( 5 4 ) Kompozycja na powłoczkę cukrową

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA ( 12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) POLSKA (13) B1 (2 1) Numer zgłoszenia: (5 1) IntCl7 A61K9/30 Urząd Patentowy (22) Data zgłoszenia: Rzeczypospolitej Polskiej ( 5 4 ) Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana (30) Pierwszeństwo: US,08/ (73) Uprawniony z patentu: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, Madison, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 15/96 (72) Twórcy wynalazku: Reginald J. Barcomb, Mooers Forks, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/02 (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z 0.0. PL B1 (57) 1. Kompozycj a na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletką farmaceutyczną zawierająca cukier, substancję aktywną i mikrokrystaliczną celulozę, znamienna tym, że zawiera od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę. 4. Sprasowana tabletka zawierająca rdzeń i kompozycję powlekającą zawierającą cukier, substancję czynną i mikrokrystaliczną, celulozę, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powłoczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulującą szybkość uwalniania ilość mikrokrystalicznej celulozy, a kompozycja powlekająca zawiera 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę.

2 Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną zawierająca cukier, substancję aktywną i mikrokrystaliczną celulozę, znamienna tym, że zawiera od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cukier zawiera sacharozę. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hormonalny steroid zawiera octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon lub trimegeston. 4. Sprasowana tabletka zawierająca rdzeń i kompozycję powlekającą zawierającą cukier, substancję czynną i mikrokrystaliczną celulozę, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powłoczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulującą szybkość uwalniania ilość mikrokrystalicznej celulozy, a kompozycja powlekająca zawiera 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę. 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że rdzeń zawiera od 0,3 do 2,5 mg skoniugowanych estrogenów, a powłoczka cukrowa zawiera 1,5 do 30 mg octanu medroksyprogesteronu. * * * Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana. W minionych trzech dekadach usiłowano opracować sposoby regulowania szybkości uwalniania leku z tabletek farmaceutycznych. Do rdzenia tabletek wprowadzano substancje pomocnicze, aby regulować rozpuszczanie i w następstwie tego, absorpcję leku. Tabletki i kuleczki powlekano polimerami, aby uzyskać spowolnione uwalnianie leku regulowane przez dyfuzję albo uwalnianie w określonym miejscu. Wytwarzano także tabletki i kuleczki zamknięte w jednej formie leku zawierające kilka leków, albo w mieszaninie albo jako oddzielne warstwy tabletki lub oddzielne kuleczki. Leki wówczas spełniają kilka funkcji lub współdziałają synergistycznie. Takie tabletki są szczególnie użyteczne wówczas, gdy konwencjonalna terapia zaleca stosowanie więcej niż jednego leku o różnych ale kompatybilnych aktywnościach. Na przykład środki moczopędne często podaje się ze środkami przeciw nadciśnieniu, a środki sprzyjające ciąży w połączeniu z estrogenami. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną zawierająca cukier, substancję aktyw ną i mikrokrystaliczną celulozę, która charakteryzuje się tym, że zawiera, od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę, przy czym jako cukier zawiera sacharozę, a jako hormonalny steroid zawiera octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon lub trimegeston.

3 Przedmiotem wynalazku jest także sprasowana tabletka zawierająca rdzeń i kompozycję powlekającą zawierającą cukier, substancję czynną i mikrokrystaliczną celulozę, w której rdzeń tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powłoczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulującą szybkość uwalniania ilość mikrokrystalicznej celulozy, a kompozycja powlekająca zawiera do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę. Korzystnie rdzeń zawiera od 0,3 do 2,5 mg skoniugowanych estrogenów, a powłoczka cukrowa zawiera 1,5 do 30 mg octanu medroksyprogesteronu. Sprasowana, powleczona cukrem tabletki farmaceutyczna może zawierać dwie lub więcej substancji farmakologicznie czynnych. Sprasowana tabletka może zawierać substancje pomocnicze w celu przyspieszenia lub spowolnienia uwalniania leku. Powłoczka cukrowa zawiera terapeutyczną ilość hormonalnego steroidu i regulującą uwalnianie tego steroidu ilość mikrokrystalicznej celulozy. Środki lecznicze, które znajdują się w rdzeniu tabletki, m ogą obejmować dowolny taki środek, który zwykle podaje się w połączeniu z hormonalnym steroidem. Tabletka powleczona cukrem może być także wykończona powłoczkami barwnymi i nabłyszczana, jak zwykle tabletki powlekane. Zawartość rdzenia tabletki jest zupełnie niezależna od powłoczki cukrowej w tym sensie, że powłoczka cukrowa i zawarty w niej hormonalny steroid rozpuszczają się przed rozpadnięciem się sprasowanej tabletki i zachodzi uwolnienie składowego leku (leków). Dlatego też składniki stosowane w recepturze tabletki rdzeniowej mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne substancje rozpuszczalne i/lub nierozpuszczalne w wodzie, takie jak laktoza, fosforan wapnia, skrobia, węglan wapnia, dekstroza, sorbit, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza, poliwinylopirolidon, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, alginiany, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa kroskarmelozy, sól sodowa glikolami skrobi, stearynian magnezu, kwas stearynowy, glikol polietylenowy, laurylosiarczan sodu, krzemionka palona, talk itp. Powłoczka cukrowa zawierająca hormonalny steroid zawiera także m ikrokrystaliczną celulozę w ilości regulującej szybkość uwalniania steroidu i, w pewnych warunkach, poliwinylopirolidon, który pomaga w nakładaniu powłoczki cukrowej. Rdzeń tabletki wytwarza się przez prasowanie mieszaniny, korzystnie zgranulowanej, leku kompatybilnego ze steroidem i farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Rdzeń tabletki może być pokryty nieplastyfikowaną lub plastyfikowaną powłoczka uszczelniającą, która modyfikuje charakterystykę uwalniania leku (leków) zawartego w rdzeniu lub chroni je przed wilgocią i/lub tlenem. Ulepszona sprasowana tabletka według wynalazku oprócz konwencjonalnego wewnętrznego rdzenia zawierającego jeden lub więcej leków, farmakologicznie kompatybilnych ze steroidem w zewnętrznej powłoczce cukrowej, zawiera powłoczkę cukrową obejmującą hormonalny steroid w ilości około 0,1 do około 20% wag. powłoczki cukrowej, mikrokrystaliczną celulozę w ilości od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej, poliwinylopirolidon w ilości od około 0 do około 5% wag. powłoczki i cukier. W dawce jednostkowej tabletka zawiera około 0,05 do około 50 mg, korzystnie około 0,1 do 30 mg hormonalnego steroidu w wypełnionej warstwie powłoczki cukrowej. W razie potrzeby na powłoczkę uszczelniającą przed warstwą powłoczki cukrowej zawierającej steroid może być naniesiona podpowłoczka z cukru wypełnionego obojętną substancją. Ta podpowłoczka cukrowa zawierająca obojętny wypełniacz może składać się z sacharozy zawierającej około 7,5 do około 15% mikrokrystalicznej celulozy. Zewnętrzna powłoczka cukrowa może zawierać środek barwiący taki jak dwutlenek tytanu lub pierwszo- lub drugorzędowy środek przyciemniający zwykle stosowane do wytwarzania tabletek. W razie potrzeby środek barwiący można nanosić jako oddzielną warstwę powłokową na zewnętrzną warstwę cukru. Tabletkę można wykończyć przez końcowe nabłyszczanie. Cukier stosowany do wytwarzania powłoczek cukrowych, o którym mówi się w niniejszym opisie, jest produktem cukrowym takim jak sacharoza, pochodzącym z buraków lub

4 trzciny cukrowej lub z konwersji skrobi, sacharydu lub polisacharydu, które są odpowiednie do powlekania tabletek. Korzystnym cukrem jest sacharoza. Stwierdzono, że uwalnianie hormonalnego steroidu z powłoczki cukrowej można regulować przez ograniczenie ilości mikrokrystalicznej celulozy do od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej. Zastosowanie tak małej ilości mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej jest niepodobne do stosowania tej zarobki jako środka pomocniczego przy prasowaniu lub wspomagającego rozpad rdzenia tabletki. W tym ostatnim przypadku stężenie mikrokrystalicznej celulozy może być tak wysokie jak 15 do 30% wag. Przykłady hormonalnych steroidów odpowiednich do wprowadzenia do receptury powłoczki cukrowej według wynalazku, obejmują octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon, trimegeston, itp. Następujące ilustrujące ale nie ograniczające przykłady są przedstawione w celu zilustrowania in vitro regulowania szybkości rozpuszczania steroidu w nieobecności i w obecności mikrokrystalicznej celulozy. Przykład I Na rdzeń tabletki naniesiono powłoczkę cukrową składającą się z następujących substancji stałych, stosując nieperforowaną lub perforowaną panew do powlekania: Sacharoza, NF 87% Poliwinylopirolidon 3% Octan medroksyprogesteronu, USP 10% Szybkość rozpuszczania steroidu określono zgodnie z <711> USP XX, str. 959 (1980), stosując aparat 2, pracujący z prędkością 50 obr./min., przez rozpuszczanie w 0,54% roztworze laurylosiarczanu sodu w wodzie w 37 w próbach powtarzanych sześciokrotnie (Metoda A). CV oznacza współczynnik różnic między tymi próbami, wyrażony w procentach (5,2) 10 94(5,3) (5,4) (5,4) (5,4) Przykład II Tabletki powleczone w taki sam sposób i taką sam ą powłoczką cukrową jak powyżej, rozpuszczono w 0,13% roztworze laurylosiarczanu sodu w 0,1 NHCl w 37C stosując aparat 1 według USP pracujący przy 100 obr./min., w sześciu próbach (metoda B). Wyniki badania były następujące: 5 83 (6,0) (5,8) (6,2) (6,1) (6,2)

5 Przykład III Dodatkowe tabletki powleczone w taki sam sposób i taką samą kompozycją cukrową poddano procedurze na rozpuszczanie przepływowe stosując 0,12% roztwór laurylosiarczanu sodu w 0,1 N HCl w 37 C w aparacie SOTAX Dissotest przy szybkości przepływu 5,7 ml/min (Metoda C). Wyniki z trzech oddzielnych prób były następujące: 30 90,9 (2,9) 60 94,2 (3,0) 90 95,3 (2,9) ,0 (3,0) ,4 (3,0) ,9 (3,6) Z tych badań in vitro wyraźnie widać, że octan medroksyprogesteronu, stosowany tu jako typowy hormonalny steroid, jest uwalniany z powłoczki cukrowej niezwykle szybko. P r z y k ł a d IV W celu porównania i aby zilustrować nieoczekiwane własności powłoczek cukrowych według wynalazku, na rdzeń tabletki naniesiono powłoczkę cukrową składającą się z następujących substancji: Sacharoza 86,5% Mikrokrystaliczna celuloza 0,5% PVP 3,0% Octan medroksyprogesteronu, USP 10,0% Stosując tabletki powleczone cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę i wykorzystując Metodę A, z trzech prób otrzymano następujące dane rozpuszczania in vitro: 5 19,5 (49,5) 10 29,9 (32,8) 30 50,0 (23,0) 60 61,6 (19,5) ,2 (19,2) Przykład V Dla dodatkowych tabletek powleczonych cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę wytwarzanych takim samym sposobem jak powyżej, stosując metodę B w sześciu próbach, otrzymano następujące dane: ,3 (34,4) 8,2 (27,0) 17,9(16,1) 26,5 (13,6) 32,7(16,6) Przykład VI Stosując Metodę C dla tabletek zawierających mikrokrystaliczną celulozę w powłoczce cukrowej otrzymano następujące dane dla trzech prób:

6 ,8 (34,4) 60 4,1 (24,8) 90 5,1 (22,3) 120 6,4 (22,3) ,0(19,4) ,3 (11,0) Z danych tych wynika w sposób oczywisty, że mała ilość mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej (w tym przypadku 0,5% wag. składników powłoczki) wyraźnie hamuje uwalnianie hormonalnego steroidu. Przykład VII Wytworzono tabletki powlekane cukrem, w których powłoczka cukrowa zawierała 0,0%, 0,5% lub 2% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 3,0% poliwinylopirolidonu, 10,0% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletki podano czterem psom Beagle po okresie głodzenia i oznaczono poziomy steroidu w osoczu w 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12 i 24 godzinie. Na podstawie otrzymanych danych wykreślono krzywą, obliczono powierzchnię pod krzywą (AUC) dla 24-godzinnego okresu i oznaczono czas, w którym stężenie w osoczu było maksymalne. Mikrokrystaliczna AUC(0-24 godz.) tmax(godz.) Cmax celuloza % ng x godz./ml (ng/ml) 0, ,6 37,8 0, ,0 36,9 2, ,1 24,6 Z tych danych uzyskanych in vivo w doświadczeniach z psami widać wyraźną zmianę w biodostępności hormonalnego steroidu, gdy stężenie mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej wzrasta od 0,0 do 0,5 i 2,0%. Zatem, szybkość uwalniania hormonalnego steroidu wprowadzonego do powłoczki cukrowej można regulować przez wprowadzenie do tej powłoczki małej ilości mikrokrystalicznej celulozy. Przykład VIII Wytworzono tabletki powlekane cukrem, w których powłoczka cukrowa zawierała 0,25%, 0,5% lub 0,8% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 0,5% poliwinylopirolidonu, 5% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletki te poddano próbie na rozpuszczanie in vitro stosując aparat do dezintegracji USP (USP XX, <201>, str. 958) (1980) oraz 0,54% roztwór laurylosiarczanu sodu jako ośrodek rozpuszczania w 37 C. Otrzymano następujące dane: Procent rozpuszczonego octanu medroksyprogesteronu (CV%) Czas 0,25% 0,25% 0,8% (min.) mikrokryst. mikrokryst. mikrokryst. celulozy celulozy celulozy 15 97,8(5,2) 72,6 (9,5) 2,4(15,2) 30 98,8 (5,3) 89,9 (6,3) 62,8 (8,2) 45 99,3 (5,2) 95,2 (5,6) 76,6 (6,9) 60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6) 90 99,9 (5,3) 100,9 (6,0) 94,4 ( 6,9; ,3 (5,6) 102,4 (5,3) 98,0 (7,1) Te formy leku oceniano także w badaniach na biodostępność u człowieka. Podawano je krzyżowo dwudziestu zdrowym kobietom. Pobierano próbki krwi w 0,5,1,1,5,2,2,5,3,4,5,6,8

7 i 12 godzinie i badano na zawartość octanu medroksyprogesteronu w osoczu. Otrzymano następujące dane: Mikrokrystaliczna celuloza AUC (0-12 godz.) tmax(godz) Cmax(ng/ml) 0,25% 26,0 ± 14,3* 2,9 ± 1,3 4,24 ± 3,0 0,5% 25,8 ± 10,5 3,2 ± 1,2 3,88 ± 1,87 0,8% 13,2 ± 4,0 3,9 ± 1,6 1,99 ±0,73 * Wartości średnie ±1 odchylenie standardowe Z danych otrzymanych w teście na rozpuszczanie in vitro i na biodostępność u człowieka in vivo widać wyraźnie, że charakterystyka uwalniania leku i biodostępność hormonalnego steroidu są regulowane przez stężenie mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej. Przykład IX Na rdzeń tabletki powleczony cukrem i z powłoczką uszczelniającą naniesiono powłoczkę cukrową zawierającą 5 mg medrogestonu w matrycy cukrowej z 0,4% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% poliw inylopirolidonu. Profil rozpuszczania in vitro dla tej form y leku, porów nano z profilem prasowanej i szybko rozpadającej się tabletki zawierającej 5 mg medrogestonu, stosując test na rozpuszczanie opisany w <711>USPXX, str. 959 (1980), w aparacie 2 pracującym zprędkością50 obr./min. i stosując 900 ml 0,54% roztworu laurylosiarczanu sodu w 37 C. Otrzymano następujące dane: Średni procent uwolnienia medrogestonu (CV%) Konwencjonalna Tabletka powleczona cukrem tabletka zawierająca medrogeston szybko rozpadająca się w powłoczce cukrowej (2,0) 6(11,2) (2,9) 11 (6,9) (1,6) 15 (6,4) (1,9) 18 (6,6) (1,9) 25 (6,2) Z powyższego wyraźnie widać nadzwyczajny efekt zmniejszonego rozpuszczania się medrogestonu, gdy hormon ten jest wprowadzony do powłoczki cukrowej zawierającej 0,4% mikrokrystalicznej celulozy. Jednym z korzystnych wykonań wynalazku jest prasowana tabletka, w której rdzeń zawiera jednostkową dawkę związku estrogenowego lub mieszaninę związków w ilości od około 0,1 do około 5 mg lub bardziej korzystnie od około 0,3 do około 2,5 mg, w kombinacji ze standardowymi substancjami ułatwiającymi prasowanie i wypełniaczami. Jako skoniugowane estrogeny w rdzeniu tabletki szczególnie wskazany naturalny produkt estrogenowy skoniugowany znany pod nazwą Premarin. Na powłoczkę cukrową na sprasowanej tabletce naniesiona jest dodatkowa powłoczka cukrowa zawierająca około 1 do około 50 mg, a korzystnie około 1,5 do około 30 mg octanu medroksyprogesteronu, powłoczka barwiąca i w końcu powłoczka nabłyszczająca.

8 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.