RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2237783 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.01.09 0970426.8 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/06 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 19.11.14 Europejski Biuletyn Patentowy 14/47 EP 2237783 B1 (4) Tytuł wynalazku: Sposób optymalizacji leczenia chorób proliferacyjnych, w których pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej kit, z użyciem imatynibu () Pierwszeństwo: 23.01.08 US 2294 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /41 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.04.1 Wiadomości Urzędu Patentowego 1/04 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2237783 T3 YANFENG WANG, Florham Park, US ELISABETH WEHRLE, Efringen-Kirchen, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Dobrzański LDS ŁAZEWSKI DEPO i WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 8/72 01-042 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 Z 12773 EP 2 237 783 B1 SPOSÓB OPTYMALIZACJI LECZENIA CHORÓB PROLIFERACYJNYCH, W KTÓRYCH POŚREDNICZY RECEPTOR KINAZY TYROZYNOWEJ KIT, Z UŻYCIEM IMATYNIBU [0001] Obecny wynalazek dotyczy imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do zastosowania w sposobie leczenia proliferacyjnych chorób, w których pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT, a zwłaszcza nowotworów 1 2 podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w populacji ludzkich pacjentów. [0002] GIST to rzadko występujące mięsaki trzewne, które powstają głównie w przewodzie pokarmowym. GIST są najczęstszym podtypem mięsaków przewodu pokarmowego (GI), który obejmuje również mięsaki gładkokomórkowe, tłuszczakomięsaki, oraz inne rzadsze podtypy histologiczne. Z doniesień wiadomo, że GIST stanowią około 3% wszystkich nowotworów złośliwych. GIST najczęściej występują w żołądku (60 do 70%), a następnie w jelicie cienkim ( %). [0003] Ostatnie postępy w badaniach molekularnych i immunohistochemicznych GIST wykazały, że komórki GIST są CD117 pozytywne, przy czym białko to stanowi antygen powierzchni komórkowej zlokalizowany na zewnątrzkomórkowej domenie transbłonowego receptora kinazy tyrozynowej KIT, białko protoonkogenu c KIT, oraz receptor czynnika wzrostu komórek pnia. Po związaniu z czynnikiem wzrostu komórek pnia jako ligandem, KIT tworzy dimer, który jest autofosforylowany i aktywuje kaskady sygnałowe, które prowadzą do namnażania komórek. Mutacje, które prowadzą do aktywowanej formy KIT, zwłaszcza formy, które są aktywowane niezależnie od jego ligandu, są znane i przyjmuje się, że odgrywają rolę w pewnych chorobach proliferacyjnych, takich, jak choroby komórek tucznych, jak mastocytoza, w szczególności mastocytoza układowa, ostra białaczka szpikowa, GIST, chłoniak nosowozatokowych komórek NK/T, nasieniaki oraz rozrodczaki. Przyjmuje się hipotezę, że praktycznie wszystkie złośliwe GIST zawierają mutację c KIT jako czynnik napędowy tej choroby, czego skutkiem jest aktywacja konstytutywna KIT związana ze ścieżką transdukcji sygnału podziału komórki oraz wzrostu nowotworu. Nadekspresję KIT
2 wyznacza się metodą immunohistochemii, która jest standardowo wykonywana w praktyce. [0004] W publikacji Peg Bin et al., Clinical Pharmacokinetics, 44(9), 0, 879 894, opisano kliniczną farmakokinetykę imatynibu. Sposób oznaczania imatynibu w ludzkim 1 2 osoczu przy zastosowaniu chromatografii cieczowej z ekstrakcją do fazy stałej opisano w Widmer et al., Journal of Chromatography, 803 (04), 28 292. Metodę tam podaną opisano jako stosowaną w badaniach klinicznych obejmujących imatynib. W Peng et al., Journal of Clinical Oncology, vol. 22 (), 04, 93 942, przeprowadzono dyskusję farmakokinetyki oraz farmakodynamiki imatynibu w badaniach klinicznych fazy I z pacjentami z przewlekłą białaczką szpikową. Picars et al., Blood, 07, Vol 9, Nr 8, 3496 3499, dyskutują powiązanie minimalnego stężenia Imatynibu w osoczu z odpowiedziami cytogenetycznymi i molekularnymi na standardową dawkę Imatynibu w przewlekłej białaczce szpikowej. [000] W przedmiotowym ujawnieniu opisano sposób minimalizowania lub unikania problemów tolerancji, braku skuteczności oraz ryzyka nawrotu u ludzkich pacjentów cierpiących na proliferacyjną chorobę, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT. Wynalazek jest oparty na stwierdzeniu, że leczenie choroby proliferacyjnej, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT, obejmujące podawanie inhibitora KIT lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli pacjentowi cierpiącemu na taką chorobę proliferacyjną, może być zoptymalizowane przez odpowiednie dostosowanie dawki inhibitora KIT lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podawanej indywidualnemu pacjentowi w taki sposób, aby osiągnąć określone minimalne stężenie w osoczu (Cmin) inhibitora KIT w przypadku każdego pojedynczego pacjenta. Stwierdzono, że często konieczne jest indywidualne dobranie dawki dla każdego pacjenta, ponieważ pomiędzy pacjentami występuje duże zróżnicowanie wartości Cmin po podaniu inhibitora KIT każdemu pacjentowi. [0006] Stosowane tu określenie choroba proliferacyjna, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT powinno obejmować choroby komórek tucznych, takie, jak białaczka komórek tucznych oraz mastocytoza układowa, ostra białaczka szpikowa (AML), GIST, nasieniaki, rozrodczaki oraz czerniak przerzutowy. Określenie choroba proliferacyjna, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT oznacza
3 zwłaszcza chorobę proliferacyjną mastocytozę układową, szczególnie agresywną mastocytozę układową oraz GIST, a zwłaszcza GIST. [0007] Stosowane tu określenie inhibitor KIT oznacza terapeutycznie aktywny związek, taki, jak mała cząsteczka organiczna lub przeciwciało, które hamuje aktywność receptora kinazy tyrozynowej KIT, a dokładniej KIT typu dzikiego oraz pewne mutacje KIT, jak zdefiniowano poniżej. Korzystnie, inhibitor KIT hamuje w sposób preferowany KIT zawierający mutacje aktywujące. [0008] Inhibitorem KIT wykorzystywanym w obecnym wynalazku jest Imatynib, który ma strukturę określoną wzorem (I), 1 2 określany tutaj jako "Związek (I)", lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje KIT typu dzikiego oraz pewne mutacje KIT. W lutym 02 roku sól metanosulfonianową N { [4 (4 metylopiperazyno metylo) benzoiloamido] 2 metylofenylo} 4 (3 pirydylo) 2 pirymidynoaminy (metanosulfonian Imatynibu, STI71, Glivec ) została zatwierdzona przez FDA do leczenia dorosłych pacjentów z CD117 pozytywnym nieoperacyjnym i/lub przerzutowym złośliwym GIST. [0009] Mutacje, które prowadzą do aktywowanej formy KIT, jak to określono w niniejszym dokumencie, obejmują, lecz nie ograniczają się do D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 0 8, Del 7 61, N822K, V64A, N822H, Del 0 8 + V64A, Del 7 61 + V64A, Ins03AY, V60G, 8NP, Del 7 8, Del VV9 60, F22C, Del 79, R634W, K642E, T801I, C809G, D8Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C oraz T670I. [00] Obecny wynalazek po raz pierwszy zapewnia zindywidualizowany plan leczenia dla pojedynczych pacjentów cierpiących na chorobę proliferacyjną, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT w oparciu o niższy próg wartości Cmin,
4 dla którego wykazano korelację ze zwiększeniem ogólnej odpowiedzi na leczenie (OR) i wydłużonym czasem do wystąpienia progresji (TTP). [0011] Przedmiotowy wynalazek zapewnia Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania w leczeniu GIST, gdzie 1 2 a) z góry określoną, stałą ilość Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podaje się ludzkiemu pacjentowi cierpiącemu na GIST, b) co najmniej jedną próbkę krwi od wspomnianego pacjenta pobiera się w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia, c) oznacza się minimalne stężenie Imatynibu w osoczu (Cmin), oraz d) dobiera się dawkę Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w taki sposób, aby osiagnąć wartość Cmin co najmniej około 10 ng/ml Imatynibu, gdy pacjent ma Cmin mniejsze niż 10 ng/ml Imatynibu po podaniu tej z góry ustalonej ilości Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0012] Zapewnione jest również takie zastosowanie, w którym pacjentem jest pacjent GIST z mutacjami w eksonie 11 KIT. [0013] Zapewnione jest także takie zastosowanie, w którym w etapie (a) podaje się doustnie dzienną dawkę między około 0 a około 800 mg soli metanosulfonianowej Imatynibu. [0014] Zapewnione jest także takie zastosowanie, w którym w etapie (a) podaje się doustnie dzienną dawkę około 400 mg soli metanosulfonianowej Imatynibu. [001] Zapewnione jest także takie zastosowanie, w którym co najmniej jedną próbkę krwi pobiera się w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia. [0016] Zapewnione jest także takie zastosowanie, w którym co najmniej jedną próbkę krwi pobiera się w okresie pierwszych dni leczenia. [0017] Stosowane tutaj określenie "choroba, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT" oznacza chorobę, w której KIT jest aktywowany przez mutacje lub inne mechanizmy molekularne lub podlega nadekspresji, w szczególności GIST i mastocytozę układową, a zwłaszcza GIST. [0018] W szczególności stwierdzono, że pacjenci cierpiący na GIST, u których poziomy Imatynibu wynoszą poniżej około 0 ng/ml, a dokładniej poziomy Imatynibu poniżej około 10 ng/ml, wykazują słabszą ogólną odpowiedź na leczenie OR oraz krótszy TTP niż pacjenci powyżej tego progu.
[0019] Jak wcześniej wspomniano, GIST należy do grupy chorób, w których pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT. Opisane tutaj wyniki otrzymane dla populacji pacjentów z GIST można przenieść bezpośrednio na całą grupę chorób, w których pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT. 1 2 [00] Stosowane tu określenie "sposób leczenia" dotyczy również sposobu zapobiegania chorobom tu wymienionym, przykładowo profilaktycznego podawania kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor KIT zdrowym pacjentom, w celu zapobiegania rozwojowi chorób tu wymienionych. [0021] Stosowane tu określenia "dobranie dawki" oraz "dawkę. dobiera się" korzystnie oznaczają, że dawka, o której mowa, jest zwiększana lub zmniejszana. W szerszym ujęciu wynalazku, określenia "dobranie dawki" oraz "dawkę dobiera się" obejmują taką sytuację, w której dawka pozostaje niezmieniona. [0022] Stąd, w obecnym ujawnieniu opisano sposób leczenia choroby proliferacyjnej, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT, w przypadku ludzkich pacjentów, przy czym sposób obejmuje etapy a) podawania z góry ustalonej, stałej ilości Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przykładowo doustnej dziennej dawki 400 mg lub 600 mg soli metanosulfonianowej Imatynibu, ludzkiemu pacjentowi cierpiącemu na taką chorobę, b) pobrania co najmniej jednej próbki krwi od wspomnianego pacjenta, np. w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia, np. w ciągu pierwszych dni, c) oznaczenia Cmin Imatynibu, oraz d) dobrania dawki Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w taki sposób, aby osiągnąć u tego pacjenta poziom Cmin wynoszący co najmniej 10 ng/ml, korzystnie Cmin między 10 a około 200 ng/ml Imatynibu. [0023] Opisano również sposób leczenia choroby proliferacyjnej, w której pośredniczy receptor kinazy tyrozynowej KIT u ludzkiego pacjenta, gdzie dawkę Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dobiera się w taki sposób, aby utrzymać u wspomnianego pacjenta Cmin na poziomie co najmniej 10 ng/ml, a zwłaszcza między około 10 a około 200 ng/ml, korzystnie Cmin między 0 a około 200 ng/ml Imatynibu.
6 [0024] Dokładniej, opisano sposób leczenia GIST u ludzkiego pacjenta obejmujący etapy a) podawania z góry ustalonej, stałej ilości Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli potrzebującemu tego ludzkiemu pacjentowi z GIST, 1 2 b) pobrania co najmniej jednej próbki krwi od wspomnianego pacjenta, przykładowo w ciągu pierwszych 12 miesięcy, szczególnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a zwłaszcza w ciągu pierwszych dni leczenia, c) oznaczenia minimalnego stężenia (Cmin) Imatynibu w osoczu, oraz d) dobrania dawki Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w taki sposób, aby osiągnąć Cmin Imatynibu u wspomnianego pacjenta na poziomie co najmniej 10 ng/ml, zwłaszcza między około 10 a około 200 ng/ml, a korzystnie aby osiągnąć Cmin między 0 a około 200 ng/ml. [002] W jednym wariancie realizacji przedmiotowego ujawnienia, z góry ustalona, stała ilość, o której mowa w etapie (a) oznacza terapeutycznie skuteczną ilość. [0026] W całym przedmiotowym wynalazku, korzystnie sól monometanosulfonianową Imatynibu jest stosowana w etapie (a), np. w postaci dziennej doustnej dawki między około 0 a około 800 mg, korzystnie w postaci dziennej dawki około 400 lub 600 mg. [0027] Innym ważnym aspektem przedmiotowego wynalazku jest zastosowanie Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, a zwłaszcza metanosulfonianu Imatynibu, do wytwarzania leku do leczenia GIST, gdzie dawka farmaceutycznie dopuszczalnej soli jest dobrana w taki sposób, aby u wspomnianego pacjenta utrzymać Cmin na poziomie co najmniej 10 ng/ml, za właszcza między około 10 a około 200 ng/ml, korzystnie Cmin między 0 a około 200 ng/ml Imatynibu. [0028] Przedmiotowy wynalazek jest w szczególności korzystny dla pacjentów z GIST zawierającym mutację w eksonie 11 KIT. W przypadku tej ostatnie sub populacji wartość OOR wynosi 67% dla pacjentów z Cmin poniżej 10 ng/ml w porównaniu ze 0% dla pacjentów z Cmin powyżej 10 ng/ml. [0029] Związek o wzorze I jest dokładnie ujawniony w zgłoszeniu patentowym US,21,184, w szczególności w Przykładzie 21. Imatynib można również wytwarzać zgodnie ze sposobami ujawnionymi w WO03/066613. [00] Na potrzeby obecnego wynalazku, Imatynib korzystnie stosuje się w postaci jego soli monometanosulfonianowej. Monometanosulfonian Imatynibu można
7 wytwarzać również zgodnie z procesem ujawnionym w US 6,894,01. Ujawniono tam odpowiednie odmiany polimorficzne, przykładowo odmiany krystaliczne. [0031] W etapie (a) sposobu opisanego powyżej, w szczególności dzienna dawka między około 0 a około 800 mg, przykładowo 400 mg, soli mono mesylanowej 1 2 Imatynibu podawana jest doustnie. Monometanosulfonian Imatynibu można podawać w postaci dawek jakie opisano w US,21,184, US 6,894,01, US 0 026712 lub WO06/121941. [0032] Pobieranie próbki krwi od pacjentów wymagane zgodnie z opisanymi tu sposobami można zrealizować za pomocą standardowych procedur znanych w stanie techniki. Odpowiednią procedurę oznaczania minimalnego stężenia Cmin w osoczu dla Imatynibu oraz N { [4 (piperazynometylo) benzoiloamido] 2 metylofenylo} 4 (3 pirydylo) 2 pirymidyno aminy opisano w R. Bakhtiar R et al. w J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 02 Mar ;768(2):32 40. Krótki opis figur [0033] Fig. 1 przedstawia rozkład wartości minimalnego stężenia Imatynibu zaobserwowany w badaniach opisanych w Przykładzie 1 (połączono dane uzyskane dla 400 mg i 600 mg). Przykład 1: Farmakokinetyka (PK) Imatynibu oraz jej korelacja z odpowiedzią kliniczną u pacjentów z nieoperacyjnym/przerzutowym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST) [0034] CEL: W randomizowanym badaniu klinicznym II Fazy (B2222), 147 pacjentów z nieoperacyjnym/przerzutowym GIST losowo podzielono na dwie grupy w stosunku 1:1, które otrzymywały imatynib (IM) w dawce 400 lub 600 mg dziennie. Pięćdziesiąt dwa (2%) procent pacjentów przeżyło ponad lat (> lat), niezależnie od wielkości dawki początkowej. Podajemy farmakokinetykę (PK) Imatynibu (IM) oraz zależność między poziomami IM i odpowiedzią kliniczną. [003] SPOSOBY: Poziomy IM w osoczu analizowano w podzbiorze pacjentów (n=73), dla których dane PK w dniu 1 i w stanie równowagi (dzień 29) były dostępne (odpowiednio: n=34 i 39 dla 400 oraz 600 mg/dzień). Wpływ demografii pacjentów i parametrów chemicznych krwi na PK IM oceniano przy użyciu populacyjnej analizy PK. Zależność między ekspozycją osocza na IM i wynikiem klinicznym została zbadana przez pogrupowanie pacjentów na kwartyle zgodnie z minimalnymi stężeniami IM (Cmin).
8 Oceniane parametry wyników badań klinicznych obejmują obiektywne odpowiedzi całkowite (OOR=CR+PR+SD), czas do wystąpienia progresji (TTP) oraz mutacje KIT. [0036] WYNIKI: Analiza populacyjna PK wykazała, że wiek, płeć i masa ciała (BW) pacjentów miały niewielki wpływ na klirens Imatynibu, podczas, gdy ilość albumin 1 osocza i białych krwinek (WBC) na początku badania zostały zidentyfikowane jako istotne współzmienne. U pacjentów z wyższym poziomem albuminy lub niższą wartością WBC na początku badania stwierdzono zwiększony klirens IM. Okazało się, że wyniki kliniczne są skorelowane z najmniejszą ekspozycją na IM. OOR osiągnęło 12 spośród 18 (67%) pacjentów w Q1 (Cmin <11 ng/ml) w porównaniu z odpowiednio: 29 spośród 36 (81%) oraz 16 spośród 19 (84%) w Q2 Q3 ( 11 <40 ng/ml), i Q4 ( 40 ng/ml), (p=0,177 dla Q1 względem Q2 Q4). Mediana TTP wyniosła 11,3 miesięcy dla pacjentów w Q1 i ponad miesięcy dla Q2 Q4 (p=0,0029). U pacjentów z mutacjami w eksonie 11 KIT (n=39), OOR wyniosła 67% dla Q1 w porównaniu do 0% dla Q2 Q4 (p=0,009). Mutację w eksonie 9 KIT stwierdzono tylko u 12 pacjentów, dla których znane były dane o Cmin, co ograniczyło możliwość przeprowadzenia jakichkolwiek analiz porównawczych w tej podgrupie. Powierzchnia pod krzywą stężenia (AUC) IM w osoczu, maksymalne stężenie oraz Cmin były silnie skorelowane, przy czym Cmin IM wykazywało najlepszą korelację z odpowiedzią. [0037] KONKLUZJA: IM charakteryzuje się dobrą absorpcją doustną, lecz występuje duże zróżnicowanie między pacjentami w ekspozycji na IM. Pacjenci o stężeniach minimalnych IM (<10 ng/ml) wykazują najniższy poziom OOR i najkrótszy TTP. Novartis AG; Szwajcaria Pełnomocnik:
9 Z 12773 EP 2 237 783 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu GIST, gdzie (a) z góry ustaloną, stałą ilość Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podaje się ludzkiemu pacjentowi cierpiącemu na GIST, (b) pobiera się co najmniej jedną próbkę krwi od wspomnianego pacjenta w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia, (c) oznacza się najniższy poziom (Cmin) Imanitybu w osoczu, oraz (d) dobiera się dawkę Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w taki sposób, aby osiągnąć poziom Cmin Imatynibu co najmniej około 10 ng/ml, gdy pacjent ma Cmin niższy niż 10 ng/ml Imatynibu po podaniu tej z góry ustalonej ilości Imatynibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 2. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według zastrzeżenia 1, gdzie pacjentem jest pacjent z GIST z mutacjami w eksonie 11 KIT. 3. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według zastrzeżenia 1 albo 2, gdzie w etapie (a) podaje się doustnie dzienną dawkę między około 0 a około 800 mg soli monometanosulfonianowej Imatynibu. 4. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 3, gdzie w etapie (a) podawana jest doustnie dzienna dawka około 400 mg soli monometanosulfonianowej Imatynibu.. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 4, gdzie pobiera się co najmniej jedną próbkę krwi w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. 6. Imatynib lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do, gdzie pobiera się co najmniej jedną próbkę krwi w ciągu pierwszych dni leczenia. Novartis AG; Szwajcaria Pełnomocnik: