RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1888582 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2006 06784721.0 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 10.11.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/45 EP 1888582 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Imidazo- oraz triazolopirydyny jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu I (30) Pierwszeństwo: 09.06.2005 US 688993 P 07.06.2006 US 448947 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.02.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.05.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/05 (73) Uprawniony z patentu: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1888582 T3 JAMES J. LI, Pennington, US LAWRENCE G. HAMANN, North Grafton, US HAIXIA WANG, Princeton, US ZHEMING RUAN, Dayton, US CHRISTOPHER B. COOPER, Lawrenceville, US JUN LI, Princeton, US JEFFREY A. ROBL, Newtown, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Górczak JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
11403/10/PR-O/JG EP 1 888 582 Imidazo- oraz triazolopirydyny jako inhibitory dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu I Opis Tło wynalazku [0001] Steroidowy hormon kortyzol jest kluczowym regulatorem wielu procesów fizjologicznych. Jednak nadmiar kortyzolu, jak to ma miejsce w chorobie Cushinga, wywołuje poważne zaburzenia metaboliczne, w tym: cukrzycę typu 2, choroby układu krążenia, otyłość i osteoporozę. Wielu pacjentów z tymi chorobami, jednak nie wykazuje znacznego wzrostu poziomów kortyzolu w osoczu. Oprócz kortyzolu w osoczu, poszczególne tkanki mogą regulować ich poziom glikokortykosteroidów na drodze konwersji in situ nieaktywnego kortyzonu do aktywnego hormonu kortyzolu. Rzeczywiście, zwykle wysokie stężenie kortyzonu w osoczu zapewnia łatwe dostarczanie prekursora do konwersji na kortyzol przez wewnątrzkomórkowy enzym dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu I (11-beta-HSD1). [0002] 11-beta-HSD1 jest członkiem nadrodziny enzymów dehydrogenaz o krótkim łańcuchu. Katalizując konwersję kortyzonu do kortyzolu, 11-beta-HSD1 kontroluje wewnątrzkomórkowy ton glikokortykdów według jego poziomów ekspresji i aktywności. W ten sposób 11-beta-HSD1 może określić ogólny stan metaboliczny narządu. 11-beta-HSD1 ulega ekspresji na wysokim poziomie w wątrobie i na niższych poziomach w wielu tkankach aktywnych metabolicznie, w tym tłuszczowej, centralnego układu nerwowego, trzustki i przysadki mózgowej. Biorąc na przykład wątrobę, przewiduje się, że wysoki poziom aktywności 11-beta- HSDl pobudzi glukoneogenezę i całkowitą produkcję glukozy. Odwrotnie, zmniejszenie aktywności 11-beta-HSDl będzie obniżać glukoneogenezę powodując obniżenie stężenia glukozy w osoczu. [0003] Prowadzono różne badania na poparcie tej hipotezy. Na przykład, myszy transgeniczne wyrażając 2X normalny poziom 11-beta-HSDl tylko w tkance tłuszczowej wykazują otyłość brzuszną, hiperglikemię i insulinooporność. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity i the Metabolic Syndrome, Science 294:2166-2170 (2001). I odwrotnie, jeśli gen 11-beta-HSDl jest usunięty na drodze rekombinacji homologicznej, otrzymane myszy są odporne na otyłość spowodowaną dietą i towarzyszące zaburzenia metabolizmu glukozy ((N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11-β-Hydroxysteroid DehydrogenaseType1-Deficient Mice. Diabetes 53:931-938 (2004). Ponadto, traktowanie genetycznych mysich modeli otyłości i cukrzycy (ob / ob, db / db i myszy KKAy) z swoistym inhibitorem 11-beta-HSDl powoduje zmniejszenie uwalniania
- 2 - glukozy z wątroby i ogólny wzrost wrażliwości na insulinę (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of 11-β-Hydroxysteroid DehydrogenaseType1 Improves Hepatic Insuling Sensuitivity in Hiperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)). Ponadto, inhibitory 11-beta-HSDl okazały się być skuteczne w leczeniu zespołu metabolicznego i miażdżycy u myszy karmionych pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu (Hermanowoki-Vosetka i współpracownicy, J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527). Opierając się częściowo na tych badaniach uważa się, że miejscowa kontrola poziomów kortyzolu jest ważna w chorobach metabolicznych w tych układach modelowych. Ponadto wyniki tych badań sugerują również, że hamowanie 11-beta-HSD1 będzie możliwą strategią leczenia chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2, otyłość i zespół metaboliczny. [0004] Dalszym wsparciem dla tej idei są wyniki serii wstępnych badań klinicznych. Na przykład, w kilku sprawozdaniach wykazano, że tkanka tłuszczowa u osób otyłych ma podwyższone poziomy aktywności 11-beta-HSDl. Ponadto, badania z karbenoksolonem, naturalnym produktem uzyskanym z lukrecji, który hamuje zarówno 11-beta-HSDl i 11-beta-HSD2 (konwertuje kortyzol do kortyzonu w nerkach) wykazały obiecujące wyniki. Siedmiodniowe, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, badanie krzyżowe z karbenoksolonem u osób z lekką nadwagą z cukrzycą typu 2 wykazało, że u pacjentów leczonych inhibitorem, ale nie w grupie placebo, nastąpiło zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003)). Obserwacja ta jest zgodna z hamowaniem 11-beta-HSDl w wątrobie. Wyniki tych badań przedklinicznych i wczesnych badań klinicznych zdecydowanie popierają koncepcję, że leczenie silnym i selektywnym inhibitorem 11-beta-HSDl będzie skuteczną terapią pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2, otyłość i zespół metaboliczny. [0005] WO 03/104207 ujawnia związki o wzorze [0006] Stanowią one inhibitory dehydrogenazy 11-β-hydroksysteroidowej typu I, użyteczne do leczenia cukrzycy, takiej jak cukrzyca insulino-niezależna typu 2 (NIDDM), insulinooporność, otyłość i zaburzenia lipidowe. Istota wynalazku [0007] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dostarczone są związki arylowe i heteroarylowe i pokrewne, posiadające strukturę ogólną o wzorze I:
- 3 - w którym W, L, R 3, R 3a, R 3b i R 4 są jak zdefiniowano poniżej. [0008] Związki według wynalazku hamują aktywność enzymu dehydrogenazy 11-beta- hydroksysteroidowej typu I. W związku z tym, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu wielu chorób i zaburzeń związanych z dehydrogenazą 11-beta-hydroksysteroidową typu I, takich jak cukrzyca i stany związane z mikronaczyniowymi powikłaniami, związanymi z cukrzycą, makro-powikłaniami związanymi z cukrzycą, chorobami układu krążenia, zespołem metabolicznym i jego stanami składowymi, chorób zapalnych i innych dolegliwości. Przykłady chorób i zaburzeń związanych z aktywnością enzymu 11-beta-dehydrogenazy hydroksysteroidowej typu I, którym można zapobiec, zahamować lub leczyć zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują, ale bez ograniczania, cukrzycę, hiperglikemię, upośledzoną tolerancję glukozy, insulinooporność, hiperinsulinemię, retynopatię, neuropatię, nefropatię, opóźnione gojenie ran, miażdżycę i jej następstwa (ostry zespół wieńcowy, zawał serca, dusznicę bolesną, chorobę naczyń obwodowych, chromanie przestankowe), zaburzenia czynności serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar mózgu, zespół metaboliczny, nadciśnienie, otyłość, dyslipidemię, hiperlipidemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemia, niskie stężenie HDL, wysokie stężenie LDL, niedokrwienie pochodzenia poza sercowego, infekcję, raka, restenozę naczyniową, zapalenie trzustki, choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia lipidowe, zaburzenia funkcji poznawczych i otępienie, choroby kości, lipodystrofię związaną z proteazą HIV, jaskrę i choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i chorobę zwyrodnieniową stawów. [0009] Inhibitory 11-beta-HSD1 opisano również w amerykańskim zgłoszeniu patentowym, numer seryjny, zatytułowanym "Bicyclic 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors", posiadającym tego samego pełnomocnika co niniejszy wynalazek i wydanego jednocześnie tu w załączeniu. [0010] Niniejszy wynalazek dostarcza związki o wzorze I i kompozycje farmaceutyczne wykorzystujące takie związki. W szczególności, niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną, zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, samego lub w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. [0011] Związki według wynalazku mogą być stosowane same, w połączeniu z innymi związkami niniejszego wynalazku, lub w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkiem (środkami).
- 4 - Opis wynalazku [0012] Według niniejszego wynalazku, są dostarczone związki o wzorze I ich enancjomery, diastereomery, solwaty lub sole, w których: W oznacza aryl, cykloalkil, heteroaryl lub heterocykl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 1, R la, R lb, R 1c i R 1d ; R 1, R la, R lb, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, alkenyl, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub alternatywnie dowolne dwa R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d mogą być połączone tworząc skondensowany pierścień arylowy, heteroarylowy, heterocykliczny lub spiro heterocykliczny; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, alkenyl, cykloalkil, NR 5, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a, CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2, pod warunkiem, że L nie jest wiązaniem, jeśli W oznacza fenyl; R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; lub alternatywnie dowolne dwa R 2, R 2a, R 2b, i R 2c mogą być połączone z atomem, do którego są przyłączone tworząc cykloalkil, podstawiony halogenem pierścień cykloalkilowy lub heterocykliczny; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, - SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, alkenyl, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -
- 5 - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza heterocykl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 5, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie wodór, alkil, cykloalkil, aryl, haloalkil, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a, lub SO 2 R 2a ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0013] W innej praktycznej realizacji, związkami o wzorze I są te, w których W oznacza aryl, który jest ewentualnie podstawiony przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d. [0014] W innej praktycznej realizacji, związkami o wzorze I są te, w których W oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d. [0015] W innej praktycznej realizacji, związkami o wzorze I są te, w których: W oznacza aryl, cykloalkil lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, NO 2, -CO 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, alkenyl, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, NR 2, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b,lub CONR 5 CR 2a R 2b ;
- 6 - R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, - SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, alkenyl, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza heterocykl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 5, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie wodór, alkil, cykloalkil, aryl, haloalkil, COR 2a lub CO 2 R 2a ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0016] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza aryl, cykloalkil lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroarylo-
- 7 - amino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, NR 2, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c lub SO 2 NR 2 CR 2a R 2b ; R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, - SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 5, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza heterocykl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; i R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0017] W jeszcze innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza aryl lub heteroaryl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio,
- 8 - arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b lub CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ; R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, - SO 2 NR 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza heterocykl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0018] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza aryl lub heteroaryl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen,-oh,-cn,-no 2,-CO 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkilo-
- 9 - amino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b lub CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ; R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza heterocykl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, - CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0019] W jeszcze innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza aryl, który jest ewentualnie podstawiony z R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN,-NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b lub CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ;
- 10 - R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryloamino, heteroaryloamino, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie może być podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0020] W jednej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza aryl, który jest ewentualnie podstawiony z R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; L oznacza wiązanie, O, S, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O lub CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ; R 2, R 2a, R 2b i R 2c niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil lub haloalkil; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroary-
- 11 - lu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl; i R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloaryl, aryloalkil, aryloalkiloksy, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkiloksy, amino, -OH, hydroksyalkil, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, heteroaryloalkoksy, aryloksyalkil, alkilotio, aryloalkilotio, aryloksyaryl, alkiloamido, alkanoiloamino, arylokarbonyloamino, -NO 2, -CN lub tiol. [0021] W jeszcze innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których: W oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony z R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d ; R 1, R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN,-NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryl, heteroaryl lub heterocykl; L oznacza O, S, SCH 2, OCH 2, CH 2 O lub CH 2 OCH 2 ; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, halogen, -OH, -CN, -NO 2, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, aryloksy, haloalkoksy, alkilotio, arylotio, arylosulfonyl, alkiloamino, aminoalkil, aryl, heteroaryl lub heterocykl; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil, cykloalkil, aryl lub heteroaryl; oraz R 7, R 7a, R 7b, i R 7c, przy każdym wystąpieniu, oznaczają niezależnie halo, alkil, haloalkil, alkoksy, aryl, aryloksy, aryloalkil, cykloalkil, amino, -OH, hydroksyalkil, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryloalkil, alkilotio, aryloalkilotio, -NO 2, lub -CN. [0022] W jeszcze innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których L oznacza O. [0023] W jeszcze innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te, w których R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, - SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu,
- 12 - gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c. [0024] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te związki o wzorze IA: w którym: L jest wybrany z O, S, OCH 2, CH 2 OCH 2 i SO 2 NHCH 2 ; oraz R 3, R 3a i R 3b są niezależnie wybrane z wodoru, halogenu, CF 3, OCF 3, alkilu lub alkoksy. [0025] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te związki o wzorze IA, w którym: R 1 R 1a, R 1b, R 1c i R 1d niezależnie oznaczają wodór, halogen, alkil, haloalkil, cykloalkil, alkoksy, alkenyl, haloalkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl; L oznacza O; R 3, R 3a i R 3b są niezależnie wybrane z wodoru lub halogenu; oraz R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, OH, ON, OCOR 6, haloalkilu, haloalkoksy, arylu, heterocyklu; oraz R 6 oznacza alkil lub cykloalkil. [0026] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te związki o wzorze IA, w którym: L jest wybrany z O, OCH 2 i CH 2 OCH 2 ; R 4 oznacza bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, z których obydwa mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; lub R 4 oznacza cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu,
- 13 - gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl mogą być ewentualnie podstawione przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil lub cykloalkil. [0027] W innej praktycznej realizacji, związki o wzorze I stanowią te związki o wzorze IA w którym: L jest wybrany z O, OCH 2 i CH 2 OCH 2 ; R 4 oznacza skondensowany lub mostkowany cykloalkil, inny niż bicyklo[2,2,2]oktyl lub bicyklo[2,2,1]heptyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z halogenu, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6,-NR s SO 2 R 6, - COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, alkilu, alkoksy, arylu, amino, heterocyklu lub heteroarylu, gdzie alkil, alkoksy, aryl, heteroaryl lub heterocykl może być ewentualnie podstawiony przez R 7, R 7a, R 7b, i R 7c ; oraz R 6, przy każdym wystąpieniu, oznacza niezależnie alkil lub cykloalkil. [0028] W innej praktycznej realizacji, związki niniejszego wynalazku są wybrane ze związków przedstawionych w przykładach, takich jak Przykłady 9, 11 i 100-113. [0029] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku, samego lub, ewentualnie, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i/lub jednym lub więcej innym środkiem (środkami). [0030] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobach hamowania aktywności enzymu dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu I, obejmujących podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu tego terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0031] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania lub leczenia postępu lub pojawienia się chorób lub zaburzeń związanych z aktywnością enzymu dehydrogenazy 11-betahydroksysteroidowej typu I, obejmującego podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia, terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0032] Przykłady chorób lub zaburzeń związanych z aktywnością enzymu dehydrogenazy 11- beta-hydroksysteroidowej typu I, którym można zapobiegać, hamować lub leczyć według niniejszego wynalazku obejmują, ale bez ograniczania, cukrzycę, hiperglikemię, upośledzoną tolerancję glukozy, insulinooporność, hiperinsulinemię, retynopatię, neuropatię, nefropatię, opóźnione gojenie ran, miażdżycę, ostry zespół wieńcowy, zawał serca, dusznicę bolesną, chorobę naczyń obwodowych, chromanie przestankowe, zaburzenia czynności serca, niedo-
- 14 - krwienie mięśnia sercowego, udar mózgu, zespół metaboliczny, nadciśnienie, otyłość, dyslipidemię, hiperlipidemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię, niskie stężenie HDL, wysokie stężenie LDL, niedokrwienie pochodzenia poza sercowego, infekcję, raka, restenozę naczyniową, zapalenie trzustki, choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia lipidowe, zaburzenia funkcji poznawczych i otępienie, choroby kości, lipodystrofię związaną z proteazą HIV, jaskrę i choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa stawów. [0033] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia cukrzycy, hiperglikemii, otyłości, dyslipidemii, nadciśnienia, zaburzenia funkcji poznawczych, reumatoidalnego zapalenie stawów, choroby zwyrodnieniowej stawów, jaskry i zespołu metabolicznego, obejmujący podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0034] W jeszcze innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia cukrzycy, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0035] W jeszcze innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia hiperglikemii, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania, lub leczenia, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0036] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia otyłości, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0037] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia dyslipidemii, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0038] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wyna-
- 15 - lazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania lub leczenia postępu lub wystąpienia nadciśnienia, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0039] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia zaburzenia funkcji poznawczych, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0040] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia zaburzenia reumatoidalnego zapalenia stawów, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0041] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia zaburzenia reumatoidalnego zapalenia stawów, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0042] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia zespołu metabolicznego, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego. [0043] W innej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dotyczy związków według wynalazku do zastosowania w sposobie zapobiegania, hamowania, lub leczenia postępu lub wystąpienia jaskry, obejmującym podawanie ssakowi, na przykład, człowiekowi, potrzebującemu zapobiegania, hamowania lub leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku niniejszego wynalazku, samego, lub, ewentualnie, w połączeniu z innym związkiem niniejszego wynalazku i/lub co najmniej jednym innym rodzajem środka terapeutycznego.
- 16 - Definicje [0044] Związki niniejszym opisane mogą posiadać centra asymetrii. Związki niniejszego wynalazku zawierające asymetrycznie podstawiony atom mogą być wydzielone w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych. Jest dobrze znane w tej dziedzinie otrzymywanie postaci optycznie czynnych, na drodze rozdziału postaci racemicznych lub na drodze syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych. Wiele geometrycznych izomerów olefin, wiązania podwójne C=N, i podobne mogą być również obecne w związkach opisanych niniejszym, i wszystkie takie trwałe izomery są rozważane w niniejszym wynalazku. Cis i trans geometryczne izomery związków niniejszego wynalazku są opisane i mogą być wydzielone jako mieszanina izomerów lub jako rozdzielone postacie izomeryczne. Wszystkie chiralne, diastereomeryczne, racemiczne postacie i wszystkie geometryczne izomeryczne postacie struktury są zamierzone, o ile nie jest specyficznie wskazana konkretna stereochemia lub postać izomeryczna. [0045] Termin "podstawiony" stosowany niniejszym, oznacza, że jakikolwiek jeden lub więcej wodorów na oznaczonym atomie jest podstawiony wyborem ze wskazanej grupy, pod warunkiem, że nie jest przekroczona prawidłowa wartościowość oznaczonego atomu, i że podstawienie prowadzi do trwałego związku. Jeśli podstawnik oznacza keto (to znaczy, =O), wtedy 2 wodory na atomie są podstawione. [0046] Jeśli jakakolwiek zmienna (np. R a ) występuje częściej niż jeden raz w jakimkolwiek elemencie lub wzorze związku, jego definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od jego definicji przy każdym jego wystąpieniu. Tak więc, na przykład, jeśli przedstawiono grupę jako podstawioną z 0-2 R a, wtedy wymieniona grupa może ewentualnie być podstawiona z do dwóch R a grup i R a przy każdym wystąpieniu jest wybrane niezależnie od definicji R a. Również, połączenia podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, jeśli połączenie prowadzi do trwałych związków. [0047] Jeśli wiązanie z podstawnikiem pokazano jako przecinające wiązanie łączące dwa atomy w pierścieniu, wtedy taki podstawnik może być związany z jakimkolwiek atomem w pierścieniu. Jeśli podstawnik jest zestawiony bez wskazywania atomu, przez który taki podstawnik jest związany z resztą związku o danym wzorze, wtedy taki podstawnik może być związany poprzez jakikolwiek atom w takim podstawniku. Połączenia podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, jeśli połączenie prowadzi do trwałych związków. [0048] O ile nie określono inaczej, termin "niższy alkil", "alkil", lub "alk" stosowany niniejszym sam lub jako część innej grupy obejmuje zarówno rozgałęzione, jak i liniowe grupy węglowodorowe posiadające od 1 do 20 atomów węgla, korzystnie 1 do 10 atomów węgla, bardziej korzystnie 1 do 8 atomów węgla, w normalnym łańcuchu, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylo-pentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ich różne izomery o rozgałęzionych łańcuchach. [0049] O ile nie określono inaczej, termin "cykloalkil" stosowany niniejszym sam lub jako
- 17 - część innej grupy obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające 1 do 3 pierścieni, obejmujące monocykliczny alkil, bicykliczny alkil (lub bicykloalkil) i tricykliczny alkil, zawierające ogólnie 3 do 20 atomów węgla tworzących pierścień, korzystnie 3 do 10 atomów węgla, tworzących pierścień, który obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl. [0050] O ile nie określono inaczej, termin "niższy alkenyl" lub "alkenyl" jak stosowane niniejszym sam lub jako część innej grupy dotyczy rodników o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych 2 do 20 atomów węgla, korzystnie 2 do 12 atomów węgla, i bardziej korzystnie 1 do 8 atomów węgla w łańcuchu prostym, który obejmuje jedno do sześciu wiązań podwójnych w łańcuchu prostym, takie jak winyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3- pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4- decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12-tetradekatrienyl, i podobne. [0051] O ile nie określono inaczej, termin "niższy alkinyl" lub "alkinyl" jak stosowane niniejszym sam lub jako część innej grupy dotyczy rodników o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych o 2 do 20 atomów węgla, korzystnie 2 do 12 atomów węgla i bardziej korzystnie 2 do 8 atomów węgla w łańcuchu prostym, który obejmuje jedno wiązanie potrójne w łańcuchu prostym, takie jak 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-heksynyl, 3- heksynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-oktynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, 3-undecynyl, 4-dodecynyl, i podobne. [0052] Jeśli grupy alkilowe, zdefiniowane powyżej, mają wiązania pojedyncze łączące z innymi grupami przy dwóch różnych atomach węgla, to są określane jako grupy "alkilenowe" i mogą ewentualnie być podstawione jak zdefiniowano powyżej dla "alkilu". [0053] Jeśli grupy alkenylowe, zdefiniowane powyżej i grupy alkinylowe, zdefiniowane powyżej, odpowiednio, mają wiązania pojedyncze do połączenia z dwoma innymi atomami węgla, są one określane jako "grupy alkenylenowe" i "grupy alkinylenowe", odpowiednio, i mogą one być ewentualnie podstawione jak zdefiniowano powyżej dla "alkenylu" i "alkinylu". [0054] Termin "halogen" lub "halo" jak stosowane niniejszym sam lub jako część innej grupy dotyczy atomu chloru, bromu, fluoru i jodu, jak również CF 3, przy czym korzystny jest atom chloru lub fluoru. [0055] O ile nie określono inaczej, termin "aryl" stosowany niniejszym, sam lub jako część innej grupy, dotyczy monocyklicznych i bicyklicznych grup aromatycznych zawierających 6