(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP97/03934 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W098/04249, PCT Gazette nr 05/98 (13) B1 (51) IntCl7 A61K 31/137 A61K 9/52 A61P 25/04 (54) Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposób wytwarzania tych formulacji (30) Pierwszeństwo: DE, ( 73) Uprawniony z patentu: VIATRIS GmbH & Co. KG, Frankfurt nad Menem, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 14/99 (72) Twórcy wynalazku: Helmut Momberger, Marburg, DE Marc Raber, Gießen, DE Dieter Kuhn, Marburg, DE Wolfgang Schmid, Lohra, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/05 (74) Pełnomocnik: Rokicki Bogdan, Kancelaria Prawnicza,Kancelaria Patentowa PL B1 (57) 1. Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, znamienne tym, że składają się z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub różnie opóźnianym uwalnianiu, złożone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materiału startowego, który jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowanego uwalniania, złożonymi z substancji z grupy etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiękczacza. 11. Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszaninę nakłada się na materiał startera za pomocą roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pom ocą roztworu spoiwa, a następnie traktuje się roztworem złożonym z etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i różnych długościach łańcuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiękczacza, ewentualnie z zastosowaniem środków rozdzielających, w celu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzymanymi granulkami napełnia się następnie kapsułki lub sprasowuje się te granulki w tabletki.

2 Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, oraz sposób wytwarzania tych formulacji Zastrzeżenia patentowe 1. Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, znamienne tym, że składają się z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub różnie opóźnianym uwalnianiu, złożone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materiału startowego, który jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowanego uwalniania, złożonymi z substancji z grupy etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiękczacza. 2. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej wynosi 30-85% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych. 3. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 50-75% wagowych, a zawartość akceptowanych farmaceutycznie substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych. 4. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że jako materiał startera stosuje się do granulek z opóźnianym uwalnianiem kryształy sacharozy lub nonparele (neutralne granulki, kulki cukru). 5. Farmaceutyczne form ulacje według zastrz. 1, znam ienne tym, że stosunek pomiędzy substancją z grupy etyloceluloz i substancją z grupy szelaków wynosi korzystnie 1:9 do 9:1. 6. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że jako dalsze substancje pomocnicze mogą być zawarte środki rozdzielające i przeciwcieme, takie jak dwutlenek krzemu lub talk. 7. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że średnica cząstek granulek o opóźnionym uwalnianiu wynosi 0,4-3,0 mm, korzystnie 0,6-1,6 mm. 8. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że mają postać kapsułek lub tabletek. 9. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 8, znamienne tym, że kapsułki sąotwieralne i zawierają wyjmowalne granulki o opóźnionym uwalnianiu do oddzielnego podawania. 10. Farmaceutyczne form ulacje według zastrz. 1, znam ienne tym, że stanowią preparaty do dozowania jednorazowego (preparat 24-godzinny) lub dwukrotnego (preparat 12-godzinny). 11. Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszaninę nakłada się na materiał startera za pomocą roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pomocą roztworu spoiwa, a następnie traktuje się roztworem złożonym z etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i różnych długościach łańcuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiękczacza, ewentualnie z zastosowaniem środków rozdzielających, w celu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzymanymi granulkami napełnia się następnie kapsułki lub sprasowuje się te granulki w tabletki. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszkowej z roztworem substancji czynnej lub z odpowiednim rozpuszczalnikiem, albo z odpowiednim roztworem spoiwa. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton. 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako spoiwo stosuje się etylocelulozy o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub szelaki bez dodatku zmiękczacza.

3 Sposób według zastrz. 12 albo zastrz. 13, albo zastrz. 14, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera korzystnie w postaci proszku z roztworem spoiwa złożonym z etylocelulozy i szelaku w mieszaninie etanolu z wodą. * * * Wynalazek dotyczy farmaceutycznych formulacji zawierających tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposobu wytwarzania tych formulacji. Tramadol (( 1 RS ;2RS)-2 [(dwumetyloamino)metylo] -1 -)3-metoksyfenylo)-cykloheksanol) jest analgetykiem, który jest stosowany przy silnych i średnio silnych bólach. Farmaceutyczne postacie doustne tramadolu z opóźnionym uwalnianiem dotychczas znajdujące się na rynku są formułowane na bazie preparatów tabletkowych, które mają znane wady postaci jednojednostkowej dawki w porównaniu z postacią dawki wielojednostkowej. Pojedyncze jednostki są oddzielnymi postaciami leku, które przykładowo przechodzą bez rozkładu przez trakt żołądkowo-j elito wy (tabletki szkieletowe), stają się coraz mniejsze na skutek ubytku (tabletki erozyjne), albo ich substancja aktywna jest uwalniana tylko w jelicie (tabletki odporne na sok żołądkowy). Jednostki wielokrotne są to postacie leku, które po przyjęciu rozpadają się na wiele podjednostek, przy czym te podjednostki są nośnikami właściwości postaci leku. W przypadku jednojednostkowych leków o opóźnionym uwalnianiu mogą występować znaczne wahania czasu przebywania w żołądku, co może prowadzić do nierównomiernego przechodzenia przez trakt żołądkowo-j elito wy i przez to do różnych wartości poziomu we krwi. W przypadku wielojednostkowych postaci leku można również mniej obawiać się lokalnych podrażnień niż w przypadku jednojednostkowych postaci leku. Dotyczy to również niebezpieczeństwa dose dumping, zbyt szybkiego uwalniania substancji czynnej z leków o opóźnionym uwalnianiu (H. Blume, Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units, (Biofarmaceutyczne aspekty wielojednostkowych postaci dawkowania; porównanie z pojedynczymi jednostkami), publikacja Capsugel, Bazylea (Szwajcaria), poprzez sympozjum z listopada 1988 r. w Hamburgu). Również postacie farmaceutyczne tramadolu opisane w EP , EP , EP , EP i DE stanowią takie jednojednostkowe postacie farmaceutyczne, które mogą posiadać wymienione wyżej wady. Formulacje farmaceutyczne z powłokami opóźniającymi opisane są przykładowo w EP w postaci tabletek i granulek, które zawierają rdzeń z substancji czynnej i są powleczone cienką warstwą alkoholu poliwinylowego. W EP przedstawiono doustne preparaty tramadolu o opóźnionym uwalnianiu, które korzystnie mogą być podawane w postaci tabletek. Substancja czynna jest w tym przypadku umieszczona w szkielecie opóźniającym uwalnianie złożonym z hydrofitowych lub hydrofobowych polimerów, długołańcuchowych kwasów tłuszczowych lub alkoholi tłuszczowych oraz z jednego lub wielu glikoli polialkilenowych. Jako alternatywę wobec tego opisano sferoidy powleczone cienką warstwą. Substancja czynna jest umieszczona w materiale sferonizującym, takim jak mikrokrystaliczna celuloza, i jest powleczony cienką warstwą kontrolowanego uwalniania. W EP (W095/14460) opisano formulacje opioidu o opóźnionym uwalnianiu, np. w postaci granulek, które zapewniają działanie analgetyczne po podaniu doustnym przez przynajmniej 24 godziny. Granulki te złożone są z rdzenia zawierającego substancję czynną, który jest osłonięty cienką warstwą polimeru nadającego się do opóźnionego uwalniania. Ta cienka warstwa oprócz polimerów zawiera zwłaszcza związek rozpuszczalny w kwasie oraz zmiękczacz. Zastosowanie zmiękczaczy może być jednak bardzo niekorzystne. Znane wady zmiękczaczy mogą polegać na tym, że migrują one z membrany, co może w trakcie składowania wpływać na uwalnianie substancji aktywnej.

4 W EP na stronie 2 opisano, że może nawet dojść do chemicznego oddziaływania pomiędzy zmiękczaczem a substancją czynną, co prowadzi do zmniejszenia wytrzymałości produktu. W opracowaniu Sucker, Fuchs, Speiser - Pharmazeutische Technologie (Technologia farmaceutyczna), Thieme Verlag Stuttgart, 1978 podano również, że zmiękczacz oprócz swej zasadniczej właściwości ulepszania cienkiej warstwy ma wpływ na przepuszczanie pary wodnej i rozkład. Ponadto niewielkie, ale zauważalne ciśnienie pary powoduje odparowanie zmiękczaczy połączone ze zmianą właściwości fizycznych, takich jak prędkość rozpuszczania cienkiej warstwy. Dotychczas na rynku nie ma jeszcze żadnej granulkowej postaci tramadolu. Formulacje granulko we wyróżniają się dużym polem powierzchni ze względu na istnienie wielu, często kilkuset podjednostek w jednej dawce terapeutycznej. W przypadku łatwo rozpuszczalnych substancji, takich jak wodorochlorek tramadolu, może to prowadzić do konieczności stosowania materiału opóźniającego uwalnianie, który wyraźnie zmniejsza zawartość substancji czynnej w formulacji granulkowej w niepożądany sposób. Jest to szczególnie niepożądane w przypadku substancji aktywnych, które są podawane w stosunkowo dużej dawce, ponieważ potrzebna liczba granulek wymaga stosowania większej kapsułki z twardej żelatyny. Jest to terapeutycznie niepożądane, ponieważ jest nieprzyjemne dla pacjenta. Zadaniem wynalazku jest zatem opracowanie wielojednostkowych formulacji tramadolu w postaci szczególnie akceptowanej i prostej dla pacjentów, które nie mają wad pojedynczych jednostek, a przez to zapewniają opóźnione, dobrze powtarzalne uwalnianie. Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, według wynalazku, charakteryzują się tym, że składają się z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub różnie opóźnianym uwalnianiu, złożone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materiału startowego, który jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowanego uwalniania, złożonymi z substancji z grupy etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiękczacza. Korzystnie, zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 30-85% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych. Korzystnie, zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 50-75% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych. Korzystnie, jako materiał startera stosuje się do granulek z opóźnianym uwalnianiem kryształy sacharozy lub nonparele (neutralne granulki, kulki cukru). Korzystnie, stosunek pomiędzy substancją z grupy etyloceluloz i substancją z grupy szelaków wynosi 1:9 do 9:1. Korzystnie, jako dalsze substancje pomocnicze mogą być zawarte środki rozdzielające i przeciwcieme, takie jak dwutlenek krzemu lub talk. Korzystnie, średnica cząstek granulek o opóźnionym uwalnianiu wynosi 0,4-3,0 mm, korzystniej 0,6-1,6 mm. Korzystnie, farmaceutyczne formulacje mają postać kapsułek lub tabletek. Korzystnie, kapsułki są otwieralne i zawierają wyjmowalne granulki o opóźnionym uwalnianiu do oddzielnego podawania. Korzystnie, farmaceutyczne formulacje stanowią preparaty do dozowania jednorazowego (preparat 24-godzinny) lub dwukrotnego (preparat 12-godzinny). Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszaninę nakłada się na materiał startera za pomocą roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pomocą roztworu spoiwa, a następnie traktuje się roztworem złożonym z etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i różnych długościach łańcuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiękczacza, ewentualnie z zastosowaniem środków rozdzielających, w ceiu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzymanymi granulkami napełnia się następnie kapsułki lub sprasowuje się te granulki w tabletki.

5 Korzystnie, tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszkowej z roztworem substancji czynnej lub z odpowiednim rozpuszczalnikiem, albo z odpowiednim roztworem spoiwa. Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton. Korzystnie, jako spoiwo stosuje się etylocelulozy o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub szelaki bez dodatku zmiękczacza. Korzystnie, tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszku z roztworem spoiwa złożonym z etylocelulozy i szelaku w mieszaninie etanolu z wodą. Dzięki farmaceutycznym formulacjom według wynalazku, substancja aktywna jest uwalniana z granulek w trakcie żołądkowo-jelitowym z opóźnieniem. Mechanizm kontrolujący uwalnianie substancji czynnej z granulek można zasadniczo opisać poprzez następujące zasady działania: 1) Pierwsza możliwość formulacji granulek o opóźnionym uwalnianiu polega na sterowaniu uwalniania przez zewnętrzną membranę. 2) Drugi sposób uzyskania opóźnionego uwalniania polega na zbudowaniu granulek pozbawionych zewnętrznej membrany, gdzie uwalnianie odbywa się poprzez szkielet o kontrolowanym uwalnianiu. 3) Trzecia możliwość polega wreszcie na połączeniu obu wymienionych środków, to znaczy na połączeniu sterowania szkieletowego i membranowego, aby osiągnąć pożądane właściwości. Wodorochlorek tramadolu charakteryzuje się właściwościami rozpuszczalności, które są wykorzystywane w formulacj ach wielojednostkowych według wynalazku do formułowania typowych granulek dyfuzyjnych ze sterowaniem membranowym. Granulki zawarte w formulacjach wielojednostkowych złożone są z rdzenia zawierającego substancję czynną, który jest powleczony jedną lub wieloma warstwami membranowymi, służącymi do sterowania uwalniania substancji czynnej. Na membranę możną za pomocą odpowiedniego spoiwa nałożyć szybko rozkładającą się lub szybkorozpuszczalną warstwę substancji czynnej (dawka początkowa), która nadaje się do sterowania uwalniania bezpośrednio po podaniu. Substancja aktywna może być przetwarzana w niezmienionej postaci lub też w postaci mieszanin, które mają pozytywny wpływ na możliwość przetwarzania substancji aktywnej. Przykładowo można stosować mieszaniny z krzemionką koloidalną, taką jak Aerosil 200, sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami. Sam rdzeń granulki wykonany jest z wewnętrznego, obojętnego materiału startera, na który przy użyciu odpowiedniego roztworu nałożona jest substancja aktywna. Jako materiał początkowy do wytwarzania granulek można przykładowo zastosować kryształy sacharozy lub też granulki sacharozy i skrobi kukurydzianej (Nonpareilles, Neutralpellets, Sugar Spheres USP 23/NF 18). Ze względu na dobrą rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie, niższych alkoholach, takich jak etanol, izopropanol i mieszaniny alkoholu z wodą lub w acetonie substancję czynną można nakładać na materiał startera w roztworach tych rozpuszczalników. Proces ten można przyspieszyć przez równoczesne nakładanie substancji czynnej w postaci proszku i substancji czynnej w postaci rozpuszczonej albo stosując tylko rozpuszczalniki. Inna korzystna odmiana tego podetapu wytwarzania polega na nakładaniu substancji aktywnej na materiał startera w postaci proszku przy użyciu odpowiedniego roztworu spoiwa. Takie nakładanie substancji aktywnej przeprowadza się warstwami, tak że po nałożeniu większych lub mniejszych ilości proces przerywa się na dłuższy lub krótszy czas. Roztworu spoiwa, który może zawierać spoiwo lub kombinację wielu spoiw, stosuje się tylko tyle, aby substancja czynna została zamocowana na materiale startera. Warstwa substancji czynnej złożona jest zatem głównie z samej substancji czynnej i tylko do 10% lub mniej jednego lub wielu spoiw. Jako spoiwa i/lub materiały opóźniające uwalnianie można stosować polipirolidony winylowe, takie jak PVP 25, hydrofilowe etery celulozowe, takie jak hydropropylometyloceluloza,

6 etylocelulozy o różnym stopniu etylowania oraz o różnych długościach łańcucha, szelaki, kopolimery o charakterze anionowym na bazie kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu lub akrylanu etylu zgodnie z opisanymi w USP 23/NF 18 materiałami Methacrylic Acid Copolymer Type A, B i C, takimi jak Eudragit L, Eudragit S i Eudragit L , albo Ammonio Methacrylate Copolymer Type A i B, takie jak Eudragit RL i Eudragit RS, octanoftalan celulozy i octanoftalan hydroksypropylometylocelulozy. Jako rozpuszczalniki spoiw i/lub substancji opóźniających uwalnianie nadają się zwłaszcza woda, niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton. Materiały do opóźniania uwalniania można przetwarzać oddzielnie lub w połączeniu ze sobą. Korzystnie stosuje się substancje z grupy etyloceluloz i/lub z grupy szelaków. Przykładowo mogą być stosowane połączenia etylocelulozy z szelakiem w stosunku 1:9 do 9:1. Podobnie nadają się kombinacje etylocelulozy z materiałem Eudragit S. Szczególnie korzystna postać realizacji przedmiotu wynalazku polega na tym, że mieszaniny etylocelulozy i szelaku stosuje się zarówno w charakterze spoiw jak i w charakterze substancji opóźniających uwalnianie. Przez stosowanie tych samych polimerów do nakładania substancji czynnej na materiał startowy oraz do opóźniania uwalniania uzyskuje się granulki tramadolu o szczególnie prostym składzie, które łatwo jest wytworzyć, zawierają mało różnych materiałów pomocniczych i przez to są bardzo korzystne dla pacjenta. Jako dalsze składniki wielojednostkowe formulacje według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie użyteczne materiały pomocnicze, takie jak środki regulujące uwalnianie i przepływ, przykładowo krzemionkę o wysokim stopniu dyspersji, talk i stearynian magnezu. Granulki m ogą być ewentualnie opóźniane w różnym stopniu dzięki różnym grubościom warstwy membrany lub alternatywnie przez zastosowanie różnych środków opóźniających uwalnianie. Stanowi to dalszą możliwość sterowania uwalnianiem substancji czynnej. W przeciwieństwie do formulacji jednojednostkowych te granulki zawierające formulacje wielojednostkowe o identycznym lub różnym stopniu opóźnienia uwalniania przechodzą w sposób ciągły przez odźwiemik nawet w jego stanie zamkniętym i są rozprowadzane w całym obszarze żołądkowo-jelitowym. Prowadzi to do bardzo równomiernego przechodzenia przez trakt żołądkowo-j elito wy. Granulki są wytwarzane konwencjonalnymi sposobami (Pharmaceutical Pelletization Technology, wydanie Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, Nowy Jork i Bazylea, 1989). Korzystny sposób wytwarzania przeprowadza się następująco: W kotle do drażetkowania lub w innym odpowiednim urządzeniu umieszcza się rdzenie startera, dodaje się do nich substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnych ciągle lub nieciągłe i za pom ocą roztworu spoiw mocuje się na materiale startera. Za pomocą tego samego lub innego roztworu spoiw i/lub materiałów regulujących uwalnianie po obciążeniu materiału startera substancją czynną nakłada się membranę, aż uwalnianie odpowiada wymaganym normom. Zawierające substancje czynną granulki uwalniające substancję czynną z opóźnieniem mogą być osłonięte dodatkową substancją czynną, która jest uwalniana bez opóźnienia i jako dawka początkowa, różnymi znanymi fachowcom sposobami, przykładowo przez drażetkowanie lub przez natryskiwanie z roztworów. Poza kotłem do drażetkowania osłanianie takie może być również przeprowadzane w złożu fluidalnym. Za pom ocą procesów suszenia podczas i/lub po poszczególnych etapach roboczych ustawia się m ożliw e do zaakceptowania wartości graniczne dla stosowanych rozpuszczalników. W WO 95/14460 przedstawiono skomplikowany proces wytwarzania granulek z osłoną z etylocelulozy i zmiękczacza. W tak zwanym procesie utrwalania granulki zamiast normalnemu dosuszaniu poddawane są naprężeniu temperaturowo-wilgociowemu, które jest trudne do zrealizowania technicznego i które jest przeprowadzane przykładowo przy 60 C i 80% względnej wilgotności powietrza. Ze względu na ekstremalne warunki proces ten nie nadaje się do każdej substancji czynnej. Granulki tramadolu w takich warunkach rozpadają się ze względu na wrażliwość tramadolu na wilgoć. Granulki tramadolu w farmaceutycznych formulacjach według wynalazku mają średnicę cząstek 0,4-3,0 mm, korzystnie średnica jest w zakresie 0,6-1,6 mm.

7 Do podawania doustnego granulki, które mają ewentualnie różny stopień opóźnienia uwalniania, mogą korzystnie być dozowane w kapsułkach z żelatyny albo mogą być prasowane w tabletki z odpowiednimi środkami pomocniczymi. Dozowanie w kapsułkach ma tę wielką zaletę, że w przypadku pacjentów mających problemy z połykaniem kapsułek lub tabletek przyjmowanie może być znacznie ułatwione. Przez otworzenie kapsułek można usunąć z nich granulki o opóźnionym uwalnianiu i połykać je wraz z cieczą lub miazgą pokarmową. Poza tym granulki o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku m ogą być również podawane poprzez sondę żołądkową lub dwunastniczą. Zawartość substancji aktywnej, która ma być uwalniana z opóźnieniem w formulacjach wielojednostkowych wynosi 30-85% wag. Korzystne sąform ulacje wielojednostkowe 0 zawartości substancji czynnej, która ma być uwalniana z opóźnieniem, w zakresie 50-75% wag. Zawartość akceptowanych farmaceutycznie substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wag. Zależnie od wykonania formulacji według wynalazku możliwe jest podawanie dziennej dawki wymaganej do uzyskania pożądanych wyników terapeutycznych jednorazowo (preparat 24-godzinny) lub dwa razy na dobę (preparat 12-godzinny). Nie podano ograniczenia dawek 1 zakresu dawek. Ilość substancji czynnej i uwalnianie substancji czynnej mogą być dostosowane do wszelkich wymagań terapeutycznych. W badaniach przyswajalności biologicznej zostało potwierdzone, że po podaniu formulacji według wynalazku w postaci kapsułek, które zawierają przykładowo mg wodorochlorku tramadolu, wszystkie parametry biofarmaceutyczne spełniają potrzebne według stanu wiedzy wymagania dotyczące preparatu o opóźnionym uwalnianiu tramadolu. UWALNIANIE SUBSTANCJI CZYNNEJ Odpowiedni model in vitro analitycznej oceny uwalniania substancji czynnej powinien rekonstruować fizjologiczny przebieg ph traktu żołądkowo-jelitowego i mieć ciecze testowe, które są w zakresie od kwaśnej poprzez słabo kwaśną aż do słabo alkalicznej wartości ph. Głównym kryterium jakościowej oceny in vitro uwalniania substancji czynnej z preparatów 0 opóźnionym uwalnianiu typu wielojednostkowego z substancjami czynnymi o właściwościach rozpuszczalności wodorochlorku tramadolu jest stwierdzenie wystarczającego opóźnienia w kwaśnym zakresie ph i oprócz żądanego stopnia opóźnienia zwłaszcza pełne uwalnianie substancji czynnej w zakresie od słabo kwaśnego do słabo alkalicznego. Urządzenie nadające się do tego typu badania opisane jest w amerykańskiej farmakopei (USP 23) jako Apparatus. 3 na stronach 1793 i 3012, a szczegółowy opis tego urządzenia znajduje się w Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 80 (1991), s Wynalazek zostanie dokładniej objaśniony na przykładach, które nie stanowią żadnych ograniczeń przedmiotu wynalazku. Przykład 1 Wytwarzanie rdzeni zawierających substancję czynną Na 1000 g neutralnych granulek o odpowiedniej wielkości (np. o średnicy 0,5-0,6 mm) nałożono za pomocą w przybliżeniu 1150 g 20-procentowego roztworu etylocelulozy/szelaku (2:8) w mieszaninie etanolu z wodą około 96% (obj./obj.) 4020 g mieszaniny wodorochlorku tramadolu z Aerosil 200 w kotle do drażetkowania. Otrzymane rdzenie wysuszono następnie 1przesiano (0,8-1,4 mm). NAKŁADANIE MEMBRANY Na 5,25 kg tak wytworzonych rdzeni zawierających substancję czynną nałożono membrany, przy czym 390 g 20%-owego roztworu etylocelulozy/szelaku (2:8) dodano do mieszaniny etanolu z wodą około 96% (obj./obj.). Jako czynnik rozdzielający napylono 780 g talku. Receptura Wodorochlorek tramadolu Neutralne granulki Części wagowe (%) 65,5 16,4

8 Etyloceluloza 1,0 Szelak 4,0 Aerosil 200 0,3 Talk 12,8 Mieszanina etanol/woda ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Uwalnianie in vitro wodorochlorku tramadolu z granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 1 określono zgodnie z USP 23/NF 18 w urządzeniu 3. Temperatura czynnika uwalniania wynosiła 37 C, liczba ruchów rurek z próbkami wynosiła 20 ruchów na minutę, a ilość roztworu testowego na jeden interwał badania 175 ml. Badanie rozpoczęto od roztworu testowego ph 1,5, po pierwszej godzinie rurki z próbkami w każdym przypadku zmieniono na 175 ml roztworu testowego ph 4,5, po drugiej godzinie na roztwór testowy ph 6,9, po czwartej godzinie na nowy roztwór testowy ph 6,9, po szóstej godzinie na roztwór testowy ph 7,2, a po ósmej godzinie na roztwór testowy ph 7,5. Uwolnione ilości substancji czynnej, występujące w wymienionych wyżej czasach w medium roztworu określano spektrofotometrycznie. Określono następujące wartości uwalniania. Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 1 przedstawiona jest na fig. 1. Przykład 2 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury. Części wagowe (%) Wodorochlorek tramadolu 50,0 Neutralne granulki 12,2 Etyloceluloza 8,4 Eudragit S 0,9 Aerosil 200 0,2 Talk 28,3 Aceton ile trzeba Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek z opóźnionym uwalnianiem według przykładu 2 przedstawiana jest na fig. 2. Przykład3 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury: Części wagowe <0/- Wodorochlorek tramadolu 40,3 Neutralne granulki 10,1 Etyloceluloza 6,7 Aerosil 200 0,2

9 Talk 42,7 Mieszanina etanol z w odą ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 3 przedstawiona jest na fig. 3. Przykład 4 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury: Części wagowe (%) Wodorochlorek tramadolu 59,7 Neutralne granulki 14,9 Etyloceluloza 0,7 Szelak 4,7 Aerosil 200 0,3 Talk 19,7 Mieszanina etanol z wodą ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 4 przedstawiona jest na fig. 4. Przykład 5 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury: Części wagowe (%) Wodorochlorek tramadolu 48,8 Neutralne granulki 12,2 Etyloceluloza 0,6 Szelak 2,3 Eudragit RS 2,2 Aerosil 200 0,2 Talk 33,7 Mieszanina etanol z wodą ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag

10 Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 5 przedstawiona jest na fig. 5. Przykład 6 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury: Części wagowe (%) Wodorochlorek tramadolu 64,4 Neutralne granulki 16,1 Etyloceluloza 3,5 Szelak 2,3 Aerosil 200 0,3 Talk 13,4 Mieszanina etanol z w odąok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 6 przedstawiona jest na fig. 6. Przykład 7 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury: Części wagowe (%) Wodorochlorek tramadolu 58,9 Neutralne granulki 14,8 Etyloceluloza 0,6 Szelak 4,9 Aerosil 200 0,3 Talk 20,5 Mieszanina etanol z wodą ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba Badanie uwalniania in vz'tro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania: Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 7 przedstawiona jest na fig. 7.

11 Fig. 2 Fig. 3

12 Fig. 4 Fig. 5

13 Fig. 6 Fig. 7

14 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.