Szpiczak plazmocytowy. Krzysztof Jamroziak

Transkrypt

1 Szpiczak plazmocytowy Krzysztof Jamroziak

2 MM: terapia 1 linii MM nawrotowy / nowe leki Amyloidoza AL

3 1:1 Randomization (N = 706) Badanie Alcyone: Dara-VMP vs VMP u chorych starszych VMP 9 cycles (n = 356) Key eligibility criteria: Transplantineligible NDMM ECOG 0-2 Creatinine clearance 40 ml/min No peripheral neuropathy grade 2 Bortezomib: 1.3 mg/m 2 SC Cycle 1: twice weekly Cycles 2-9: once weekly Melphalan: 9 mg/m 2 PO on Days 1-4 Prednisone: 60 mg/m 2 PO on Days 1-4 D-VMP 9 cycles (n = 350) Daratumumab: 16 mg/kg IV Cycle 1: once weekly Cycles 2-9: every 3 weeks D Cycles mg/kg IV Followup for PD and survival Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: ORR VGPR rate CR rate MRD (NGS; 10 5 ) OS Safety Same VMP schedule + Every 4 weeks: until PD Stratification factors ISS (I vs II vs III) Region (EU vs other) Age (<75 vs 75 years) Cycles 1-9: 6-week cycles Cycles 10+: 4-week cycles Statistical analyses 360 PFS events: 85% power for 8-month PFS improvement Interim analysis: ~216 PFS events Analiza okresowa (interim) po 231 zdarzeniach PFS Mediana : 16.5 ( ) miesięcy

4 Badanie Alcyone: toksyczność Grade 3/4 infections VMP: 14.7% Dara-VMP: 23.1% Discontinued treatment due to infection VMP: 1.4% Dara-VMP: 0.9% IRRs in Dara-VMP arm All grade: 96 (28%) Grade 3: 15 (4%) Grade 4: 2 (1%) Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

5 ORR (%) Badanie Alcyone: ORR i MRD MRD-Negative (%) CR: 24% ORR: 74% VMP (n = 356) ORR P <.0001 CR: 43% VGPR: 50% ORR: 91% Dara-VMP (n = 350) PR VGPR CR scr VGPR: 71% MRD-Negative Rate NGS with 10-5 threshold 6 VMP (n = 356) P < X 22 Dara-VMP (n = 350) Significantly higher ORR, VGPR, and CR with Dara-VMP > 3-fold higher MRD-negativity rate with Dara-VMP Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

6 PFS (%) ALCYONE: PFS Badanie Alcyone: PFS Pts at Risk, n VMP 356 Dara-VMP mo PFS % 76% mo PFS 60 50% reduction in risk Dara-VMP of progression or death Median PFS: not 40 in Dara-VMP arm 50% reached VMP 20 HR: 0.50 Median PFS: 18.1 mos (95% CI: ; P <.0001) Median f/u: 16.5 mos (range: ) Mos % Mateos MV: ASH 2017 LBA 4

7 CART bb2121

8 MM: terapia 1 linii MM nawrotowy / nowe leki Amyloidoza AL

9 Pomalidomid, bortezomib i deksametazon Low-Dose vs. bortezomib i deksametazon Low-Dose u pacjentów z RRMM eksponowanych na lenalidomid. Badanie 3. fazy: OPTIMISMM Paul Richardson, 1 Albert Oriol Rocafiguera, 2 Meral Beksac, 3 Anna Marina Liberati, 4 Monica Galli, 5 Fredrik Schjesvold, 6 Jindriska Lindsay, 7 Katja Weisel, 8 Darrell White, 9 Thierry Facon, 10 Jesus San Miguel, 11 Kazutaka Sunami, 12 Peter O Gorman, 13 Pieter Sonneveld, 14 Xin Yu, 15 Thomas Doerr, 15 Amine Bensmaine, 15 Mohamed Zaki, 15 Kenneth Anderson, 1 Meletios Dimopoulos 16 w imieniu badaczy OPTIMISMM

10 Do PD Optimismm: pvd vs vd w RRMM Kształt badania i punkty końcowe 1,2 RRMM 1-3 uprzednie schematy 2 cykle uprzedniej Tx LEN Wyłączeni pacjenci oporni na uprzednią Tx zawierającą BORT-c przy dawkowaniu 1.3 mg/m 2 2x/tydzień R 1:1 PVd (n = 281) POM 4 mg dni 1-14 BORT a 1.3 mg/m 2 cykle 1-8: dni 1, 4, 8, 11 cykle 9+: dni 1 i 8 LoDEX 20 mg ( 75 lat) lub 10 mg (> 75 lat) w dniu i dzień po BORT 21-dniowy cykl Vd (n = 278) BORT a 1.3 mg/m 2 cykle 1-8: dni 1, 4, 8, 11 (N = 559) LoDEX cykle 9+: dni 1 i 8 20 mg ( 75 lat) lub 10 mg (> 75 lat) w dniu i dzień po BORT Punkty końcowe Pierwszorzędowy: PFS Drugorzędowe: OS, ORR wg kryteriów IMWG, DOR, bezpieczeństwo 21-dniowy cykl 10

11 Charakterystyka populacji 11

12 WCZEŚNIEJSZE TERAPIE (ITT) 100% pacjentów było leczonych wcześniej LEN

13 Odpowiedź ORR 82,2% oraz 90,1% w przypadku 2.linii Więcej głębokich odpowiedzi dla PVd vs Vd Odpowiednio mediana TTR 0,9 mies. vs 1,4 mies. 13

14 PFS (ITT) PVd redukował ryzyko progresji vs Vd o 39% 14

15 PFS (populacja 2.linii) W populacji 2.linii PVd redukował ryzyko progresji vs Vd o 46% 15

16 PODSUMOWANIE WYNIKÓW Baseline Mediana wieku (PVd vs Vd) 67 vs. 68 lat Uprzednie leczenie (PVd vs Vd) Wszyscy pacjenci leczeni uprzednio LEN 71% vs 69% oporność na LEN 72% vs 73% uprzednio BORT 70% vs 66% oporni na ostatnie Tx Mediana uprzednich linii Tx % vs 41% miało uprzednio 1 linię Tx Bezpieczeństwo Najczęstsze TEAE st. 3/4 (PVd vs Vd) Neutropenia (42% vs 9%) Zakażenia (31% vs 18%) Trombocytopenia (27% vs 29%) Skuteczność Mediana trwania obserwacji - 16 m-cy OS dane niedojrzałe Skuteczność Wynik PFS Mediana, m-cy HR (95% CI) Wartość P PVd (n = 281) ITT Vd (n = 278) 1 uprzednia linia Tx PVd (n = 111) Vd (n = 115) 11,20 7,10 20,73 11,63 0,61 (0,49-0,77) <,0001 0,54 (0,36-0,82),0027 ORR ( PR), % 82,2 50,0 90,1 54,8 VGPR, % 52,7 18,3 61,3 22,6 16 Richardson P, et al. ASCO 2018 [abstract 8001].

17 Elotuzumab Plus Pomalidomide/Dexamethasone (EPd) vs Pd for Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Results From the Phase 2, Randomized Open-Label ELOQUENT-3 Study Meletios A. Dimopoulos, 1 Dominik Dytfeld, 2 Sebastian Grosicki, 3 Philippe Moreau, 4 Naoki Takezako, 5 Mitsuo Hori, 6 Xavier Leleu, 7 Richard LeBlanc, 8 Kenshi Suzuki, 9 Marc S. Raab, 10 Paul G. Richardson, 11 Mihaela Popa McKiver, 12 Ying-Ming Jou, 12 Suresh G. Shelat, 12 Michael Robbins, 12 Brian Rafferty, 12 Jesús San Miguel 13 Presented at the 23rd European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 14 17, 2018; Stockholm, Sweden

18 ELOQUENT-3 (NCT ): international, open-label, randomized, phase 2 trial Patients with MM 2 prior lines of therapy Refractory to last therapy Refractory or relapsed and refractory to lenalidomide and a proteasome inhibitor (PI) Prior pomalidomide not permitted EP d Pd Cycles 1 2 Cycles 3+ Elotuzumab 10 mg/kg IV Weekly Elotuzumab 20 mg/kg IV Every 4 weeks Pomalidomide 4 mg orally; Days 1 21 Dexamethasone 40 mg a equivalent; weekly Pomalidomide 4 mg orally; Days 1 21 Dexamethasone 40 mg a orally; weekly Cycles are 28 days a 20 mg in patients aged >75 y. b Follow-up continued until disease progression; follow-up for survival occurred at least every 12 weeks Follow-up every 4 weeks b Primary Endpoints Progression-free survival (PFS) by investigator Secondary Overall response rate (ORR) Overall survival (OS) Exploratory Safety Duration of response (DOR) Database lock: Feb 21, 2018 Minimum follow-up: 9.1 months

19 Characteristic EPd (n=60) Pd (n=57) Age, median (range), years 69 (43 81) 66 (36 81) International Staging System (ISS) stage at study entry I II III Cytogenetic profile del(17p), t(4;14), or t(14;16) del(17p) t(4;14) t(14;16) 53 (88) 7 (12) 13 (22) 1 (2) 6 (10) 6 (10) 50 (88) 7 (12) 14 (25) 5 (9) 7 (12) 2 (4) Prior lines of therapy, median (range) 3 (2 8) 3 (2 8) Prior stem cell transplantation, n (%) 31 (52) 33 (58) Prior therapies, n (%) Bortezomib Lenalidomide Carfilzomib Ixazomib Daratumumab 60 (100) 59 (98) 9 (15) 5 (8) 1 (2) 57 (100) 57 (100) 16 (28) 2 (4) 2 (4) Refractory to lenalidomide, n (%) 54 (90) 48 (84) Refractory to PI, n (%) 47 (78) 47 (82) Refractory status to lenalidomide and PI, n (%) Refractory to both 41 (68) 41 (72) Refractory to one; relapsed and refractory to the other Relapsed and refractory to both 18 (30) 0 9 (16) 3 (5)

20 Toksyczność EPd (n=60) Pd (n=55) Exposure adjustment No Yes No Yes AEs, n (%) a Any grade Grade 3 4 Events/100 PY b Any grade Grade 3 4 Events/100 PY c Hematologic AEs 31 (52) 23 (38) (55) 23 (42) 224 Anemia 15 (25) 6 (10) (36) 11 (20) 85 Neutropenia 14 (23) 8 (13) (31) 15 (27) 73 Thrombocytopenia 9 (15) 5 (8) (18) 3 (5) 35 Lymphopenia 6 (10) 5 (8) 21 1 (2) 1 (2) 3 Special interest AEs Infections 39 (65) 8 (13) (65) 12 (22) 230 Vascular disorders 8 (13) 2 (3) NR 5 (9) 0 NR Cardiac disorders 7 (12) 4 (7) 17 6 (11) 2 (4) 17 Neoplasms 1 (2) 1 (2) 2 12 (22) 6 (11) 38 Second primary malignancy 0 0 NR 1 (2) 1 (2) NR Neutropenia was less common with EPd vs Pd, despite similar pomalidomide dose intensity Exposure-adjusted hematologic AEs and infections were lower with EPd vs Pd

21 Odpowiedź kliniczna Odds ratio: 3.25 (95% CI 1.49, 7.11) p= VGPR or better a Approximately twice as many patients responded with EPd vs Pd a Stringent CR was achieved in 2 (3%) patients with EPd and 0 with Pd. CR was achieved in 3 (5%) patients with EPd and 1 (2%) with Pd CR, complete response; PR, partial response; VGPR, very good partial response

22 Probability of PFS Czas do progresji choroby y PFS EPd (n=60) Pd (n=57) 0.8 HR=0.54 (95% CI 0.34, 0.86); p= Median PFS (95% CI) 10.3 mo (5.6, NE) 4.7 mo (2.8, 7.2) % EPd % Pd 0.0 Patients at risk EPd Pd Time (months) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; NE, not estimable 46% reduction in the risk of progression or death with EPd

23 Probability alive Czas całkowitego przeżycia y OS % EPd (13 deaths) % Pd (18 deaths) HR=0.62 (95% CI 0.30, 1.28) Patients at risk EPd Pd Time (months) Favorable trend in OS was observed with EPd vs Pd, ahead of the final analysis planned at 78 deaths

24 Badanie CRB-401 faza 1, CART bb2121 CART bb komórka CART przeciwko BCMA Cele: wstępna ocena tosyczności i skuteczności, wybór dawki do 2 fazy N = 40, standard dose escalation + expansion cohort Główne kryteria właczenia: RR-MM po 3 liniach terapii(w tym PI i IMiD), lub podwójna oporność Ekspresja BCMA 50% Bardeja i wsp. ASH Abstract 740

25 Badanie CRB-401 faza 1, wyniki * High tumor burden (>50% bone marrow involvement) Includes unscheduled assessments. Berdeja et al. ASCO Bardeja i wsp. ASH Abstract 740

26 MM: terapia 1 linii MM nawrotowy/oporny Amyloidoza AL

27 Sanchorawala et al. ASH Abstract 507 Dartumumab w amyloidozie AL Francuskie wieloośrodkowe badanie 2 fazy, docelowo n=40, <VGPR po 1 terapii, wyklucza NT-proBNP>8500 ng/l oceniono 30 chorych, mediana 69 lat, po med. 2 linii, średnio 2 zajęte narządy ORR 63%, (4 CR/24 ocenionych), 20% AE gr. 3 Odpowiedzi bardzo szybkie po 1 podaniu leku redukcja FLC o >30% Roussel et al. ASH Abstract 508 Amerykańskie badanie 2 fazy Nawrót po 1 terapii 8 chorych, mediana wieku 63 lata, mediana linii terapii 3, 75% po ASCT Odpowiedzi VGPR u większości po 1 podaniu leku, 1 PD W obu badaniach akceptowalny odsetek IRR

28 Podsumowanie: wpływ ASH i EHA na praktykę kliniczną Ewolucja w kierunku leczenia postaci przedklinicznych wysokiego ryzyka (szpiczak tlący się) Najbardziej rozwijające się terapie: skojarzenia przeciwciał monoklonalnych (daratumumab, elotuzumab) z ostatnimi generacjami nowych leków (pomalidomid, karfilzomib) Daratumumab przełom w leczeniu amyloidozy Najbardziej gorące nowe terapie CART (dyskusja na długofalową skutecznością, ryzykiem powikłań i kosztem)