Indolentne chłoniaki nieziarnicze -ASH 2016 Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii Wojskowy Instytut Medyczny Prof. dr hab. med. Piotr Rzepecki
Klasyfikacja WHO chorób limfoproliferacyjnych Nowotwory z kom. B (85 90%) Nowotwory z kom. T (10 15%) Kom. prekursorowa: B-LBL/ALL Kom. prekursorowa: T-LBL/ALL Postacie obwodowe: B-CLL/PLL/SLL Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak kom płaszcza Chłoniak folikularny Chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Szpiczak mnogi M. Waldenströma Rozlany chłoniak z dużych komórek B Chłoniak Burkitta Chłoniak Hodgkina Postacie obwodowe: T-PLL Białaczka z dużych granulocytów Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angiocentryczny Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać podskórna - panniculitis-like Chłoniak typu T Gamma-delta Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy
Wprowadzenie Pomimo zwiększenia liczby opcji terapeutycznych zaawansowane indolentne NHL pozostają nieuleczalne Dołączenie rytuksymabu do chemioterapii w trakcie leczenia indukcyjnego, oraz podtrzymującego, znacząco poprawiło rezultaty u chorych na indolentne NHL Chorzy z postacią choroby oporną na schematy zawierające rytuksymab mają ograniczone opcje terapeutyczne Wykazano, że bendamustyna jest skuteczna w tej populacji chorych (ORR 75 77%), jednakże średnie przeżycie bez progresji choroby (PFS) było krótkie (7 9 miesięcy) 1,2 Badanie GADOLIN miało na celu ocenę skojarzenia obinutuzumabu, nowego przeciwciała monoklonalnego anty-cd20 typu II, z bendamustyną, po którym stosowano leczenie podtrzymujące obinutuzumabem u chorych z oporną postacią indolentnego NHL 1. Friedberg JW i wsp. J Clin Oncol 2008;26:204 10 2. Kahl BS i wsp. Cancer 2010;116:106 14
Jakiego rodzaju przeciwciałem monoklonalnym anty-cd20 jest obinutuzumab? Przeciwciało typu II 5 Region Fc wytworzony metodą glikoinżynierii 1 Obinutuzumab jest pierwszym wytworzonym metodą glikoinżynierii przeciwciałem monoklonalnym anty-cd20 typu II, opracowanym w celu zwiększenia skuteczności w porównaniu z przeciwciałami anty-cd20 typu I 1,5 1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402; 5. Niederfellner G i wsp. Blood; 2011; 358-367
Jaki wpływ na budowę i mechnizm działania przeciwciał monoklonalnych ma glikoinżynieria? Wszystkie przeciwciała IgG są glikozylowane Glikozylacja - proces polegający na przyłączeniu cukrów złożonych do regionów Fc przeciwciał, ma istotny wpływ na ich właściwości biologiczne 8,9 Glikoinżynieria polega na modyfikacji tych cukrów, w celu poprawy terapeutycznych właściwości przeciwciał 1,8,9,12 Przeciwciała wytworzone metodą glikoinżynierii pozbawione są fukozy, co istotnie zwiększa ich powinowactwo do receptora Fcγ na komórce efektorowej N-acetyloglukozamina Mannoza Fukoza Podział N-acetyloglukozaminy Usunięcie reszty fukozy 1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402; 8. Ferrara C i wsp. J. Biol. Chem; 2006; 5032-5036; 9. Ferrara C i wsp. Proc Natl Acad Sci USA; 2011; 108; 12669 12674; 12. Robak T i wsp. Future Oncol; 2013; 9; 69 91
Porównanie mechanizmów działania obinutuzumab rytuksymab Typ mab anty-cd20 II I Wytworzone metodą glikoinżynierii Tak ADCC +++ + Bezpośrednia śmierć komórki Nie +++ + CDC +/- + 1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402; 4. Beers SA i wsp. Seminars in Hematology; 2010; 47; 107 114; 7. Cragg MS i wsp. Blood; 2004; 2738-2743; 11. Herter S i wsp. Blood; 2010; 116; Abstrakt 3925; 15. Lim SH i wsp. Haematologica 2010; 95; 135 143
Obinutuzumab plus bendamustine followed by obinutuzumab maintenance prolongs overall survival compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-hodgkin lymphoma: updated results of the GADOLIN study Bruce D Cheson, 1 Marek Trněný, 2 Kamal Bouabdallah, 3 Greg Dueck, 4 John Gribben, 5 Pieternella J Lugtenburg, 6 Oliver Press, 7 Gilles Salles, 8 Günter Fingerle-Rowson, 9 Federico Mattiello, 9 Elisabeth Wassner-Fritsch, 9 Laurie H Sehn 10 1 Georgetown University Hospital, Washington, DC, USA; 2 Charles University, Prague, Czech Republic; 3 University Hospital of Bordeaux, CHU Haut-Leveque, Bordeaux, France; 4 British Columbia Cancer Agency, Kelowna, BC, Canada; 5 Queen Mary University of London, London, United Kingdom; 6 Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, The Netherlands; 7 Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA; 8 Hospices Civils de Lyon, Université Claude Bernard Lyon-1, Lyon, France; 9 F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10 British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada
Study design Open-label, multicenter, randomized, Phase III study in rituximab-refractory inhl patients Induction Maintenance* CD20-positive rituximab-refractory inhl Patients were aged 18 yrs with documented rituximabrefractory inhl and an ECOG performance status of 0 2 Target enrolment: 410 Randomized 1:1 G-B B 90mg/m 2 IV (D1, D2, C1 C6) and G 1000mg IV (D1, D8, D15, C1; D1, C2 6), q28 days B B 120mg/m 2 IV (D1, D2, C1 C6), q28 days G G 1000mg IV every 2 months for 2 years Data cut-off: 1 April 2016 Rituximab-refractory definition: Failure to respond to, or progression during any prior rituximabcontaining regimen (monotherapy or combined with chemotherapy), or progression within 6 months of the last rituximab dose, in the induction or maintenance settings Endpoints considered in current analysis: PFS (INV), OS, TTNT, safety *Patients in the G-B arm without evidence of progression following induction received G maintenance 9
Probability OS in the inhl population Kaplan-Meier plot of OS by treatment arm (inhl) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 + No. of patients at risk B G-B 209 204 190 186 B (n=209) G-B (n=204) Censored 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time (months) 166 175 149 159 126 141 NR, not reached *Stratified analysis; stratification factors: inhl subtype, prior therapies, refractory type, geographical region 105 118 81 89 63 70 41 49 18 25 7 12 0 0 Pts with event, n (%) Median OS (95% CI), mo HR (95% CI), p-value* G-B, n=204 B, n=209 52 (25.5) 73 (34.9) NR (NR, NR) NR (48.2, NR) 0.67 (0.47, 0.96), p=0.0269 Median follow-up (inhl): 31.8 months (vs 21.1 months in primary analysis) 10
Probability OS in the FL population Kaplan-Meier plot of OS by treatment arm (FL) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 + No. of patients at risk B G-B 171 164 159 147 B (n=171) G-B (n=164) Censored 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time (months) 137 141 122 129 103 111 NR, not reached *Stratified analysis; stratification factors: prior therapies, refractory type, geographical region 84 90 65 71 49 56 32 38 13 20 7 12 0 0 Pts with event, n (%) Median OS (95% CI), mo HR (95% CI), p-value* G-B, n=164 B, n=171 39 (23.8) 64 (37.4) NR (NR, NR) 53.9 (40.9, NR) 0.58 (0.39, 0.86), p=0.0061 Median follow-up (FL): 31.2 months (vs 21.1 months in primary analysis) 11
Conclusions Collectively, these data establish G-B induction plus G maintenance as a new standard of care for rituximab-refractory FL patients 12
Obinutuzumab-based induction and maintenance prolongs progression-free survival (PFS) in patients with previously untreated follicular lymphoma: primary results of the randomized Phase III GALLIUM study Robert Marcus, 1 Andrew Davies, 2 Kiyoshi Ando, 3 Wolfram Klapper, 4 Stephen Opat, 5 Carolyn Owen, 6 Elizabeth Phillips, 7 Randeep Sangha, 8 Rudolf Schlag, 9 John F Seymour, 10 William Townsend, 7 Marek Trněný, 11 Michael Wenger, 12 Günter Fingerle-Rowson, 13 Kaspar Rufibach, 13 Tom Moore, 13 Michael Herold, 14 Wolfgang Hiddemann 15 1 Kings College Hospital, London, United Kingdom; 2 Cancer Research UK Centre, University of Southampton, Southampton, United Kingdom; 3 Tokai University School of Medicine, Isehara, Kanagawa, Japan; 4 University of Kiel, Kiel, Germany; 5 Monash Health and Monash University, Melbourne, Australia; 6 Foothills Medical Centre and Tom Baker Cancer Centre, Calgary, AB, Canada; 7 Cancer Research UK and UCL Cancer Trials Centre, London, United Kingdom; 8 Cross Cancer Institute, Edmonton, AB, Canada; 9 Gemeinschaftspraxis Dr. Rudolf Schlag/Dr. Björn Schöttker, Würzburg, Germany; 10 Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; 11 Charles University, Prague, Czech Republic; 12 Genentech Inc, South San Francisco, CA, USA; 13 F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 14 HELIOS-Klinikum, Erfurt, Germany; 15 Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany
Study design International, open-label, randomized Phase III study Induction Maintenance Previously untreated CD20-positive inhl Age 18 years FL (grade 1 3a) or splenic/nodal/extranodal MZL Stage III/IV or stage II bulky disease ( 7cm) requiring treatment ECOG PS 0 2 Target FL enrolment: 1200 Randomized 1:1* G-chemo G 1000mg IV on D1, D8, D15 of C1 and D1 of C2 8 (q3w) or C2 6 (q4w) plus CHOP, CVP, or bendamustine R-chemo R 375mg/m 2 IV on D1 of C1 8 (q3w) or C1 6 (q4w) plus CHOP, CVP, or bendamustine CR or PR at EOI visit G G 1000mg IV q2mo for 2 years or until PD R R 375mg/m 2 IV q2mo for 2 years or until PD Primary endpoint Secondary and other endpoints PFS (INV-assessed in FL) PFS (IRC-assessed) OS, EFS, DFS, DoR, TTNT CR/ORR at EOI (+/ FDG-PET) Safety *FL and MZL pts were randomized separately; stratification factors: chemotherapy, FLIPI (FL) or IPI (MZL) risk group, geographic region; CHOP q3w 6 cycles, CVP q3w 8 cycles, bendamustine q4w 6 cycles; choice by site (FL) or by pt (MZL); Pts with SD at EOI were followed for PD for up to 2 years; Confirmatory endpoint 14
Probability PFS (FL) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 + R-chemo (N=601) G-chemo (N=601) Censored Pts with event, n (%) 3-yr PFS, % (95% CI) HR (95% CI), p-value* R-chemo, n=601 125 (20.8) 77.9 (73.8, 81.4) 0.71 (0.54, 0.93), p=0.0138 G-chemo, n=601 93 (15.5) 81.9 (77.9, 85.2) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Median follow-up: 34.5 months No. of patients at risk R-chemo G-chemo 601 601 563 569 500 528 460 491 Time (months) 372 385 263 270 *Stratified analysis; stratification factors: chemotherapy regimen, FLIPI risk group, geographic region 160 162 66 73 10 10 0 0 15
Probability OS (FL) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 + R-chemo (N=601) G-chemo (N=601) Censored Pts with event, n (%) 3-yr OS, % (95% CI) HR (95% CI), p-value* R-chemo, n=601 46 (7.7) 92.1 (89.5, 94.1) 0.75 (0.49, 1.17), p=0.21 G-chemo, n=601 35 (5.8) 94.0 (91.6, 95.7) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Median follow-up: 34.5 months Pts at risk, n R-chemo G-chemo 601 601 588 584 566 573 549 563 Time (months) 527 549 399 416 *Stratified analysis; stratification factors: chemotherapy regimen, FLIPI risk group, geographic region 265 271 160 161 58 55 2 16
Conclusions G-based therapy significantly improves outcome compared with R-based therapy and should now be considered as a first-line treatment for FL 17