Lublin, 27 lutego, 2015 roku Recenzja pracy doktorskiej lek. Bogumiły Szyszki-Charewicz pt. Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka Jedyną metodą radykalnego leczenia czerniaka złośliwego jest leczenie operacyjne, możliwe do przeprowadzenia jedynie, u chorych we wczesnym okresie zaawansowania nowotworu. Inne metody leczenia onkologicznego w zaawansowanym okresie choroby, takie jak: radioterapia, chemioterapia, immunoterapia czy terapie celowane są nieskuteczne. Dlatego też ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne i wyjątkową złośliwość tego nowotworu największą rolę w walce z nim odgrywa profilaktyka i wczesne rozpoznanie choroby. Zmiany rozpoznane wcześnie i usunięte całkowicie zwykle udaje się wyleczyć, według niektórych źródeł nawet w 90-100%. Nierzadko jednak występują nawroty i przerzuty, nawet po wielu latach od pozornego wyleczenia. Niezwykle często miejscem przerzutów czerniaka jest mózgowie. Stwierdza się je blisko u połowy chorych. Ocenia się, że u około jednej czwartej tych chorych jest to jedyna lokalizacja przerzutów, a ich chirurgiczne usunięcie stwarza szansę nawet na długotrwałe przeżycie. Poza leczeniem operacyjnym przerzutów czerniaka do mózgu stosowane są różne sposoby napromieniania takie jak radiochirurgia stereotaktyczna, radioterapia stereotaktyczna frakcjonowana czy napromienianie całego mózgowia, samodzielnie lub w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym. Mimo licznych doniesień literaturowych nadal jednak istnieją kontrowersje dotyczące ustalenia optymalnej sekwencji ich podawania i sposobu kojarzenia jak i zasad wyboru optymalnej metody postępowania oraz przewidywania rokowania w konkretnym przypadku. W tym celu tworzone
są tzw. indeksy prognostyczne, których wartość ze względu na ich niedoskonałość jest dość szeroko dyskutowana w literaturze. W świetle powyższych danych wybór tematu rozprawy doktorskiej lek. Bogusławy Szyszki-Charewicz jest jak najbardziej uzasadniony. Przedstawiona do recenzji praca liczy 120 stron, zawiera 30 tabel i 5 rycin oraz 212 pozycji odpowiednio dobranego piśmiennictwa, głównie anglojęzycznego. Pracę poprzedza obszerny Wstęp, podzielony na szereg tematycznych podrozdziałów w których Autorka wyczerpująco przedstawia problematykę dotyczącą leczenia przerzutów do mózgu czerniaka złośliwego (BMM). Począwszy od epidemiologii i obrazu klinicznego. Poprzez opis stosowanych metod leczenia BMM takich jak: chirurgia, radiochirurgia stereotaktyczna, teleradioterapia całego mózgowia i leczenie systemowe przechodzi do głównego tematu swoich zainteresowań czyli kontrowersji dotyczących skuteczności leczenie BMM, kontrowersji dotyczących czynników prognostycznych i wartości indeksów prognostycznych. Wyczerpująco przedstawia najczęściej prezentowane w literaturze indeksy prognostyczne, omawiając nie tylko ich zalety ale również krytycznie analizując ich wady. Z treści zawartych w Wstępie i sposobie ich przedstawienia jasno wynikają cele pracy, którymi były: Ocena skuteczności leczenia napromienianiem przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka, Analiza czynników prognostycznych, i Ocena wartości indeksów prognostycznych:rpa-rtog, GPA i MS-GPA w tej grupie chorych. Cel pracy został zrealizowany w oparciu o retrospektywną analizę dokumentacji 110 chorych z BMM, leczonych w krakowskim Oddziale Centrum Onkologii w latach 1980 2013. Podstawą włączenia do badania było stwierdzenie przerzutów do mózgu na podstawie arteriografii mózgowej, tomografii komputerowej i/lub magnetycznego rezonansu jądrowego. Wśród objętych badaniem chorych przeprowadzono ocenę tolerancji leczenia i jego
powikłań. Przeprowadzono szczegółową analizę skuteczności leczenia w całej badanej grupie jak i w zależności od stosowanej metody leczenia, cech populacyjno klinicznych i wartości indeksu prognostycznego. Jako kryterium skuteczności leczenia przyjęto 6-miesięczne przeżycia całkowite licząc od daty rozpoznania BMM. Okres obserwacji wynosił co najmniej 24 miesiące, o ile wcześniej nie nastąpił zgon. Celem określenia wartości czynników prognostycznych takich jak: cechy populacyjne mikroskopowe, kliniczne przeprowadzono analizę jednoi wieloczynnikową. Uzyskane wyniki Autorka poddała szczegółowej analizie wykorzystując szereg właściwie dobranych metod badań statystycznych takich jak: metodę Kaplana-Mejera, test log-rank wg Peto i wsp. oraz test U Manna- Whitney a. Sześć miesięcy przeżyło 39,1% chorych, dwanaście 13,6%, a 24 miesiące 3,6%. Dla przeżyć 6 miesięcznych w jednocechowej analizie czynnikami prognostycznymi okazały się: wiek, liczba BMM, obecność lub brak przerzutów poza mózgiem i stopień sprawności wg Karnofskiego. Natomiast w analizie wielocechowej niezależnymi czynnikami złego rokowania były: stopień sprawności wg Karnofskiego < 70, obecność przerzutów czerniaka poza mózgiem oraz wiek > 60 lat. Doktorantka wykazała, że największą szansę przeżycia 6 miesięcy i najdłuższą medianę przeżycia które wynosiły odpowiednio: blisko 92% i 9,2 miesiąca, mieli chorzy leczeni chirurgicznie z następową teleradioterapią mózgowia oraz chorzy, u których zastosowano radiochirurgię stereotaktyczną w połączeniu z napromienianiem całego mózgowia. Przeżycie 6 miesięczne wyniosło wśród nich 75.0% a mediana 7,4 miesiąca. Należy jednak podkreślić, że spośród wszystkich objętych badaniem chorych jest to grupa cechująca się zdecydowanie korzystniejszym rokowaniem. Natomiast wśród osób jedynie napromienianych na całe mózgowie odsetek przeżyć 6 miesięcznych nie przekroczył 29.0%, a mediana przeżyć 4 miesięcy. Autorka wykazała podobną wartość rokowniczą wszystkich trzech ocenianych indeksów prognostycznych. Mediany przeżycia chorych w lepiej rokujących klasach (RPA-RTOG I klasa, GPA i MS-GPA I i II klasa) nie różniły się istotnie i wahały się od 7,2 do 10,7 miesiąca. Natomiast w klasach gorzej
rokujących (RPA-RTOG II i III klasa, GPA i MS-GPA klasa III i IV) mediany przeżycia były istotnie niższe aniżeli w klasach lepiej rokujących i również istotnie się nie różniły. Wahały się od 2,6 do 4,3 miesiąca. Doktorantka wykazała, że wartość trzech ocenianych indeksów prognostycznych jest podobna. Dobrze identyfikują one chorych o lepszym rokowaniu, którzy są kandydatami do leczenia operacyjnego lub radiochirurgii stereotaktycznej. Natomiast niewątpliwą wadą tych indeksów jest ich niska zdolność dyskryminacyjna. Większość, bo od 60% do 80% badanych chorych została zakwalifikowana do klas gorzej rokujących. Dyskusja została przeprowadzona rzetelnie, można powiedzieć wręcz drobiazgowo w oparciu o bardzo bogatą literaturę. Doktorantka dowiodła dużej znajomości przedmiotu, umiejętności analitycznego przeglądu literatury oraz przeprowadzenia rzeczowej oceny własnych wyników badań. Wszystkie informacje w niej zawarte są odpowiednio dobrane i dotyczą bezpośrednio omawianego zagadnienia. Doktorantka konfrontuje własne obserwacje ze spostrzeżeniami innych autorów, wykazując ich zgodność z większością doniesień. Dyskusję cechuje wyważony krytycyzm w odniesieniu do oceny badanego materiału. Podsumowaniem pracy jest 7 wniosków, które bezpośrednio wynikają z przeprowadzonych badań i analizy uzyskanych wyników. Odpowiadają one założonym celom pracy. Pewne wątpliwości budzi zbyt optymistyczne sformułowanie wniosku 3. Nie ulega wątpliwości, że EBRT jest uznaną metodą paliatywnego leczenia przerzutów do mózgu, ale czy skuteczną? dyskutowałabym. Zastrzeżenia moje budzi również sposób cytowania w tekście piśmiennictwa w przypadku większej jak jedna pozycji. Powinny one być uszeregowane chronologicznie, co na pewno ułatwiłoby ich odnajdywanie w spisie piśmiennictwa. Reasumując stwierdzam, że praca lek. Bogumiły Szyszka-Charewicz zasługuje na pozytywną ocenę. Przeprowadzona analiza uzyskanych wyników badań wskazuje na umiejętność rzetelnej i krytycznej oceny obserwowanych zjawisk. Informacje zawarte w rozdziałach Wstęp i Dyskusja dowodzą dobrej znajomości przedmiotu, oraz wystarczającego przygotowania do podjęcia pracy doktorskiej nie tylko pod względem opanowania metod badawczych, ale także od strony teoretycznej.
Niewątpliwie praca pt. Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka jest oryginalnym osiągnięciem Autorki. Zwraca uwagę staranna redakcja opracowania i estetyczna szata graficzna. Dlatego też mam zaszczyt przedstawić Wysokiej Radzie Centrum Onkologii - Instytutu im. Marii Skłodowskiej - Curie w Warszawie wniosek o dopuszczenie lek. Bogumiły Szyszka-Charewicz do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Prof, dr hab. med. Maria Mazurkiewicz Kierownik Katedry i Zakładu Onkologii UM w Lublinie