RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 189488 (21) Numer zgłoszenia: 335937 (22) Data zgłoszenia: 19.03.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 19.03.1998, PCT/IT98/00060 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 08.10.1998, W098/43945, PCT Gazette nr 40/98 (13) B1 (51) IntCl7 C07C 229/22 A61K 31/205 A23L 1/29 (54) Sól L-kamityny lub alkanoilo-l-karnityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól L-kamityny lub alkanoilo-l-karnityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym oraz jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo: 01.04.1997,IT,RM97A000184 (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A., Rome, IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.05.2000 BUP 10/00 (72) Twórcy wynalazku: Nazareno Scafetta, Pavona di Albano, IT Maria Ornella Tinti, Rome, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2005 WUP 08/05 (74) Pełnomocnik: Płotczyk Leokadia, POLSERVICE Sp. z o.o. (57) 1. Sól L-kamityny lub alkanoilo-l-kamityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym wzorze I: PL 189488 B1 w którym R oznacza wodór lub prosty albo rozgałęziony niższy alkanoil zawierający 2-5 atomów węgla. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i jedną lub więcej famakologicznie dopuszczalnych zarobek, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera sól L-kamityny lub alkanoilo-l-karnityny z kwasem 2-aminoetano-sulfonowym, o wzorze ogólnym I w którym R oznacza wodór lub prosty albo rozgałęziony niższy alkanoil zawierający 2-5 atomów węgla.
2 189 488 Sól L-kamityny lub alkanoilo-l-kamityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól L-kamityny lub alkanoilo-l-karnityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym oraz jej zastosowanie Zastrzeżenia patentowe 1. Sól L-karnityny lub alkanoilo-l-kamityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym o wzorze I: ra w którym R oznacza wodór lub prosty albo rozgałęziony niższy alkanoil zawierający 2-5 atomów węgla. 2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że R wybiera się z grupy obejmującej acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i izowaleryl. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i jedną lub więcej fa-. makologicznie dopuszczalnych zarobek, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera sól L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny z kwasem 2-aminoetano-sulfonowym, o wzorze ogólnym I w którym R oznacza wodór lub prosty albo rozgałęziony niższy alkanoil zawierający 2-5 atomów węgla. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ma postać tabletek, tabletek do żucia, kapsułek, granulatów i proszków. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że w dawce jednostkowej zawiera jako składnik aktywny sól L-kamityny lub alkanoilo-l-kamityny o wzorze I w ilości odpowiadającej 50-2000 mg, korzystnie 100-1000 mg L-kamityny lub alkanoilo-l-kamityny. 6. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 3 do stosowania jako środek dietetyczny dla ludzi. 7. Zastosowanie soli o wzorze I określonej w zastrz. 1, jako dodatku odżywczego dla ludzi. 8. Zastosowanie soli o wzorze I określonej w zastrz. 1, jako dodatku żywieniowego w weterynarii. * * * Obecny wynalazek dotyczy stabilnych niehigroskopowych farmakologicznie dopuszczalnych soli L-kamityny i niższo-alkanoilo-l-kamityny, stałych kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego zawierających sól L-kamityny i alkanoilo-l-kamityny z kwasem 2-aminoetanosulfonowym oraz jej zastosowania. Znane są różnorodne zastosowania terapeutyczne L-kamityny i alkanoilowych pochodnych L-kamityny. Przykładowo L-kamitynę stosuje się w dziedzinie sercowo-naczyniowych schorzeń do leczenia ostrego i chronicznego niedokrwienia mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, niewydolności serca i arytmii serca. W dziedzinie nefrologii L-kamityna podawana jest w chronicznych uremiach poddawanych regularnemu leczeniu hemodializą dla zwalczania miastenii i początku kurczów mięśniowych. Inne zastosowania terapeutyczne dotyczą normalizacji stosunku HDL:LDL+VLDL i całkowitej wartości odżywczej.
189 488 3 Znane jest także, że sole L(-)-kamityny i jej pochodne alkanoilowe wykazują taką samą terapeutyczną lub odżywczą aktywność jak tak zwane sole wewnętrzne i dlatego mogą być stosowane w ich miejsce, pod warunkiem że sole te są farmaceutycznie dopuszczalne, tzn. nie powodują niepożądanych skutków ubocznych. W praktyce wybór między solą wewnętrzną, a prawdziwą solą L-(-)-kamityny lub alkanoilo-l-(-)-kamityny będzie zależał zasadniczo od dostępności, oraz raczej od uwarunkowań ekonomicznych i farmacuetycznych niż od okoliczności terapeutycznych lub odżywczych. Przedmiotem obecnego wynalazku są stabilne i niehigroskopijne sole L-kamityny i niższo-alkanoilo-l-kamityny, które posiadają podwyższoną terapeutyczną i/lub odżywczą skuteczność, w porównaniu z ich odpowiednikami soli wewnętrznej. Zrozumiałe powinno być, że przydatność soli według wynalazku nie ogranicza się do ich braku higroskopijności i wyższej trwałości w porównaniu z odpowiednimi solami wewnętrznymi, lecz również tkwi we wkładzie do ogólnej wartości terapeutycznej i/lub odżywczej soli w jej całości dostarczonej przez ich fragment anionowy. Dlatego wartość ta nie jest przypisywana wyłącznie fragmentowi kamitynowemu soli. Z powodu braku higroskopijności sole te mogą być łatwo komponowane szczególnie z myślą o przygotowaniu stałych kompozycji do podawania doustnego. Jak jest to dobrze znane specjalistom w dziedzinie farmacji, wytwarzanie produktów higroskopijnych pociąga za sobą zastosowanie pomieszczeń o kontrolowanej wilgotności tak przechowywania jak i do ich wytwarzania. Ponadto produkty końcowe muszą być pakowane w hermetycznie uszczelniane opakowania w celu uniknięcia niepożądanych konsekwencji z powodu wilgotności. Wszystko to wymaga dodatkowych kosztów zarówno podczas przechowywania surowych produktów jak i ich wytwarzania i opakowania. Wśród ludności krajów uprzemysłowionych rozpowszechnione jest coraz częściej używanie uzupełnienia żywności lub odżywek, tak przez sportowców (amatorów i zawodowców) jak i przez ludzi o dobrym zdrowiu. Ci pierwsi stosują L-kamitynę lub dodatki do żywności zawierające L-kamitynę, ponieważ ułatwia ona utlenianie kwasów tłuszczowych i powoduje, że większa ilość energii dostępna jest dla mięśni szkieletowych zapewniając podwyższone osiągi i wywołując mniejsze nagromadzenie się kwasu mlekowego w mięśniach u sportowców lekkoatletów. Ludzie o dobrym zdrowiu stosują te dodatki jako zdrową żywność tj. w celu sprzyjania obniżaniu poziomu tłuszczu w surowicy i normalizowania stosunku między różnymi frakcjami cholesterolu w celu zapobiegania chorób związanych z zaburzeniami metabilizmu lipidów. Rynek amerykański pod względem dodatków żywnościowych lub odżywek wynosi w przybliżeniu 250 miliardów dolarów, podczas gdy szacowana wielkość rynku europejskiego wynosi w przybliżeniu 500 miliardów dolarów (Food Labeling News, 1994, Nutraceuticals Market, uważany za najobszerniejszy, Marzec, Vol.2, nr 2; King Communications Group Inc., 1993, Nutraceuticals Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, Kwiecień, Vol. 3, nr 503). Niektóre niehigroskopijne sole L-kamityny są znane. Przykładowo EP 0434088 (LONZA) zgłoszony 21.12.1990 r. ujawnia zastosowanie niehigroskopijnego L(+) winianu L(-) kamityny (2:1), którego wytwarzanie i dane fizykochemiczne opisał D.Miiller i E.Strack whoppe Seyler's Z.Physiol.Chem. 353, 618-622, Kwiecień 1972) odnośnie wytwarzania stałych postaci odpowiednich do podawania doustnego. Sole te posiadają pewne wady, takie jak przykładowo uwalnianie, po przedłużonym przechowywaniu, śladów trimetyloaminy, która nadaje produktowi nieprzyjemny rybi zapach. Ponadto L(+)-winian L(-)-karnityny (2:1) zaczyna rozpływać się przy wilgotności względnej lekko przekraczającej 60%. Następnie kwas L-(+)-winowy nie jest zdolny do tworzenia soli niehigroskopijnych z alkanoilo-l-karnityną, tak jak przykładowo acetylo- -L-karnityna. Wspomniany cel obecnego wynalazku, to jest dostarczenie nowych trwałych i niehigroskopijnych farmakologicznie dopuszczalnych soli L-kamityny i niższoalkanoilo-l-kamityny, w których fragment anionowy ma udział w wartości terapeutycznej i/lub odżywczej soli, osią-
4 189 488 gnięto dzięki solom o wzorze I, w których anion soli jest anionem kwasu 2-aminoetanosulfonowego (lub tauryny): (I) gdzie R oznacza wodór lub prosty albo ograniczony niższy alkanoil posiadający 2-5 atomów węgla. Korzystnymi solami są te, w których R wybrany jest z grupy obejmującej acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i izowaleryl. Tauryna lub kwas 2-aminoetanosulfonowy jest jednym z najobfitszych aminokwasów w organizmie i jest wykryty w centralnym układzie nerwowym i mięśniach szkieletowych jak również są skoncentrowane w mózgu i sercu. Od dawna znany jest on jako zasadniczy środek odżywczy podczas wzrostu i rozwoju ssaków i jest faktycznie obecny w mleku matki, oraz jest szczególnie istotny dla rozwoju móżdżku i siatkówki. Tauryna spełnia także bardzo ważne funkcje metaboliczne: w żółci kwasy żółciowe wiążą się z tauryną tworząc kwasy glikocholowe oi taurocholowe, odpowiednio. Sole kwasów żółciowych posiadają ważne właściowości obniżania napięcia powierzchniowego roztworów. Z tego powodu są one znakomitymi emulgatorami i spełniają ważną funkcję w wychwycie i trawieniu lipidów w jelitach. Te ważne metaboliczne i odżywcze cechy pozwalają taurynie związanej z L-kamityną na spełnienie zadania dopełniającego do tego, które spełniane jest później. Faktycznie tauryna ułatwiając emulgowanie i trawienie kwasów tłuszczowych wywiera działanie, które jest uzupełniające do późniejszego metabolicznego działania wywieranego przez L-kamitynę, tj. utleniania kwasów tłuszczowych w celu wytwarzania energii. To uzupełniające działanie metaboliczne dwóch fragmentów soli (tj. L-kamityny i tauryny) jest szczególnie użyteczne w żywieniu ludzi i zwierząt w warunkach fizjologicznych tj. w stanie dobrego zdrowia i w zespole nieprawidłowego wchłaniania występującego u dzieci i dorosłych. Nowe sole okazują się szczególnie użyteczne jako dodatki żywieniowe dla sportowców (amatorów i zawodowców) także z racji wytworzenia dodatkowej energii, ułatwionej przez taurynę. Dla ludzi o dobrym zdrowiu działają one jako zdrowa żywność ponieważ promotują trawienie tłuszczów i zapobiegają chorobom dotyczącym zaburzeń metabolizmu lipidów. Sole o wzorze I są niehigroskopijne i wysoce trwałe podczas przedłużonego przechowywania. Następujące nieograniczające przykłady pokazują wytwarzanie pewnych niehigroskopijnych soli według wynalazku. Przykład 1 Wytwarzanie L-kamityno 2-aminoetanosulfonianu (ST 1290)' Sól wewnętrzną L-kamityny (3,2 g; 0,02 moli) i tauryny (2,5 g; 0,02 moli) rozpuszczono w wodzie (objętość końcowa 100 ml). Uzyskany roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość potraktowano izobutanolem, a otrzymaną mieszaninę zatężano pod próżnią dla usunięcia wody. Surowy produkt reakcji zawieszono w acetonie, uzyskaną mieszaninę utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej przez całą noc i przefiltrowano.
189 488 5 Otrzymano 5,6 g stałego niehigroskopijnego produktu. T.t. = 170 C (rozkł) [α]25d = -15,9 (c= 1%, H2O) HPLC: Faza stacjonarna: SGE-SAX (5Tm) 250 x 4,0 mm, t = 25 C Eluent: CH3CN/KH2PO4 50mM 72/28 ph 5,6 Szybkość przepływu: 0,75 ml/min Rt L-kamityna 11,9 min 51,3% Rt tauryna 9,7 min 44,3% H2O (K.F. metoda): 5,7% Analiza elementarna dla C9H21N2O6S C% H% N% Obliczono (z 5,7% H2O): 35,72 7,63 9,25 Uzyskano: 35,32 8,31 0,10 NMR D2O δ 4,4 (m, 1H, CHOH); 3,3 (4H, m, N+CH2; NH2CH2); 3,1-3,0 (13H, d+s, (CH3)3N+; CH2SO3); 2,2 (2H, d, CH2COO) Przykład 2 Wytwarzanie 2-aminoetanosulfonianu acetylo-l-kamityny (ST 1294) 2-aminoetanosulfonian acetylo-l-kamityny wytworzono jak podano w przykładzie 1 Otrzymano stały, niehigroskopijny produkt T.t. = 140 C (rozkł.) [α]25d = -15,06 (c= 1%,H2O) HPLC: Faza stacjonarna: Sferisorb SCX (5Tm) 250 x 4 mm, t = 25 C Eluent: CH3CN/NH4H2PO4 50mM 60/40 ph4 Szybkość przepływu: 0,75 ml/min Rt acetylo-l-kamityna: 12,08 min 54% Rt tauryna: 4,711 min 41% H2O: 6,4% Analiza elementarna dla C 11H24N2O7S C% H% N% Obliczono (z 6,4% H2O) 37,65 7,61 7,98 Uzyskano 36,86 7,45 7,92 NMR D2O δ 5,6 (1H, m, CHOCO); 3,9-3,4 (2H, m, N+CH2); 3,4 (2H, t, NH2CH2); 3,3-3,1 (2H, t, CH2SO3; 9H, s, (CH3)3N+); 2,4-2,5 (2H, m, CH2COO); 2,1 (3H, s, COCH3). Związki z powyższych przykładów s ą niehigroskopijne i wysoce trwałe. Obecny wynalazek dotyczy również kompozycji zawierającej jako składnik(i) aktywny co najmniej jeden z wymienionych niehigroskopijnych farmakologicznie dopuszczalnych soli i ewentualnie jeden lub kilka farmakologicznie dopuszczalnych zarobek i składników aktywnych znanych w farmacji i technologii żywienia. Szczególnie preferowane są stałe kompozycje do podawania doustnego takie jak tabletki do żucia i kapsułki, które zawierają sól L-kamityny lub alkanoilo-l-kamityny o wzorze (I) w ilości odpowiadającej 50-2,000, korzystnie 100-1,000 mg L-kamityny lub alkanoilo-l-karnityny w postaci soli wewnętrznej. Przykładowa kompozycja do wytwarzania tabletek ma następujący skład: Niehigroskopijna sól L-kamityny o wzorze (I): 500 mg Skrobia: 20 mg Talk: Stearynian wapnia: 10 mg 1 mg 531 mg
6 189 488 Kompozycja do wytwarzania kapsułek ma przykładowy skład: Niehigroskopijna sól L-kamityny o wzorze I: 500 mg Skrobia: 20 mg Laktoza: 50 mg Talk: 5 mg Stearynian wapnia: 2 mg 577 mg Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane jako dietetyczno/odżywcze dodatki dla ludzi i jako dodatek do karmy dla celów weterynaryjnych. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.