie jak środki zagęszczające, smarujące, powierzchniowo czynne, konserwujące, kompleksujące i chelatujące, elektrolity lub inne składniki aktywne, np. środki przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, dezynfekujące lub witaminy. Kulki według wynalazku można dogodnie przetwarzać w postać farmaceutyczną dawki. Odpowiednie postaci zawierają skuteczną przeciwgrzybiczno ilość kulek według wynalazku opisanych powyżej. Korzystnie kulki umieszcza się w twardych kapsułkach żelatynowych w ilości np. 50 lub 100 mg składnika aktywnego na dawkę. Np. twarde kapsułki żelatynowe rozm iaru 0 są odpowiednie do umieszczenia w nich kulek zawierających 20 do 25% wagowych itrakonazolu lub saperkonazolu, co jest równoważne około 100 mg składnika aktywnego. Sposób wytwarzania kulek z farmaceutycznie dopuszczalnego rdzenia powleczonych środkiem przeciwgrzybicznym i polimerem, według wynalazku polega na tym, ze powleka się rdzenie o średnicy µ m spryskując je roztworem środka przeciwgrzybicznego i polimeru hydrofilowego w stosunku wagowym równym od 1:1 do 1:2, korzystnie 1:1,5, w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera, suszy się powstałe powleczone rdzenie w próżniowej suszarce bębnowej, oraz powleka się osuszone rdzenie powłoką zamykającą spryskując je roztworem polimeru w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem W urstera. Kulki według wynalazku dogodnie wytwarza się w następujący sposób. Roztwór powlekający wytwarza się rozpuszczając o odpowiednim układzie rozpuszczalników odpowiednią ilość środka przeciwgrzybicznego i polimeru hydrofilowego. Odpowiedni układ rozpuszczaników stanowi mieszanina chlorku metylenu z alkoholem, korzystnie etanolem denaturowanym np. butanonem. Mieszanina powinna zawierać co najmniej 50% wagowych chlorku metylenu będącego rozpuszczalnikiem substancji aktywnej. Hydroksypropylometyloceluloza nie rozpuszcza się w całości w chlorku metylenu, tak więc należy dodać co najmniej 10% alkoholu. Korzystnie w roztworze powlekającym stosunek chlorek metylenu/alkohol jest dość niski, np. stosunek chlorek metylenu/etanol wynosi wagowo od 75/25 do 55/45, w szczególności około 60/40. Ilość substancji stałej, tj. środka przeciwgrzybicznego

5 i polimeru hydrofilowego, w roztworze powlekającym może wynosić od 7 do 10% wagowych, korzystnie około 8% wagowych. Powlekanie lekiem rdzeni o średnicy µm dogodnie prow adzi się w granulatorze ze złożem fluidalnym (np. typu Glatt WSG-30) z dennym spryskiwaczem Wurstera (np. 44, m). Warunki procesu będą zależały oczywiście od rodzaju sprzętu. Szybkość spryskiwania powinna być starannie regulowana. Zbyt niska może spowodować wysychanie roztworu i stratę produktu. Zbyt wysoka spowoduje nadm ierne zwilżenie, a następnie aglomerację. Aglomeracja jest poważnym problemem, toteż wstępnie można spryskiwać powoli zwiększając szybkość w miarę powlekania kulek. Ciśnienie powietrza rozpryskującego roztwór leku także wpływa na jakość powlekania. Niskie ciśnienie atomizujące powoduje powstawanie dużych kropli i zwiększa tendencję do aglomeracji. Wysokie ciśnienie może spowodować wysuszanie roztworu leku, ale okazało się, że nie sprawia to trudności. Tak więc ciśnienie powietrza może osiągać wartości prawie maksymalne. Ilość powietrza fluidyzującego można obserwować zmieniając położenie wylotowego zaworu powietrza urządzenia. Ilość ta powinna pozwalać na optymalną cyrkulację kulek. Zbyt mała ilość niedostatecznie fluidyzuje kulki, zbyt duża będzie wpływała niekorzystnie na cyrkulację kulek w urządzeniu. W niniejszym sposobie optymalne warunki osiągnięto otwierając zawór wylotowy w około 50% i zwiększają stopień otwarcia do około 60% maksymalnego w czasie trwania procesu powlekania. Proces powlekania korzystnie jest prowadzić przy temperaturze powietrza wlotowego od około 50 C do około 55 C. Wyższe temperatury mogą przyspieszyć proces, ale odparowanie rozpuszczalnika jest wówczas tak szybkie, że ciecz powlekająca nie rozkłada się równomiernie na powierzchni kulek dając porowatą powłokę. Ze wzrostem objętości usypowej kulek może maleć rozpuszczalność leku w niedopuszczalny sposób. Optymalna temperatura będzie zależała oczywiście także od rodzaju sprzętu, natury rdzenia i środka przeciwgrzybicznego, objętości przetwarzanego wsadu, rozpuszczalnika i szybkości spryskiwania. Ustawienia parametrów pozwalające na optymalne powlekanie podano poniżej w przykładzie. W tych warunkach wyniki były powtarzalne. W celu zmniejszenia ilości resztkowego rozpuszczalnika w powłoce z lekiem można kulki osuszyć w dowolnym urządzeniu suszącym. Dobre wyniki m ożna osiągnąć stosując próżniową suszarkę bębnową pracującą w tem peraturze od około 60 C do około 90 C, korzystnie około 80 C, pod zmniejszonym ciśnieniem około kpa, korzystnie kpa, przez co najmniej 24, korzystnie 36 godzin. Suszarkę bębnową korzystnie obraca się z minimalną prędkością, np. 2 do 3 obrotów na minutę. Po osuszeniu powlekane rdzenie można przesiać. Powłokę zamykającą polim eru nakłada się na powlekane lekiem rdzenie w granulatorze fluidalnym z dennym spryskiwaczem Wurstera. Roztwór powlekający można wytwarzać rozpuszczając odpowiednią ilość powlekającego polimeru w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym. Taki układ, np. mieszanina chlorku metylenu i alkoholu, korzystnie etanolu denaturowanego np. butanonem. Stosunek chlorek metylenu/alkohol może być podobny do stosunku używanego przy powlekaniu i wynosić od 75/25 do 55/45, w szczególności około 60/40. Ilość polim eru zamykającego w roztworze powlekającym może wynosić od 7 do 12% wagowych, korzystnie około 10% wagowych. Roztwór powlekający korzystnie jest mieszać w czasie powlekania. Parametry przy prowadzeniu tego etapu są identyczne do parametrów w etapie powlekania lekiem. Odpowiednie warunki opisane są bardziej szczegółowo w przykładzie poniżej. Konieczny może być etap suszenia po nałożeniu polimeru zamykającego. Nadmiar rozpuszczalnika można łatwo usunąć susząc w aparacie przy podanych ustawieniach przez około 5 do 15 minut po spryskiwaniu. Proces powlekania lekiem i powlekania zamykającego korzystnie jest prowadzić w atm osferze obojętnej, np. azotu. U rządzenie powlekające powinno być uziemione i

6 wyposażone w odpow iedni układ odzyskiwania rozpuszczalnika ze skutecznym układem kondensacji. Kulki pow leczone lekiem i polim erem zamykającym można umieścić w kapsułkach z twardej żelatyny stosując standardową automatyczną aparaturę kapsułkującą. Odpowiednie wyposażenie uziemiające i dejonizujące może korzystnie zapobiegać gromadzeniu się ładunków elektrycznych. Szybkość napełniania kapsułek może wpływać na rozkład masowy i należy ją kontrolować. Dobre wyniki otrzymuje się pracując przy 75 do 85% szybkości maksymalnej, a w wielu przypadkach przy szybkości maksymalnej. Stosując opisane wyżej parametry procesowe można otrzymać dogodny, powtarzalny sposób wytwarzania kulek zawierających rdzeń o średnicy µ m, warstwę powłoki z lekiem przeciwgrzybicznym i polimerem hydrofilowym oraz warstwę zamykającą polimeru. Studia farmakokinetyczne wykazały, że tak otrzymane kulki mają doskonałe właściwości rozpuszczalności i dostępności biologicznej. Przykład a) roztwór spryskujący itrakonazolu Naczynie napełniono chlorkiem metylenu (375 kg) i denaturowanym etanolem (250 kg) przez filtr (5 µm). D odano mieszając itrakonazol (21,74 kg) i hydroksypropylometylocelulozę 2910 o lepkości, 5 m Pa s, (32,61 kg). Mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia (podobnie otrzymano roztwór spryskujący saperkonazolu). b) roztwór spryskujący zamykający Naczynie napełniono chlorkiem metylenu (21,13 kg) i glikolem polietylenowym (Macrogol 20000) mieszając jednocześnie roztwór. Dodano denaturowany etanol (14,09 kg) i mieszano do jednorodności. c) powlekanie lekiem Granulator fluidalny (Glatt, WSG-30) z dennym spryskiwaczem Wurstera napełniono kulkami cukru o średnicy µm, (41,74 kg). Kulki ogrzano suchym powietrzem do temperatury C. Ilość fluidyzującego powietrza kontrolowano otwierając zawór wylotowy do około 50% maksymalnego ustawienia, zwiększając otarcie do 60% na koniec spryskiwania. Wcześniej wytworzony roztwór spryskujący itrakonazolu natryśnięto na kulki poruszające się w urządzeniu. Roztwór natryskiwano w ilości początkowo od około 600 do 700 g na minutę przy ciśnieniu atomizującym około 0,343 MPa. Po dostarczeniu około 30% roztw oru spryskującego szybkość zwiększono do g na m inutę. Po zakończeniu spryskiwania powleczone kulki osuszono dostarczając suche powietrze o tem peraturze C przez około 10 minut. Powleczone kulki ostudzono w urządzeniu dostarczając suche powietrze o tem peraturze C przez około 10 do 20 minut. U rządzenie opróżniono zbierając powleczone kulki. d) suszenie pośrednie W celu obniżenia zawartości rozpuszczalnika powleczone kulki poddano następnie suszeniu. Wprowadzono je do bębnowej suszarki próżniowej i suszono przez co najmniej 24 godziny, korzystnie 36 godzin, w temperaturze około 80 C pod ciśnieniem kpa. Bęben obracano powoli (2 do 3 obrotów na minutę). Osuszone powlekane kulki przesiano na sicie (Sweco S24C, otwory 1,14 mm). e) powlekanie zamykające Osuszone powlekane kulki wprowadzono ponownie do granulatora fluidalnego z dennym spryskiwaczem Wurstera i ogrzano suchym powietrzem do temperatury C. Wcześniej wytworzony roztwór spryskujący natryśnięto na kulki poruszające się w urządzeniu. Roztwór natryskiwano w ilości od około 400 do 500 g na 25 minutę przy ciśnieniu atomizującym około 0,25 MPa. Po zakończeniu spryskiwania kulki osuszono dalszą ilością suchego powietrza o temperaturze C przez 10 minut. Powleczone kulki ostudzono w urządzeniu dostarczając suche powietrze o temperaturze C przez około 5 do 15 minut Kulki wyjęto z urządzenia i zebrano w pojemnikach. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł