ŁOŻYSKO I GRUCZOŁ MLEKOWY Łożysko jest miejscem kontaktu tkanek płodu i matki oraz wymiany gazów i substancji pomiędzy krwią matki i płodu W celu zwiększenia powierzchni tej wymiany część płodowa łożyska (kosmówka) kontaktująca się ze zmienioną błonąśluzową macicy (doczesną) tworzy rozgałęzione wypustki (kosmki łożyskowe) Komórki pokrywające kosmówkę noszą nazwę trofoblastu Warstwy tkankowe oddzielające krew płodu od krwi matki to bariera łożyskowa Wraz z rozwojem ciąży struktura kosmków ulega zmianom przowadzączym do zmniejszenia grubości bariery i zwiększenia efektywności wymiany Ogólna budowa łożyska Kosmek łożyskowy ma kształt rozgalęzionego drzewa jego najmniejsze gałązki noszą nazwę kosmków końcowych Matczyna część łożyska zmodyfikowana błona śluzowa macicy (endometrium) to doczesna podstawowa, a jej część oddzielająca się podczas porodu to płyta podstawowa Część kosmków jest przytwierdzona do doczesnej, są to kosmki zakotwiczające. krążenie otwarte W łożysku występuje krążenie otwarte: krew matki krew matki wypływa z otwartych tętnic endometrium, przepływa przez przestrzenie pomiędzy kosmkami i wpływa do otwartych żył endometrium. Rozwój kosmków łożyskowych 1. Inwazja trofoblastu (10 dzień) Trofoblast nacieka endometrium, niszczy ściany naczyń. Tworzy się system połączonych przestrzeni wypełnionych krwią (krążenie otwarte) 1
2. Tworzenie kosmków pierwotnych (dzień 11-13) 3. Tworzenie kosmków wtórnych (II tydzień) - wniknięcie mezenchymy pozazarodkowej do wnętrza kosmka syncytiotrofoblast (2) cytotrofoblast (1) syncytiotrofoblast (3) cytotrofoblast (2) mezenchyma pozazarodkowa (1) 4. Tworzenie kosmków ostatecznych (III/IV tydzień) - wniknięcie naczyń płodu do zrębu kosmka Dojrzewanie kosmków ostatecznych i optymalizacja bariery łożyskowej (1) wbudowywanie cytotrofoblastu do syncytiotrofoblastu (II/III trymestr): syncytiotrofoblast (3) cytotrofoblast (2) zrąb: mezenchyma pozazarodkowa (1) zawierająca naczynia (kapilary o ścianie ciągłej, 4) Dojrzały kosmek: syncytiotrofoblast zrąb: mezenchyma pozazarodkowa z pojedynczymi kom. cytotrofoblastu i kapilarami Dojrzewanie kosmków ostatecznych: optymalizacja bariery łożyskowej (2) Dojrzewanie kosmków ostatecznych: optymalizacja bariery łożyskowej (3) zmniejszenie grubości syncytiotrofoblastu usunięcie części jąder syncytiotrofoblastu przez wytworzenie tzw. węzłów, które odrywają się od kosmków dalsze zmniejszanie grubości bezjądrzastych obszarów syncytiotrofoblastu przyleganie naczyń włosowatych do tych obszarów (wytworzenie tzw. płytek nabłonkowo-naczyniowych) 2
Dojrzałe drzewo kosmkowe Syncytiotrofoblast nabłonek owodni najwieksza zespólnia w organizmie (miliony jąder) wszystkie organelle bardzo liczne pęcherzyki różnych typów mikrokosmki naczynia płodu cytotrofoblast syncytiotrofoblast pień kosmkowy zrąb kosmek końcowy granica płyty podstawowej naczynie doczesnej naczynie komórki cytotrofoblast doczesnowe obwodowy Funkcje syncytiotrofoblasu KREW Komórki cytotrofoblastu kosmkowego MATKI duże, jasne jądra wolne rybosomy duże mitochondria łączą się desmosomami między sobą i z syncytiotrofoblastem pozostają w dojrzałych kosmkach, ale nie tworzą ciągłej warstwy śródbłonek blaszki podstawne erytrocyt ściana kapilary KREW PŁODU wymiana gazowa transport jonów i substancji odżywczych transport metabolitów płodu transport receptorowy matczynych immunoglobulin, transferryny, LDL produkcja i wydzielanie hormonów (hcg, hcs, ACTH, progesteronu, estrogenów) i czynników wzrostowych (EGF, IGF, TGF) Zrab kosmka łożyskowego Bariera łożyskowa substancja podstawowa Wczesna: syncytiotrofoblast cytotrofoblast blaszka podstawna trofoblastu mezenchyma pozazarodkowa blaszka podstawna śródbłonka śródbłonek komórki mezenchymatyczne (w tym macierzyste) cytotrofoblast kosmkowy komórki Hoffbauera (makrofagi) naczynia włosowate Późna (po optymalizacji): syncytiotrofoblast zespolone blaszki podstawne śródbłonek Śródbłonek erytrocyt światło naczynia krew płodu bariera 3
Doczesna i płyta podstawowa substancja międzykomórkowa, w tym fibynoid komórki doczesnowe (matki) limfocyty T i NK (matki) makrofagi (matki) cytotrofoblast obwodowy (płodu) komórki olbrzymie (płodu) Transport przez barierę gazy, substancje hydrofobowe, alkohol: - dyfuzja jony, substancje proste, leki: - transportery IgG, transferyna, lipoproteidy - transcytoza receptorowa Komórki doczesnowe: zmodyfikowane komórki zrębowe endometrium duże, okrągłe/owalne jasna cytoplazma receptory rozpoznające wzorzec produkty wydzielnicze: - elementy składowe substancji międzykomórkowej - prolaktyna, renina, prostanoidy - cytokiny (TNF, TGF, IL) Przebudowa tętnic spiralnych przez cytotrofoblast pozakosmkowy (ok. IV miesiąca) Cytotrofoblast obwodowy (pozakosmkowy) wywędrowuje na teren płyty z kosmków zakotwiczających zasadochłonne komórki siateczka szorstka, Golgi produkują czynniki wzrostowe i peptydy podobne do podwzgórzowych czynników hypofizjotropowych na terenie płyty podstawowej ulegają fuzji, tworząc wielojądrzaste komórki olbrzymie Komórki cytotrofoblastu wnikają do doczesnej, otaczają tętnice spiralne i niszczą komórki mięśniowe gładkie ich medii, które zostają zastąpione przez fibrynoid. Cytotrofoblast migruje wzdłuż światła naczyń, zastępując komórki śródbłonka. Tętnice przekształcają się w poszerzone, niekurczące się naczynia. Ta przebudowa zmniejsza opór naczyniowy dla przepływu krwi i pozbawia naczynia reaktywności na czynniki obkurczające. Zwiększa to przepływ krwi przez naczynia doczesnej, czego potrzebuje stale rosnący płód. Fibrynoid CT NK KD LT zbudowany z włóknika oraz białek i proteoglikanów charakterystycznych dla blaszek podstawnych zlokalizowany wokół naczyń doczesnej i wzdłuż granicy pomiędzy tkankami matki i płodu wyznacza obszar oddzielania się łożyska po porodzie Dlaczego płód nie jest atakowany przez układ immunologiczny matki? komórki układu immunologicznego w doczesnej: limfocyty NK (70%), makrofagi (20%) i limfocyty T (10%) trofoblast wykazuje słabą ekspresję klasycznych antygenów MHC na błonie komórkowej trofoblastu występują specyficzne antygeny MHC (HLA-G, HLA-E), które hamują aktywność limfocytów Tc i NK limfocyty NK matki obecne w doczesnej mają nieco inne własności niż obwodowe limfocyty NK, wykazują słabszą reaktywność receptorów 4
Błony pęcherza płodowego błona owodniowa (nabłonek jednowarstwowy sześcienny, blaszka podstawna, warstwa beznaczyniowej mezenchymy) błona kosmówkowa (mezenchyma z licznymi komórkami cytotrofoblastu obwodowego) błona doczesnowa (tkanka łączna z licznymi komórkami doczesnowymi) Nabłonek owodni kontroluje transport substancji do płynu owodniowego i wydziela cytokiny (immunosupresja) Komórki macierzyste owodni (uzyskiwane z owodni lub z płynu owodniowego) Komórki macierzyste: owodniowe nabłonkowe KM owodniowe mezenchymatyczne KM Charakterystyka owodniowych KM: słaba immunogenność wydzielają czynniki hamujące procesy zapalne i reakcje immunologiczne W hodowli mogą się różnicować: owodniowe nabłonkowe KM: hepatocyty komórki beta owodniowe mezenchymatyczne KM: kom. mięśnia sercowego chondrocyty nabłonkowe mezenchymatyczne Sznur pępowinowy pokryty nabłonkiem owodniowym zrąb z tkanki łącznej galaretowatej (galareta Whartona) dwie tętnice żyła Komórki macierzyste obecne w krwi pępowinowej: KM hemopoezy mezenchymatyczne KM kom. progenitorowe śródbłonka Cechy: wyższy (do 8 x) potencjał proliferacyjny, niż KM szpiku niższa immunogenność Tętnice: brak blaszek sprężystych Żyła: gruba blaszka sprężysta wewn., bardzo gruba, umięśniona media W doświadczeniach na zwierzętach, ludzkie KM krwi pępowinowej: indukują angiogenezę i wspomagają regenerację tkanki nerwowej po jej uszkodzeniu podane do uszkodzonego (zawał) mięśnia sercowego, przekształcają się w kardiomiocyty, zmniejszają uszkodzony obszar i poprawiają wydolność mięśnia W badaniach przedklinicznych KM krwi pępowinowej: odtwarzały wszystkie linie hemopoetyczne w szpiku po mieloablacji poprawiały stan chorych z niedoborami immunologicznymi przedłużały czas przeżycia dzieci z neurodegeneracyjną chorobą Krabbego poprawiały krążenie obwodowe u pacjentów z chorobą Bürgera Banki krwi pępowinowej: polisa na zdrowie czy kosztowne ubezpieczenie bez pokrycia? należy do gruczołów skóry złożony gruczoł cewkowopęcherzykowy 15-25 zrazików, każdy ma własny przewód wyprowadzający uchodzący na brodawce sutkowej zmianom aktywności towarzyszą zmiany morfologiczne zrazik zrazik przewód brodawka otoczka tkanka tłuszczowa 5
w różnych stanach czynnościowych przed pokwitaniem przed pokwitaniem po pokwitaniu ciąża obfite podścielisko łącznotkankowe słabo rozwinięty system przewodów wyprowadzających, częściowo niedrożnych Taką samą strukturę ma gruczoł mlekowy mężczyzny laktacja po laktacji po menopauzie podczas ciąży po pokwitaniu rozwój odcinków wydzielniczych (pęcherzyki i cewki) redukcja tkanki tłuszczowej i łącznej pełny rozwój przewodów wyprowadzających pojawienie się zawiązków odcinków wydzielniczych rozrost tkanki tłuszczowej podczas laktacji Po zakończeniu karmienia: inwolucja gruczołu mlekowego wydzielanie część odcinków wydzielniczych poszerzona, wypełniona wydzieliną) W zrębowej tkance łącznej: gęsta sieć naczyń włosowatych liczne plazmocyty (produkują IgA) redukcja odcinków wydzielniczych (apoptoza i autoliza) rozrost tkanki łącznej/tłuszczowej struktura gruczołu wraca do stanu sprzed ciąży 6
Odcinek wydzielniczy gruczołu mlekowego komórki wydzielnicze komórki mioepitelialne blaszka podstawna Komórka wydzielnicza gruczołu mlekowego białka tłuszcze IgA Mechanizmy wydzielania: białka, laktoza egzocytoza (ekrynowy) tłuszcze apokrynowy IgA transcytoza receptorowa k. mioepitelialne k.wydzielnicze siateczka szorstka, gładka aparat Golgiego charakterystyczne pęcherzyki wydzielnicze krople lipidowe pecherzyki okryte desmosomy (wydzielanie siary) potem strefy zamykające w. merokrynowe w. apokrynowe Przewody wyprowadzające przewody śródzrazikowe (nabłonek jednowarstwowy sześcienny, kom. mioepitelialne) przewody międzyzrazikowe (nabłonek jednowarstwowy walcowaty) zatoka mlekowa (nabł. dwuwarstwowy sześcienny) przewody mlekowe (nabł. wielowarstwowy płaski) Brodawka sutkowa i otoczka śródzrazikowy międzyzrazikowy zatoka mlekowa naskórek z licznymi melanocytami tkanka łączna włóknista bogata w włókna sprężyste pęczki kom. mięśniowych gładkich przewody mlekowe 7