RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1646391 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.07.04 04740899.2 (1) Int. Cl. A61K31/36 A61P2/02 (06.01) (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej.11.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/46 EP 1646391 B1 (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie pochodnych 2H-[1,3]-oksazyno[3,2-A]indolu do leczenia bólu neuropatycznego (30) Pierwszeństwo: IT03MI01467 18.07.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.04.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/16 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.07 Wiadomości Urzędu Patentowego 04/07 (73) Uprawniony z patentu: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A., Roma, IT (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1646391 T3 GUGLIELMOTTI Angelo, Roma, IT POLENZANI Lorenzo, Grottaferrata, IT ALISI Alessandra, Roma, IT CAZZOLLA Nicola, Albano Laziale, IT (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Sławomira Łazewska 00-90 Warszawa skr. poczt. 0 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
EP 1 646 391 Z-4222/06 Zastosowanie pochodnych 2H-[1,3]-oksazyno[3,2-A]indolu do leczenia bólu neuropatycznego. Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku indolowego określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu neuropatycznego. Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0 630 376 dotyczy wielu związków o wzorze I: w tym związki w których R oznacza H, prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 12
2 atomów węgla albo rodnik aryloalkilowy. Zgodnie z wymienionym wyżej dokumentem, związki o wzorze (I) wykazują aktywność w leczeniu i profilaktyce zaburzeń przewodu pokarmowego, układu sercowego oraz ośrodkowego układu nerwowego. W poniższym opisie, związki o wzorze (I), w których R oznacza to co określono powyżej albo grupę cykloheksylową będą skrótowo określane jako Związki (I). Nieoczekiwanie okazało się że Związki (I) wykazują szczególną aktywność w przypadku bólu neuropatycznego. Wiadomo, że średnio około -% dorosłej populacji cierpi z powodu przewlekłego bólu. Generalnie, przewlekły ból związany jest z stanami klinicznymi przy których występują przewlekłe oraz/lub zwyrodnieniowe zmiany chorobowe. Przykładowymi stanami patologicznymi, przy których występuje przewlekły ból są: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, fibromyalgia i neuropatia [Ashburn M A, Staats P S, Management of chronic pain. Lancet 1999; 33; 186-69]. Ból przewlekły, w szczególności ból neuropatyczny, jest często wycieńczający i jest powodem spadku zdolności do pracy oraz niskiej jakości życia. W konsekwencji, powoduje również straty ekonomiczne i społeczne. Leki przeciwbólowe obecnie stosowane do leczenia bólu neuropatycznego obejmują nie-sterydowe środki przeciwzapalne (NSAIDs), środki przeciwdepresyjne, opioidowe leki przeciwbólowe i środki przeciwdrgawkowe [Woolf C J, Mannion R J. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 33; 199-1964]. Jednakże, ból przewlekły, a w szczególności ból neuropatyczny jest szczególnie trudny do leczenia przy pomocy obecnie dostępnych leków. W konsekwencji, opracowanie nowych leków przeciwbólowych zawsze będzie jednym z głównych celów przemysłu 2 farmaceutycznego. Co więcej, pomimo dużego wysiłku badawczego poświęconego zidentyfikowaniu odpowiedniego związku przeciwbólowego, nadal dla znaczącej liczby
3 pacjentów nie ma zadowalającej terapii bólu Scholz J, Woolf C J. Can we conquer pain? Nat. Neusci. 02; ; 62-76]. Houghton i współprac. ujawnili w Aliment. Pharmacol. Ther.1999, 13, 1437-1444, że antagoniści receptora -HT 4 tłumią odpowiedź receptora bodźców urazowych przy napełnianiu powietrzem jelita grubego u szczurów. SB-7266 A wpływał na wrażliwość odbytniczą. Krótki opis rysunków. Fig. 1 przedstawia wpływ chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę n-butylową na alodynię wywołaną podwiązaniem nerwu kulszowego u szczurów. Fig.2 przedstawia wpływ chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę n-butylową na mechaniczną przeczulicę nerwową u szczurów z cukrzycą wywołaną przez streptozotocynę. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym R oznacza H, prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla albo grupę aryloalkilową, jak również soli addycyjnych tego związku z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej aktywność w leczeniu i profilaktyce bólu neuropatycnego. Korzystnie, w grupie aryloalkilowej, ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla, a ugrupowanie arylowe oznacza pierścień fenylowy albo naftylowy. Typowymi przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych lub nieorganicznych są kwasy: szczawiowy, maleinowy, metanosulfonowy, paratoluenosulfonowy, bursztynowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, chlorowodorowy, fosforowy i siarkowy. 2 Typowymi przykładami stanów patologicznych przy których występuje ból neuropatyczny są: cukrzyca, rak, niedobór odpornościowy, urazy, niedokrwienie,
4 stwardnienie rozsiane, nerwoból nerwu kulszowego, nerwoból nerwu trójdzielnego oraz zespoły po-opryszczkowe. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku otrzymywane są w dogodnych postaciach dawkowania zawierających skuteczną dawkę co najmniej jednego związku (I) albo jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieorganicznym oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny składnik obojętny. Przykładowymi, dogodnymi postaciami dawkowania są tabletki, kapsułki, tabletki powlekane, granulki, roztwory i syropy do podawania doustnego; plastry lecznicze, roztwory, pasty, kremy i maści do podawania przezskórnego; czopki do podawania doodbytniczego oraz roztwory jałowe do podawania przez wstrzyknięcie albo w postaci aerozolu. Innymi, dogodnymi postaciami dawkowania są postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu oraz postacie oparte na na lipozomach, do podawania doustnego albo poprzez wstrzyknięcie. Postacie dawkowania mogą dodatkowo zawierać inne, tradycyjne składniki takie jak środki konserwujące, środki stabilizujące, substancje powierzchniowo czynne, środki buforujące, sole regulujące ciśnienie osmotyczne, emulgatory, środki słodzące, barwniki i substancje smakowe. Jeśli to pożądane przez konkretną terapię, kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może zawierać inne składniki czynne farmakologicznie, których równoczesne podanie jest użyteczne. Ilość Związku (I) albo jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieorganicznym w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego 2 wynalazku może mieścić się w szerokim zakresie w zależności od takich znanych czynników jak na przykład: rodzaj stanu patologicznego z którym związany jest leczony ból
neuropatyczny, ciężkość choroby, waga ciała pacjenta, postać dawkowania, wybrana droga podawania, liczba podań w ciągu dnia oraz skuteczność wybranego związku o wzorze (I). Jednakże, optymalna ilość może być określona przez specjalistę w dziedzinie w prosty i rutynowy sposób. Zwykle, ilość Związku (I) albo jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieorganicznym w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku będzie taka by zapewnić poziom dawkowania równy od 0,001 do 0 mg/kg/dzień Związku (I) w postaci zasady. Korzystnie, poziom dawkowania będzie równy od 0,0 do 0 mg/kg/dzień, a korzystniej od 0,1 do mg/kg/dzień. Postacie dawkowania kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane sposobami dobrze znanymi farmaceucie, obejmującymi mieszanie, granulowanie, prasowanie, rozpuszczanie, wyjaławianie i podobne czynności. Przeciwbólowe działanie Związku (I) udowodniono przy wykorzystaniu dwóch modeli doświadczalnych na szczurach: alodynii wywołanej podwiązaniem nerwu kulszowego oraz mechanicznej wywołanej przez streptozotocynę. przeczulicy nerwowej przy neuropatii cukrzycowej Dla specjalisty w dziedzinie wiadome jest, że na podstawie wspomnianych powyżej modeli doświadczalnych można przewidywać aktywność związku u człowieka. Doświadczalny model podwiązania nerwu kulszowego u szczurów stanowi neuropatię wywołującą szereg odpowiedzi podobnych do tych obserwowanych u ludzi w przypadku wielu stanów urazowych i patologicznych związanych z bólem neuropatycznym. W rzeczywistości, podwiązanie nerwu kulszowego jest zdolne do wołania zespołu związanego z aktywacją konkretnych obwodów odpowiedzialnych za kontrolę odczuwania bólu oraz charakteryzującego się pojawieniem się alodyni, przeczulicy bólowej i spontanicznego bólu. 2 Jak wiadomo, ten model jest skutecznym narzędziem do badania leków służących do leczenia neuropatycznego bólu u człowieka oraz, w szczególności, do kontrolowania stanów takich jak
6 alodynia i przeczulica bólowa. Z kolei neuropatia cukrzycowa wywołana przez streptozotocynę u szczurów jest insulinozależnym zespołem charakteryzującą się równoczesnym zmniejszaniem się szybkości przewodzenia nerwów ruchowych i czuciowych oraz pojawieniem się szeregu anomalii odczuwania bólu. Jak dobrze wiadomo, ten model jest skutecznym narzędziem do badania leków służących do leczenia neuropatycznego bólu u człowieka. W szczególności, model ten jest ważnym przykładem dla dużej grupy typów bólu neuropatycznego charakteryzującym się wystąpieniem zjawisk takich jak przeczulica bólowa i alodynia ze względu na pierwotne zmiany chorobowe lub zaburzenia czynności układu nerwowego. Przykładowymi ludzkimi stanami patologicznymi charakteryzującymi się wystąpieniem zaburzeń opisanych w wymienionych powyżej modelach oraz charakteryzujących się obecnością bólu neuropatycznego są: cukrzyca, rak, niedobór odpornościowy, urazy, niedokrwienie, stwardnienie rozsiane, nerwoból nerwu kulszowego, nerwoból nerwu trójdzielnego oraz zespoły po-opryszczkowe. TESTY 1. Alodynia wywołana podwiązaniem nerwu kulszowego u szczurów Samce szczurów CD o masie ciała 0- g wykorzystywano od razu po dostarczeniu. Alodynię wywoływano poprzez podwiązanie pod znieczuleniem nerwu kulszowego lewej, tylnej łapy [Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral of neuropathic pain disorders in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43; -218; Bennet G J, Xie Y K, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1998; 33; 87-7]. Po co najmniej dwóch tygodniach po podwiązaniu nerwu kulszowego wybrano szczury, które wykazywały zmniejszenie progu odpowiedzi o co 2 najmniej 0% w stosunku do wartości rejestrowanych przed operacją. Wartość progową bólu mierzono przy wykorzystaniu aparatu von Freya, który poprzez stopniowe zwiększanie
7 nacisku na podeszwowy obszar lewej, tylnej łapy szczura umożliwia rejestrację odpowiedzi obronnej na bodziec bólowy albo uszkadzający, wyrażanej w gramach, odpowiadającej momentowi, w którym zwierzę cofa łapę. 30 minut oraz 1, 2 i 4 godziny po podaniu, zmierzona wartość poziomu bólu u zwierząt z grupy kontrolnej porównywana była z wartością zmierzoną u zwierząt którym podano badany związek. Zwierzętom z grupy kontrolnej podawano tą samą zaróbkę (wodę), która była stosowana do podawania badanego związku (chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę n-butylową, otrzymanego jak ujawniono w Przykładzie 3, Sposób 2 w EP- A-0 630 376). Wyniki przedstawione są na fig. 1. Podobne rezultaty otrzymano dla chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę cykloheksylową, otrzymanego zgodnie z Przykładem 23 z EP-A-0 630 376. 2. Mechaniczna przeczulica bólowa u szczurów z cukrzycą wywołaną przez streptozotocynę Samce szczurów CD o masie ciała 240-300 g wykorzystywano od razu po dostarczeniu. Zespół cukrzycowy wywoływano poprzez pojedynczy zastrzyk śródotrzewnowy (i.p.) z 80 mg/kg streptozotocyny rozpuszczonej w jałowym roztworze fizjologicznym [Courteix C, Eschalier A, Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 3; 81-88; Bannon A W, Decker M W, Kim Dj, Campbell J E, Arneric S P, ABT-94, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain, Brain Res. 1998; 801; 8-63]. Po co najmniej trzech tygodniach po wstryknięciu streptozotocyny, wybrano szczury z 2 poziomem glukozy we krwi 300 mg/dl oraz z wartością progową reakcji na mechaniczny bodziec szkodliwy 1 g. Poziom glukozy we krwi mierzono przy pomocy reflektometru
8 wykorzystując reaktywne paski nasycone oksydazą glukozową. Wartość progową bólu mierzono przy wykorzystaniu analgezymetru. Urządzenie to, poprzez stopniowe zwiększanie nacisku na grzbietowy obszar lewej, tylnej łapy szczura umożliwia rejestrację odpowiedzi obronnej na bodziec bólowy albo uszkadzający, wyrażanej w gramach, odpowiadającej momentowi, w którym zwierzę cofa łapę. 30 minut oraz 1, 2 i 4 godziny po podaniu, zmierzona wartość poziomu bólu u zwierząt z grupy kontrolnej porównywana była z wartością zmierzoną u zwierząt którym podano badany związek. Zwierzętom z grupy kontrolnej podawano tą samą zaróbkę (wodę), która była stosowana do podawania badanego związku (chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę n-butylową, otrzymanego jak ujawniono w Przykładzie 3, Sposób 2 w EP- A-0 630 376). Wyniki przedstawione są na fig. 2. Podobne wyniki uzyskano dla chlorowodorku związku o wzorze (I), w którym R oznacza grupę cykloheksylową, otrzymanego zgodnie z Przykładem 32 z EP-A-0 630 376. Przykłady Przykład 1 Tabletka zawierająca związek (I) według niniejszego wynalazku jako składnik czynny ma następujący skład: 2 składnik czynny monowodzian laktozy diwodzian wodorfosforanu (V) wapnia celuloza mikrokrystaliczna skrobia kukurydziana karboksymetylo skrobia sodowa Powidon 0 mg 161 mg 161 mg 9 mg 30 mg 24 mg 11 mg
9 stearynian magnezu 3 mg Przykład 2 Ampułka zawierająca związek (I) według niniejszego wynalazku jako składnik czynny ma następujący skład: składnik czynny sorbitol woda 2 mg ilość potrzebna do uzyskania roztworu izosomotycznego do dopełnienia do 0 ml Przykład 3 Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek zawierająca związek (I) według niniejszego wynalazku jako składnik czynny ma następujący skład: składnik czynny maltitol mannitol sacharoza kwas cytrynowy aspartam substancje smakowe 0 mg 1300 mg 2700 mg 00 mg mg mg 0 mg AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A., Włochy Pełnomocnik
EP 1 646 391 Z-4222/06 Zastrzeżenia patentowe 1.Zastosowanie związku o wzorze: w którym R oznacza H, prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 12 atomów węgla, grupę cykloheksylową albo grupę aryloalkilową oraz soli addycyjnych tego zwiazku z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia bólu neuropatycznego. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza grupę aryloalkilową, w której ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
2 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R oznacza grupę aryloalkilową, w której ugrupowanie arylowe oznacza pierścień fenylowy albo naftylowy. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza grupę n-butylową.. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza grupę cykloheksylową. AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A., Włochy Pełnomocnik
Tabela 1 Fig.1 Efekt uzyskany przy podwiązaniu nerwu kulszowego War tość pro gow a ból u (g) minut po podaniu grupa kontrolna -6 mol/kg - mol/kg 8 szczurów na grupę; wartości średnie ± SEM; *p< 0,0 w stosunku do grupy kontrolnej, ANOVA a następnie test Dunnetta. Wartość progowa bólu dla normalnych zwierząt o takiej samej wadze/wieku = 42,2 ± 2,88 g Fig.2 Efekt uzyskany przy neuropatii cukrzycowej War tość pro gow a ból u (g) minut po podaniu grupa kontrolna -6 mol/kg - mol/kg 8 szczurów na grupę; wartości średnie ± SEM; *p< 0,0 w stosunku do grupy kontrolnej, ANOVA a następnie test Dunnetta. Wartość progowa bólu dla normalnych zwierząt o takiej samej wadze/wieku = 24,0 ± 3,16 g