RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2217219 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:..08 0880213.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14.12.11 Europejski Biuletyn Patentowy 11/0 EP 2217219 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/46 (06.01) A61K 47/48 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 31/7 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Podjęzykowa musująca tabletka progesteronu w połączeniu z cyklodekstryną (30) Pierwszeństwo:..07 IT MI071971 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.08. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /33 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.0.12 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/0 (73) Uprawniony z patentu: ALTERGON S.A., Lugano, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2217219 T3 LORENZO BELLORINI, Comerio, IT LUCA NOCELLI, Luino, IT GIORGIO ZOPPETTI, MILANO, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Grażyna Padee Al. Niepodległości 222 kl. A lok 00-663 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Podjęzykowa musująca tabletka progesteronu w połączeniu z cyklodekstryną EP 2 217 219 B1 1 2 30 DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowej kompozycji farmaceutycznej do podjęzykowego podawania progesteronu, oraz sposobu jej wytwarzania. STAN TECHNIKI [0002] Progesteron jest hormonem steroidowym, który jest w warunkach naturalnych wydzielany przez jajniki w drugiej połowie cyklu miesiączkowania płodnej kobiety w wieku rozrodczym; jest on stosowany w celach terapeutycznych, w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet menopauzalnych, w doustnych środkach antykoncepcyjnych oraz do regulacji cyklu miesiączkowania. [0003] Znane są różne sposoby podawania progesteronu, od pozajelitowego do dopochwowego, do doustnego, przy czym ten ostatni jest zdecydowanie najłatwiej akceptowany i wygodny dla pacjentek, zwłaszcza w przypadku długotrwałych okresów leczenia. [0004] Jednakże skuteczność terapeutyczna progesteronu jest silnie zmniejszona, gdy podaje się go doustnie, z uwagi na bardziej ograniczoną biodostępność wynikającą z jego rozpuszczalności w wodzie i jego szybkiemu rozkładowi przez wątrobę; te dwa czynniki przyczyniają się do bardzo słabego wchłaniania substancji czynnej w przewodzie żołądkowo-jelitowym. [000] W celu przezwyciężenia tych problemów zasugerowano podawanie progesteronu na drodze wchłaniania w jamie ustnej, gdzie wpływ na jego szybki metabolizm w wątrobie jest mniejszy niż przy wchłanianiu w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Taki tryb podawania zazwyczaj zapewnia jedynie umiarkowane poziomy progesteronu w krwi, o ile nie podaje się go w postaci jego pochodnej rozpuszczalnej w wodzie. Przykładowo, w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4 96 79, opisano preparat w tabletkach do podawania progesteronu dopoliczkowo podjęzykowo w jamie ustnej, w którym progesteron jest połączony z określonymi beta-cyklodekstrynami. W rzeczywistości, po połączeniu z tymi związkami progesteron tworzy kompleksy inkluzyjne, które są rozpuszczalne w środowisku wodnym, co faworyzuje ich biodostępność. [0006] W przypadku podawania podjęzykowego w patencie tym wskazano na konieczność rozpadu tabletki, co zajmuje kilka minut. STRESZCZENIE [0007] według niniejszego wynalazku nieoczekiwanie odkryto, że w wyniku dodania pewnych zaróbek do kompozycji zawierającej progesteron i cyklodekstrynę uzyskuje się pro-
2 1 2 30 3 szek, który można sprasować otrzymując tabletkę, która jest wystarczająco zwarta, aby nadawać się do pakowania, ale która mimo wszystko szybko rozpada się po podaniu podjęzykowo, oraz że ta szybko rozpadająca się tabletka może, po podaniu podjęzykowo, zapewniać większą biodostępność progesteronu niż tabletka nie zawierająca takich zaróbek. [0008] Szybki rozpad oznacza, że jego czas wynosi korzystnie nie więcej niż dwie minuty. [0009] W związku z tym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podjęzykowego podawania progesteronu w połączeniu z cyklodekstryną, charakteryzująca się tym, że jest w postaci szybko rozpadającej się tabletki zawierającej zaróbki zdolne do uwalniania CO 2 w miejscu pod językiem. [00] W tym celu korzystnie zawiera ona wodorowęglan, taki jak wodorowęglan sodu, oraz odpowiedni kwas, taki jak kwas cytrynowy. [0011] Według niniejszego wynalazku progesteron związany lub połączony z cyklodekstryną oznacza kompleksującą pochodną, taką jak te opisane w US 4 96 79. [0012] Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób zastosowany do wytwarzania powyższej kompozycji farmaceutycznej, który można zrealizować w następujących etapach: a) przesianie zaróbek i surowca; b) zmieszanie; c) sprasowanie mieszaniny z wytworzeniem gotowej tabletki. [0013] Cechy i zalety kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku są zilustrowane bardziej szczegółowo w poniższym opisie. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0014] Fig. 1 przedstawia wykres porównujący stężenie (ng/ml) progesteronu w surowicy w funkcji czasu po podjęzykowym podaniu mg substancji czynnej z zastosowaniem, tabletek otrzymanych w przykładzie 1 (według wynalazku) i w przykładzie 2 (porównawczym). SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [001] Poniższy opis odnosi się do nieograniczającego przypadku, w którym zaróbki zdolne do uwalniania CO 2 w miejscu pod językiem stanowią kwas cytrynowy i wodorowęglan sodu. Ilość kwasu cytrynowego zawartego w kompozycji według wynalazku jest przykładowo zawarta w zakresie pomiędzy i % wag. całkowitej masy kompozycji, a korzystnie wynosi % wag. [0016] Ilość wodorowęglanu zawartego w kompozycji według wynalazku jest przykładowo zawarta w zakresie pomiędzy i % wag. całkowitej masy kompozycji, a korzystnie wynosi 12% wag. [0017] Wodorowęglanem zawartym w kompozycji według wynalazku jest korzystnie wo-
3 1 2 30 3 dorowęglan sodu. [0018] Zgodnie z korzystną postacią wynalazku stosunek molowy progesteronu do cyklodekstryny wynosi pomiędzy 1 i 2. [0019] Cyklodekstryną odpowiednią do stosowania w kompozycji według niniejszego wynalazku może być przykładowo β-cyklodekstryna lub 2-hydroksypropylo-βcyklodekstryna; kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera 2-hydroksypropylo-βcyklodekstrynę. [00] Ilość cyklodekstryny zawartej w kompozycji będzie korzystnie wynosić pomiędzy 27 i 40% wag. całkowitej masy kompozycji. [0021] Oprócz substancji czynnej (progesteronu), cyklodekstryny i pary zaróbek o działaniu musującym (kwas cytrynowy i wodorowęglan), kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dodatkowe farmakologicznie odpowiednie zaróbki wybrane spośród tych zwykle stosowanych w preparatach farmaceutycznych w celu otrzymania kompozycji w postaci szybko rozpadającej się tabletki. [0022] Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku w postaci tabletki, pomimo iż jest wystarczająco twarda, aby możliwe było zachowanie jej kształtu i pozostawanie w postaci nienaruszonej, tak że produkt można pakować i zachowywać, to po umieszczeniu pod językiem mimo wszystko szybko rozpada się, całkowicie rozpadając się w czasie wynoszącym zazwyczaj pomiędzy 60 i 1 sekund. [0023] Ponadto, badania farmakokinetyczne (opisane bardziej szczegółowo w Przykładzie 3) wykazały wzrost o około 30% biodostępności progesteronu w kompozycjach według niniejszego wynalazku w porównaniu z podobnymi kompozycjami do podawania podjęzykowego, które nie zawierają pary musujących zaróbek, takich jak kwas cytrynowy i wodorowęglan sodu. [0024] Można wytwarzać kompozycje według wynalazku zawierające różne dawki jednostkowe progesteronu, przykładowo pomiędzy i 30 mg progesteronu, a korzystnie w ilości do mg. [002] Poniższe przykłady podano w celu nieograniczającego zilustrowania niniejszego wynalazku. PRZYKŁAD WYTWARZANIA SPOSÓB 1 [0026] Skład: 1) hydroksypropylo-β-cyklodekstryna, Kleptose (HPBCD) partia E0033 13, kg 2) progesteron mikronizowany, partia L0002494 1,3 kg 3) woda destylowana 13.06.0,462 kg [0027] Sposób wytwarzania roztworu do liofilizacji:
4 1 2 30 3 1) 42,262 kg wody destylowanej przenosi się do disolwera (A) o pojemności 0 l; 2) pierwszy półprzetworzony produkt wytwarza się w odrębnym pojemniku ze stali nierdzewnej (B); woda destylowana 6,6 kg hydroksypropylo-β-cyklodekstryna, Kleptose (HPBCD) 6,7 kg i miesza się przez minut w temperaturze otoczenia; odpowietrzony roztwór okazuje się klarowny i nie zawiera pozostałości; 3) 0,67 kg mikronizowanego progesteronu dodaje się do roztworu otrzymanego sposobem z etapu 2; mieszaninę miesza się 4 minut w temperaturze otoczenia; otrzymany roztwór przenosi się do disolwera przygotowanego zgodnie z etapem 1; 4) drugi półprzetworzony produkt wytwarza się zgodnie z etapami 2 i 3 w pojemniku ze stali nierdzewnej (B) i przenosi się do disolwera (A) przygotowanego zgodnie z etapami 1 i 3; ) końcowy roztwór miesza się przez minut w 0-litrowym disolwerze; otrzymany roztwór jest klarowny i nie zawiera pęcherzyków powietrza; około 40 ml roztworu odprowadza się do analizy; roztwór umieszcza się w liofilizatorze; 6) roztwór przetłacza się przez filtr kolumnowy 0,46 µm pod ciśnieniem 2 barów bezwodnego powietrza; 7) roztwór umieszcza się na jednorazowych matach z polietylenu o dużej gęstości w ciągłym przepływie (16 utrzymywanie średniej grubości 1 cm); 8) produkt liofilizuje się; 9) uzyskany produkt w masie rozdrabnia się w granulatorze oscylacyjnym i przepuszcza się przez sito 1 mm; otrzymuje się 13,9 kg produktu końcowego; ) produkt umieszcza się w trzech pojemnikach aluminiowych, które następnie szczelnie zamyka się. [0028] Uzyskany proszek ma następujące właściwości: Wilgotność w masie przed wyładowaniem z mat 0,9%. Wilgotność po mieleniu 1,%. Średnia gęstość nasypowa = 0,26 g/ml Średnia gęstość po ubiciu = 0,32 g/ml [0029] Rozkład wielkości cząstek: 9% pomiędzy 0 i 800 µm
średnio = 260 µm PRZYKŁAD 1 Sposób wytwarzania tabletek do podjęzykowego podawania progesteronu według wynalazku [0030] Poszczególne składniki osobno waży się i oznacza następująco: Masa w g 1 Kompleks progesteronu (opisany w przykładzie wytwarzania - sposób 1) 7 2 Poliwinylopirolidon CL 23,4 3 Bezwodny kwas cytrynowy w proszku 44,2 4 Wodorowęglan sodu w proszku 48 Krzemian wapnia 616, 6 Sorbitol 787,7 7 Stearylofumaran sodu 34,2 8 E91 137 9 Środek smakowo-zapachowy 226,0 ŁĄCZNIE 4,2 1 [0031] Składniki 1), 2), 3), 4), ), 6) i 9) wstępnie miesza się, przesiewa przez druciane sito o oczkach 1 mm i załadowuje do mieszarki. [0032] Składnik 8) osobno przesiewa się przez sito druciane 0, mm i załadowuje do mieszarki. [0033] Składniki miesza się przez 2 minut z prędkością obrotów/minutę (60 s). [0034] Składnik 9) przesiewa się przez sito druciane 0,2 mm i załadowuje do mieszarki. Mieszanie wykonuje się z innymi składnikami przez minut z prędkością obrotów/minutę (60 s). Proszek wyładowuje się i sprasowuje z użyciem okrągłego stempla o średnicy 16 mm, nastawiając średnią masę 66 mg ± 3% i średnią twardość 3 N ± 3 N. [003] Tabletki pakuje się w postaci blistrów w odpowiednim formacie i umieszcza w tekturowych pudełkach. [0036] Uzyskane tabletki mają następujące właściwości: średnia masa = 660,4, średnie miano = 3,1% s.c., twardość = 33 N oraz czas rozpadu = 0 s. PRZYKŁAD 2 (PORÓWNAWCZY)
6 Sposób wytwarzania tabletek do podjęzykowego podawania progesteronu bez kwasu cytrynowego i wodorowęglanu [0037] Poszczególne składniki osobno waży się i oznacza następująco: Masa w g 1 Kompleks progesteronu (opisany w przykładzie wytwarzania - sposób 1) 44 2 Poliwinylopirolidon CL 7,4 3 Krzemian wapnia 18 4 Sorbitol 2 Stearylofumaran sodu 1 6 E91 4 7 Środek smakowo-zapachowy 6,6 ŁĄCZNIE 133 1 [0038] Składniki 1), 2), 3), 4) i 7) wstępnie miesza się, przesiewa przez druciane sito o oczkach 1 mm i załadowuje do mieszarki. [0039] Składnik 6) osobno przesiewa się przez sito druciane 0, mm i załadowuje do mieszarki. [0040] Składniki miesza się przez 2 minut z prędkością obrotów/minutę (60 s). [0041] Składnik ) przesiewa się przez sito druciane 0,2 mm i załadowuje do mieszarki. Mieszanie wykonuje się z innymi składnikami przez minut z prędkością obrotów/minutę (60 s). Proszek wyładowuje się i sprasowuje z użyciem okrągłego stempla o średnicy 16 mm, nastawiając średnią masę 66 mg ± 3% i średnią twardość 3 N ± 3 N. [0042] Tabletki pakuje się w postaci blistrów w odpowiednim formacie i umieszcza w tekturowych pudełkach. [0043] Uzyskane tabletki mają następujące właściwości Średnia masa= 664, średnie miano= 1,1% s.c., twardość = 32 N oraz czas rozpadu = 90 s. PRZYKŁAD 3 Badanie farmakokinetyczne [0044] Przeprowadzono wstępne badanie farmakokinetyczne w celu porównania podawania tabletek według wynalazku, otrzymanych w sposób opisany w przykładzie 1 z tymi otrzymanymi dla porównania w sposób opisany w przykładzie 2. [004] Na wykresie na załączonym rysunku (FIG. 1) porównano stężenie (ng/ml) progeste-
7 ronu w surowicy w funkcji czasu po podjęzykowym podaniu mg substancji czynnej z użyciem tabletek otrzymanych w przykładzie 1 (według wynalazku) i w przykładzie 2 (porównawczym). [0046] Dwie krzywe wykreślone na wykresie reprezentują średnie (+ SD) wielkości otrzymanych u trojga osobników leczonych w sposób opisany powyżej. [0047] Wyraźnie krzywa odnosząca się do przykładu 1 wykazuje średnią biodostępność większą o około 30% niż krzywa odnosząca się do przykładu 2.
8 Zastrzeżenia patentowe 1 2 1. Kompozycja farmaceutyczna do podjęzykowego podawania progesteronu w połączeniu z cyklodekstryną, znamienna tym, że jest w postaci szybko rozpadającej się tabletki zawierającej zaróbki zdolne do uwalniania CO 2 w miejscu pod językiem. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że wymienione zaróbki zdolne do uwalniania CO 2 w miejscu pod językiem stanowią kwas cytrynowy i wodorowęglan. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że wymienione zaróbki zdolne do uwalniania CO 2 w miejscu pod językiem stanowią kwas cytrynowy i wodorowęglan sodu. 4. Kompozycja według zastrzeżenia 2, znamienna tym, że zawiera kwas cytrynowy w ilości pomiędzy i % wag. całkowitej masy kompozycji, a korzystnie w ilości % wag.. Kompozycja według zastrzeżenia 2, znamienna tym, że zawiera wodorowęglan w ilości pomiędzy i % wag. całkowitej masy kompozycji, a korzystnie w ilości 12% wag. 6. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że wymieniona cyklodekstryna jest wybrana spośród β-cyklodekstryny i 2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryny. 7. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że stosunek molowy tego progesteronu do tej cyklodekstryny wynosi pomiędzy 1 i 2. 8. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawartość cyklodekstryny wynosi pomiędzy 27 i 40% wag. całkowitej masy kompozycji. 9. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że umieszczona pod językiem tabletka rozpada się całkowicie w czasie wynoszącym w przybliżeniu 60 do 1 sekund.. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według jednego lub większej liczby powyższych zastrzeżeń, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których: a) składniki przesiewa się; b) miesza się je; c) mieszaninę sprasowuje się z wytworzeniem wymienionej tabletki. Uprawniony: ALTERGON S.A.