1 CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW AKTUALNE KIERUNKI BADAŃ WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
2 ZAGADNIENIA Medycyna oparta o fakty - Evidence based medicine (EBM) Badania kliniczne Interpretacja wyników badań Nowe leki w onkologii - terapie biologiczne Metody optymalizacji leczenia onkologicznego Wskaźniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie Farmakogenomika Prognostyczne profile genowe
3 MEDYCYNA OPARTA O FAKTY EBM wobec postępowania empirycznego Poprawa wyników leczenia Kontrola jakości leczenia
4 MEDYCYNA OPARTA O FAKTY Decyzja w praktyce klinicznej Analiza sytuacji klinicznej Dane z badań naukowych System wartości pacjenta i jego preferencje Umiejętności i doświadczenie lekarza
5 MEDYCYNA OPARTA O FAKTY Hierarchizacja dowodów naukowych (ASCO 1997) I: dowody z metaanaliz i wielu dobrze zaplanowanych, prospektywnych badań z randomizacją i wysoką mocą testów II: z przynajmniej jednego dobrze zaplanowanego badania z randomizacją, ale przy niskiej mocy testów III: z dobrze zaplanowanych doświadczeń (prospektywne bez randomizacji, kohortowe, historyczne z grupą kontrolną, typu case-control) IV: dobrze zaplanowanych retrospektywnych badań porównawczych i opisowych V: z opisów przypadków i przykładów klinicznych
6 BADANIA KLINICZNE Etapy uzyskiwania nowych leków Skryning - badania in vitro na liniach komórkowych (nowotwory sygnałowe - rak płuca, j. grubego, piersi, jajnika, nerki, czerniak, białaczka) Badania in vivo (ustalenie LD10) Badania fazy I Badania fazy II Badania fazy III Badania fazy IV
7 BADANIA KLINICZNE Badania fazy I (ocena toksyczności) Ustalenie wczesnej toksyczności Ustalenie maksymalnej dawki tolerowanej i na tej podstawie wybór dawki leku do badań II fazy Analiza danych z badań farmakokinetycznych Prowadzone wśród chorych
8 BADANIA KLINICZNE Badania fazy II Badanie zakresu aktywności przeciwnowotworowej Parametry oceny - wskaźniki odpowiedzi Częstość odpowiedzi (ORR) odpowiedzi obiektywne (CR + PR) korzyść kliniczna (CR + PR + SD) Czas trwania odpowiedzi Poprawa objawowa Czas do progresji Ocena jakości życia Ocena toksyczności Ustalenie zasad modyfikacji i podawania dawek Ustalenie środków ostrożności
9 BADANIA KLINICZNE Badania fazy III (ustalenie miejsca nowego leku w leczeniu przeciwnowotworowym) Badania porównawcze Randomizacja (!) Parametry oceny Częstość odpowiedzi (ORR) Czas trwania ORR Czas do progresji Czas przeżycia ogólnego Czas przeżycia wolnego od choroby Ocena jakości życia Ocena toksyczności
10 BADANIA KLINICZNE Ocena skuteczności Odpowiedź na leczenie Wpływ leczenia na czas przeżycia Wpływ leczenia na jakość życia (poprawa objawowa) Ocena tolerancji i bezpieczeństwa leczenia Charakterystyka działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych z uwzględnieniem nasilenia Odwracalność Środki ostrożności
PARAMETRY OCENY SKUTECZNOŚCI Obiektywne Częstość odpowiedzi (ORR) Czas do progresji (TTP) Czas przeżycia wolnego od choroby (DFS) Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) Czas przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) Czas przeżycia ogólnego (OS) Subiektywne Ustąpienie/ złagodzenie objawów Wpływ leczenia na PS i QoL 11
WSKAŹNIKI W ANALIZIE CZASU PRZEŻYCIA Czas przeżycia ogólnego (ang. overall survivalos) - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer specific survival CSS) - od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu Czas przeżycia wolnego od nawrotu(ang. relapse free survival - RFS) - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu Czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease free survival DFS) - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu Czas przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival - PFS) od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu 12
13 OCENA WIARYGODNOŚCI Pełna publikacja (doniesienie często nie zawiera wszystkich danych) Projekt badania Hipoteza Parametry oceny (study end points): mniejsza wiarygodność parametrów zastępczych Randomizacja, zaślepienie, ośrodki biorące udział w badaniu (wieloośrodkowe vs jednoośrodkowe) Liczebność próby, założenia i metody analizy statystycznej Intent to treat analysis vs per protocol population Liczba chorych utraconych z badania (przyczyny) Selekcja chorych Ocena wyników Porównanie wyników z innymi badaniami Metaanaliza
14 METAANALIZA (+) Liczebność próby badań wystarczająca do wykrycia nieznacznej różnicy Możliwość poprawy mocy testów Możliwość bardziej precyzyjnej oceny podgrup (-) Różnorodność badanych populacji Kryteria włączenia do badania Szczegóły leczenia Publication bias Brak publikacji z doświadczeń negatywnych Publikacja badań fałszywie dodatnich
15 NOWE LEKI Przeciwciała monoklonalne (MAB) trastuzumab cetuksymab bewacyzumab panitumumab rak piersi rak jelita grubego, now. regionu głowy i szyi, NDRP rak jelita grubego, rak piersi, NDRP rak jelita grubego Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozyny (TKI) imatynib lapatynib erlotynib sorafenib sunitynib CML, GIST rak piersi NDRP, rak trzustki rak nerki, rak wątrobowokomórkowy rak nerki
16 LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Mniej toksyczne? Odmienny profil toksyczności Bardziej skuteczne? W wybranych grupach chorych (!), w populacji ogólnej zwykle mają bardzo niewielką aktywność Indywidualizowane? Jeśli znane są wskaźniki predykcyjne
17 LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Odpowiedni cel Istotny w procesie karcynogenezy Jego zahamowanie ma spowodować Obecny i możliwy do wykrycia w komórkach guza Odpowiedni lek Dobrze tolerowany, a molekularne punkty uchwytu są obecne w tkankach prawidłowych Odpowiednia populacja! Wyselekcjonowana na podstawie wskaźników predykcyjnych
CECHY KOMÓREK NOWOTWOROWYCH Samowystarczalność dotycząca sygnałów mitotycznych Brak wrażliwości na inhibitory przekazu sygnału mitogennego Zaburzenia apoptozy Nieograniczony potencjał replikacyjny Nowotworzenie naczyń Inwazja i przerzutowanie Leczenie ukierunkowane molekularnie: skierowane na regulację zaburzeń leżących u podstaw karcynogenezy, selektywne niszczące komórki nowotworowe 18
19 CELE MOLEKULARNE Receptory dla czynników wzrostu Rodzina receptorów EGF Czynniki wzrostu TGF alfa VEGF Kinazy białkowe Bcr-abl w CML (95%), ALL (15%) C-Met, c-kit w raku nerki, raku żołądka Angiogeneza Matriks metalloproteinazy
20 CZYNNIKI WZROSTU I RECEPTORY Czynnik wzrostu Receptor Błona komórkowa Kinaza tyrozyny Fosforylacja Substrat białkowy Gen Odpowiedź komórkowa
RODZINA RECEPTORÓW EGF I ICH LIGANDY EGF TGFα Amfiregulina β-cellulina HB-EGF Epiregulina Hereguliny 21 NRG2 NRG3 Hereguliny β-cellulina Domeny bogatocysteinowe ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4
22 NADEKSPRESJA EGFR W NOWOTWORACH Nowotwór Rak narządów głowy i szyi Niedrobnokomórkowy rak płuca Rak jelita grubego Rak gruczołu krokowego Rak piersi Rak szyjki macicy Rak jajnika Rak żołądka Rak trzustki Rak pęcherza moczowego Glejak wielopostaciowy Nadekspresja (%) 70-100 40-90 45-80 40-70 35-70 25-70 35-60 30-60 30-50 30-50 10-50
23 TERAPIE ANTY - EGFR EGFR przekazu sygnałów proliferacji / angiogenezy / przerzutowania ODPOWIEDŹ - NDRP - 58% - Nowotwory głowy i szyi - 57% - Rak jelita grubego - 22% Baselga. Eur J Cancer 2001; 37: 16-22
24 PRZEKAZ SYGNAŁU Zaburzenie przekazu sygnałów Onkogeneza - zaburzenia proliferacji i wzrostu - zaburzenia różnicowania - zaburzenia apoptozy
25 EGFR Inhibitory EGFR Gefitynib (TKI) - NDRP Erlotynib (TKI) - NDRP, rak trzustki Cetuksymab (MAB) - rak jelita grubego, nowotwory regionu głowy i szyi, NDRP Panitumumab (MAB) - rak jelita grubego
26 TKI W NDRP: BADANIA RANDOMIZOWANE Badanie Inhibitor TK EGFR Schemat przeżycia znamienne LECZENIE I LINII TALENT TRIBUNE INTACT 1 INTACT 2 Erlotynib Erlotynib Gefitynib Gefitynib CTH + E vs CTH CTH + E vs CTH CTH + G vs CTH CTH + G vs CTH Nie Nie Nie Nie LECZENIE II / III LINII BR. 21 ISEL INTEREST Herbst Heymach Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Vandetanib E vs /-/ G vs /-/ G vs DXL E + BEV vs CTH + BEV vs CTH V + DXL vs DXL Tak Nie Nie Nie Nie
BADANIE BR.21 Badanie BR. 1: erlotynib vs placebo - randomizacja 2:1 - II linia leczenia - n = 731 chorych - niewielkie wydłużenie OS i PFS - dobra tolerancja leczenia Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132 27
BADANIE BR.21 Badanie BR.21: erlotynib vs placebo - wymierna poprawa objawowa Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132 28
BADANIE TRUST Badanie TRUST: erlotynib vs placebo w praktyce klinicznej - n = 7000/52 kraje - MOS - 6,5 m-ca - MPFS - 11,9 tyg. Reck i wsp. Ann Oncol 2008; 19: (supl 8): 100 (a 262) 29
MAB W LECZENIU RAKA JELITA GRUBEGO Leczenie III linii BOND: cetuksymab + irynotekan NCIC C017: cetuksymab + BSC Panitumumab vs BSC (KRAS wild type) Leczenie II linii BOND: cetuksymab + irynotekan EPIC: irynotekan + cetuksymab Leczenie I linii Randomizowane badania kliniczne II fazy z CTH + cetuksymabem CRYSTAL: FOLFIRI + cetuksymab PACCE: CTH/bewacyzumab + panitumumab CAIRO2: kapecytabina/oksaliplatyna/bew + cetuksymab Inne badania III fazy w toku 30
PANITUMUMAB vs BSC: PFS PFS M PFS: 8 tyg. vs 7.3 tyg. Średni PFS: 13,8 tyg. vs 8.5 tyg. (15,4 tyg vs 7,6 tyg.) Czas (tygodnie) Statystycznie znamienne wydłużenie PFS (główny Parametr oceny), u chorych leczonych panitumumabem Van Cutsem E. i wsp. J Clin Oncol; 25: 1658-1664, 2007 31
PANITUMUMAB vs BSC OS Czas (miesiące) OS w zależności od stanu KRAS: korzyści ograniczone do grupy WT KRAS Amado RG i wsp. J Clin Oncol; 26: 1626-1634, 2008 32
33 BADANIE CRYSTAL: Cetuksymab + FOLFIRI vs FOLFIRI ORR w badaniu CRYSTAL PFS w badaniu CRYSTAL PFS ORR Miesiące Dodanie cetuksymabu do CTH wydłuża PFS i ORR Van Cutsen i wsp., ASCO 2008
BADANIE CRYSTAL: PFS u chorych z KRAS wild type PFS Miesiące PFS u chorych z mutacją KRAS PFS Miesiące -dodanie cetuksymabu wydłuża PFS u chorych z WT KRAS -dodanie cetuksymabu skraca PFS u chorych z mutacją KRAS Van Cutsen i wsp., ASCO 2008 34
CETUKSYMAB vs BSC KRAS mutacja M OS, 4.5 vs 4.6 miesiąca; HR dla zgonu, 0.98; 95%CI, 0.70 do 1.37; P=0.89 35 - n = 394 z 572 (68.9%) - mutacja KRAS 42,3% OS Czas od randomizacji (miesiące) Wild type KRAS OS - potwierdzono korzyści z leczenia cetuksymabem w OS w grupie wild type KRAS M OS, 9.5 vs 4.8 miesiąca; HR dla zgonu, 0.55; 95%CI, 0.41 do 0.74; P<0.001 Czas od randomizacji (miesiące) Karapetis CS i wsp. N Engl J Med; 359: 1757-65, 2008
CETUKSYMAB vs BSC 36 KRAS mutacja M PFS: 1,9 m - n = 394 z 572 (68,9%) - mutacja KRAS 42,3% PFS Czas od randomizacji (miesiące) Wild type KRAS - potwierdzono korzyści w PFS w grupie z prawidłowym KRAS M PFS: 3.7 vs 1.9 m.; HR dla PD lub zgonu: 0.40; 95% CI, 0.30 do 0.54; P<0.001) PFS Czas od randomizacji (miesiące) Karapetis CS i wsp. N Engl J Med; 359: 1757-65, 2008
37 TRASTUZUMAB TZB humanizowane przeciwciało monoklonalne anty HER-2 Antagonizm HER-2 Aktywny wyłącznie w grupie HER-2 /+/ Mechanizm działania: cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
TRASTUZUMAB W LECZENIU RAKA PIERSI Wczesny rak piersi Leczenie uzupełniające NSABP B31 NCCTG N9831 HERA BCIRG 006 FinHer Leczenie neoadiuwantowe Noah GeparQuattro MDACC 38 Rak piersi w stadium uogólnienia Leczenie I linii Leczenie II, III linii HO648g GBG-26 M77001 BO17929 US Oncology EGF104900 BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA
39 TRASTUZUMAB W LECZENIU ROSIANEGO RAKA PIERSI TZB wykazuje synergizm z cytostatykami U chorych na raka piersi HER-2 dodatniego w stadium rozsiewu, TZB w skojarzeniu z cytostatykami wydłuża czas przeżycia oraz czas wolny od progresji Leczenie TZB okazało się dobrze tolerowane, jedyną znaczącą toksycznością były powikłania ze strony układu krążenia
40 TRASTUZUMAB + CTH n = 235 Czas przeżycia wolny od progresji Czas przeżycia ogólnego p=0.046 OS: 25.1 miesiąca N=234 OS: 20.3 miesiaca TZB kojarzono z AC i P Poza powikłaniami ze strony układu krążenia, leczenie dobrze tolerowane Slamon D.J i wsp. N Engl J Med 2001; 344: 783-792
TRASTUZUMAB W LECZENIU UZUPEŁNIAJĄCYM n > 13 000 chorych Mediana obserwacji, lata 2 HERA TZB 1 rok B-31 / N9831 AC PH 2 BCIRG 006 AC DH 3 BCIRG 006 DCarboH 3 0 Na korzyść TZB 1 Bez korzyści dla TZB 2 HR AC, doksorubicyna + cyklofosfamid; P, paklitaksel; D, docetaksel; Carbo, karboplatyna; Romond et al., 2005; Smith et al., ASCO 2006; Slamon et al., SABCS 2006. 41
42 BADANIE B-31 I N9831 Bezwzględne różnice w OS: 2-3% Chore (%) 100 94% 90 92% 91% 87% 80 2 letnia mediana obserwacji 70 n 1672 1679 AC PH AC P 60 Zgony 62 92 HR=0.67; p=0.015 50 0 1 2 3 Lata od randomizacji Romond i wsp. 2005 4 5
43 BADANIE HERA 100 100 2.7% 80 6.3% Roczne leczenie TZB 60 Obserwacja 40 20 0 HR 0.63 (95%CI 0.53-0.75, p<.0001) 0 6 12 18 24 30 Miesiące od randomizacji 36 Czas przeżycia ogólnego (%) Czas przeżycia wolnego od choroby (%) Bezwzględne różnice w DFS: 6,3%, OS: 2,7% 80 Roczne leczenie TZB 60 Obserwacja 40 20 0 HR 0.63 (95%CI 0.45-0.87, p=.0051) 0 6 12 18 24 30 Miesiące od randomizacji Smith et al. Lancet 2007; 369: 29-36 36
TRASTUZUMAB W LECZENIU UZUPEŁNIAJĄCYM Co wiemy Czego nie wiemy U chorych z guzami HER-2 (+) w stopniu II-IIIA, leczonych radykalnie obniża ryzyko nawrotu Optymalny schemat leczenia? Względne ok. 50% Bezwzględne ok. 6-7% Obniża ryzyko zgonu Względne ok. 30% Bezwzględne ok. 2-3% Powoduje powikłania ze strony układu krążenia Czas trwania leczenia? W jaki sposób wyselekcjonować chore wysokiego ryzyka powikłań krążeniowych? 44
TZB, A POWIKŁANIA KARDIOLOGICZNE Doświadczenia z badań mają ograniczoną wartość Wyselekcjonowana populacja uczestnicząca w badaniach prawidłowa LVEF bez obciążeń kardiologicznych Brak danych z wieloletniej obserwacji Ryzyko powikłań z leczenia TZB w skojarzeniu z innymi lekami - nieznane Liczba leczonych chorych, z których 1 odniesie korzyści z TZB (NNT) - 48 Liczba leczonych chorych, z których u jednej dojdzie do wystąpienia powikłania (NNH) - 55 45
TRASTUZUMAB W LECZENIU NEOADIUWANTOWYM 46 Badanie NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) HER2-/+/ LABC (IHC 3+ lub FISH+) (n=115) HER2/-/ LABC (IHC 0/1+) (n=113) (n=99) TZB + AT co 3 tyg x 3 cykle AT 3 cykle AT 3 cykle TZB + T co 3 tyg x 4 cykle T co 3 tyg x 4 cykle T co 3 tyg x 4 cykle TZB co 3 tyg x 4 cykle + CMF co 4 tyg x 3 cykle CMF 3 cykle CMF 3 cykle Zabieg chirurgiczny z następową RTHa Zabieg chirurgiczny z następową RTHa Zabieg chirurgiczny z następową RTHa Kontynuacja TZB co 3 tyg do tyg 52 TZB, trastuzumab (8 mg/kg dawka nasycająca, potem 6 mg/kg); AT, dox (60 mg/m2), paklitaksel (150 mg/m2);; T, paklitaksel (175 mg/m2); a Chore ER/PgR /+/: tamoksyfen Gianni i wsp., SABCS 2008
47 pcr W GUZIE PIERWOTNYM Chore, % p=0.002 50 40 oraz: znamiennie wydłużenie OS i EFS w grupie z TZB 43% p=0.29 30 20 23% 17% 10 0 Z TZB Bez TZB HER2 ujemne HER2-dodatnie Gianni i wsp., SABCS 2008
48 LAPATYNIB Lapatynib doustny inhibitor kinazy tyrozyny(tki) anty ErbB1 i ErbB2 Aktywność kliniczna w leczeniu zapalnego raka piersi, postaci opornych lub nawrotów po CTH z antracyklinami (w skojarzeniu z kapecytabiną) Aktywny wyłącznie w grupie HER-2 /+/ Obecnie oceniany w leczeniu uzupełniającym
49 LAPATYNIB Inny mechanizm działania Aktywność u chorych opornych na trastuzumab Wysoki poziom aktywności w leczeniu uogólnionego raka piersi, w I linii, w monoterapii W doświadczeniach przedklinicznych synergizm skojarzenia lapatinibu i trastuzumabu Potencjalna aktywność w stosunku do mikroprzerzutów w OUN
50 LAPATYNIB lapatynib + kapecytabina vs kapecytabina u chorych na raka piersi n = 324 PD po CTH (taksoidy, antracykliny, TZB Liczba chorych z rozsiewem do OUN: 4 vs 11 Podwojenie czasu do progresji Geyer C, NEJM 2007
51 LAPATYNIB Wyniki badania u chorych na raka piersi (lapatynib + kapecytabina) Lepsza odpowiedź na leczenie Dłuższy czas do progresji choroby Dobra tolerancja leczenia Mniej przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego Opcja leczenia dla chorych HER-2/+/, po progresji po TZB Geyer C, NEJM 2007
52 TERAPIE ANTYANGIOGENNE Rola angiogenezy w patogenezie nowotworów Inhibitory angiogenezy (IA) Znaczenie kliniczne IA w leczeniu Raka piersi Niedrobnokomórkowego raka płuca Raka jelita grubego Raka nerki Raka wątrobowokomórkowego Szpiczaka plazmocytowego i innych nowotworów hematologicznych Problemy związane z leczeniem IA
ANGIOGENEZA 53 Wzrost guza VEGF VEGF bfgf TGF-ß1 PIGF PD-ECGF Duda DG et al. J Clin Oncol; 25: 4033-4042, 2007 VEGF bfgf TGF-ß1 VEGF bfgf TGF-ß1 PIGF VEGF, bfgf TGF-ß1, PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
HAMOWANIE ANGIOGENEZY Klasyczne leki przeciwnowotworowe HTH (TAM) VEGF MAB CTH (Chemioterapia metronomiczna) Modyfikacja schematu podawania E1199 (paklitaksel i docetaksel w rytmie 7 dniowym vs 3 tygodniowym) X Inne leki: talidomid, inhibitory COX 2 P Nowe IA Preparaty wiążące ligandy dla VEGFR Preparaty blokujące receptor VEGF Inhibitory MMP Naturalne inhibitory angiogenezy -P P TKI X -P Wzrost Proliferacja Migracja Przeżycie 54
INHIBITORY ANGIOGENEZY W LECZENIU NOWOTWORÓW 55 Nowotwory częste, chemiowrażliwe, dostępne inne opcje lecz. systemowego Rak piersi (stadium rozsiewu) Bewacyzumab Rak j. grubego (stadium rozsiewu) Bewacyzumab NDRP (stadium rozsiewu) Bewacyzumab Nowotwory chemioniewrażliwe, brak innych racjonalnych opcji leczenia systemowego Rak nerki (stadium rozsiewu) Bewacyzumab, sunitynib, sorafenib Szpiczak plazmocytowy Talidomid/lenalidomid HCC (stadium nieoperacyjne) sorafenib..i inne nowotwory hematologiczne Talidomid/lenalidomid
IA W LECZENIU RAKA PIERSI Autor St No Schemat. Cobleigh (2003) IV 75 Bew mono 3-20mg/ Optymalna dawka:10 mg/kg/14d, kg, Faza I/II RR-9%, Czas trwania RR: 5,5 m; Nadciśnienie: 22% Miller IV 462 Kapecytabina + bew RR: 19,8% vs 9,1%, Nadciśnienie 17,9% vs 0,5%; PFS, OS: NSS IV 722 PXL + placebo vs PXL + bew RR: 23 vs 14%; PFS: 11 vs 6 m; SS OS: 26,5 vs 24,8: NSS,Nadciśnienie 13,5% vs 0% Burstein (2005) IV 42 MTX+CTX (niskie dawki)+bew RR: 29% vs 10%, TTP 5,5 m vs 2,5 m Miller (2005) IV 44 ZD6474 100mg lub 300 mg/d 28 dni Bez OR, 1 SD Miller (2005) IV 51 SU11248 50 mg/d PR + SD 16% Miles D. (2008) IV 736 DCX + placebo vs bew (7,5 mg)+dcx vs bew (15 mg) +DCX RR: 44% vs 55% vs 63% ; (2005) Miller (2005) Wyniki PFS: 8,0 vs 8,7 vs 8,8 m: SS 56
57 BADANIE E2100: paklitaksel + bewacyzumab w leczeniu r.piersi w IV st. zaawansowania PFS Mediana PFS: 1.0 Paklitaksel + bewacyzumab: 11.3 m Paklitaksel: 5.8 m 0.8 HR=0.48 (95% CI 0.387, 0.594) Log-rank test: p<0.0001 0.6 0.4 0.2 0.0 0 10 20 Miesiące Brak wpływu na OS: MOS: 26,5 vs 24, 8 m Miller KD i wsp., NEJM 2007 30 40
ANALIZA PODGRUP: PFS 58 ER (+) 7,7 vs 11,9; HR:0,59 (0,44-0,78) ER (-) 4,9 vs 11,1; HR:0,44 (0,31-0,61) ER (un) 21,3 vs -; HR: 1,70 (0,15-19,07) HER2 (+) 2,4 vs 11,3; HR:0,00 (0,00--) HER2 (-) 6,1 vs 11,1; HR: 0,57 (0,45-0,71) HER2 (un) 7,7 vs 12,5; HR: 0,42 (0,19-0,93) ER/PgR/HER2 ujemne (n=232) 0,2 0,5 Bewacyzumab/paklitaksel lepiej Miller KD i wsp., NEJM 2007 W analizie podgrup: MPFS: 5,3 vs 10,6 m; HR: 0,49 (0,34-0,70) 1,0 1,5 2,0 Paklitaksel lepiej
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Wybrane działania niepożądane w stopniu 3/4 * (%) Neuropatia czuciowa Paklitaksel (n=346) Bewacyzumab + paklitaksel (n=362) Stopień Stopień Stopień 3 Stopień 4 3 4 15.9 0.6 22.9 0.6 Zespół zmęczenia 4.6 0.3 8.8 0.3 Neutropenia 1.2 0.3 2.8 0.3 Nadciśnienie 1.4 0 15.2 0.3 0 0 1.1 1.4 1.4 1.7 2.5 0.3 0 0 1.4 0.6 Białkomocz 0 0 1.7 1.4 Zaburzenia funkcji lewej komory 0 0 1.1 0.3 Zakrzepowo-zatorowe powikłania tętnicze Zakrzepowo-zatorowe powikłania żylne Krwawienia 59 Miller KD i wsp., NEJM 2007
60 ZASTRZEŻENIA Dotychczasowe badania wykazały wydłużenie PFS i wyższy RR, bez wpływu na OS Działanie bewacyzumabu u chorych na HER-2 dodatniego raka piersi? Toksyczności w wyniku długotrwałego stosowania leku?
BEWACYZUMAB W LECZENIU RAKA J. GRUBEGO 61 Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m) Hurwitz 2004 Bew + IFL vs IFL 813 I 44,8% vs 34,8% 10.6 vs 5,2 (SS) 20.3 vs 15.6 (SS) Giantonio Bew + FOLFOX4 vs FOLFOX4 vs Bew 796 II 21,8% vs 9,2% vs <3% 7,3 vs 4,7 vs 2,7 (SS) 12,9 vs 10,8 vs 10,2 (SS) Bew + FOLFOX4/ XELOX vs FOLFOX4/ XELOX 1400 I 49% vs 46% (NSS) 9,4 vs 8,O(SS) 21,3 vs 2007 Saltz LB 2008 lecz. Toksyczność leczenia: Nadciśnienie Krwawienia Białkomocz Perforacje przewodu pokarmowego 19,9 (NSS)
PFS (%) OS (%) BEW + IFL vs IFL Miesiące Miesiące -Przewaga leczenia z bew w PFS i OS -Wyższy odsetek ORR -Pierwsze randomizowane badanie kliniczne, które wykazało statystycznie znamienną przewagę leczenia IA i OS w MCC >20 m-cy Hurwitz i wsp., NEJM 2004: 350;23 62
63 Prawdopodobieństwo Prawdopodobieństwo OS i PFS: FOLFOX4 + BEW vs FOLFOX 4 vs BEW FOLFOX4 + BEW FOLFOX4 BEW (miesiące) + BEW (miesiące) OS: 12,9 m vs 10,8 m vs 10,2 m PFS: 7,3 m vs 4,7 m vs 2,7 m -Przewaga leczenia CTH z BEW w II linii w PFS i OS -Wyższy odsetek ORR w ramieniu CTH + BEW -Brak korzyści z BEW w monoterapii Giantonio BJ i wsp. J Clin Oncol; 25: 1539-1544, 2007
64 Odsetek chorych Odsetek chorych XELOX/FOLFOX +/- BEW Czas (miesiące) PFS - 9,4 m vs 8,0 m Czas (miesiące) OS - 21,3 m vs 19,9 m Różnice PFS- SS Różnice OS- NSS ORR: 47% vs 49% - NSS Leczenie do PD: 29% i 47% Saltz LB i wsp. J Clin Oncol; 26: 2013-2019, 2008
65 ZASTRZEŻENIA Kryteria doboru chorych? Zakres korzyści z leczenia bewacyzumabem r. jelita grubego? Wpływ na OS? Znaczenie leczenia podtrzymującego bewacyzumabem +/- fluoropirymidyną
66 BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m) Sandler A 2006 Bew+ PXL+CBDCA vs PXL+CBDCA 878 I 35% vs 15% 6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3 Manegold 2007 (abstrakt) Bew (7,5 mg) +DDP+GCB vs bew (15 mg) +DDP+GCB vs DDP+GCB 1043 I 34% vs 30% vs 20% 6,7 vs 6,5 vs 6,1m 13, 6 vs 13,4 vs 13,1 m Na podstawie wyników 2 badań II fazy, kryteria wyłączenia obejmowały 1. 2. 3. 4. 5. Chorych na raka płaskonabłonkowego (SCC), z krwiopluciem, krwawieniem Chorych z incydentami zakrzepowy w wywiadzie Chorych stosujących leków przeciwkrzepliwych, NSLP, leków hamujących czynność płytek krwi Chorych obciążonych chorobami u. sercowo-naczyniowego, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym Chorych z przerzutami do OUN
67 KLUCZOWE BADANIA W NDRP E 4599 (USA) Uprzednio nieleczony, IIIB/IV niepłaskonabłonkowy NSCLC (n=878) KP (n=444) Bew 15mg/kg + KP (n=434) BEW BEW AVAiL (POZA-USA) Uprzednio nieleczony, TNM IIIB, IV lub nawracający niepłaskonabłonkowy NSCLC (n=1,043) PD* Placebo + CG (n=347) PD PD PD* BEW *Bez możliwości zmiany ramion ; Bewacyzumab co 3 tygodnie PD CG = cisplatyna/gemcytabina; KP = karboplatyna/paklitaksel; PD =progresja choroby
OS i PFS W BADANIU E4599 OS (%) Bew + PC vs PC OS- 12,3 m vs 10,3 m HR- 0.79; P=0.003 miesiące PFS (%) Bew + PC vs PC PFS- 6,2 m vs 4,5 m HR- 0.66; P<0.001 miesiące 68 Bew + PC vs PC: ORR Krwawienia Neutropenia 4 Trombocytopenia 4 Nadciśnienie 3-5 Zgony związane z leczeniem 35 vs 15% 4,4 vs 0,7% 24 vs 16,5% 1,4 vs 0% 6,0 vs 1,0% 15 vs 2
69 BADANIE AVAIL: CG vs CG + BEW (7,5 mg/kg, 15 mg/kg) Prawdopodobieństwo PFS 1.0 0.8 HR (95% CI) 0.6 p value 0.4 Median PFS (miesiące) (months) Mediana PFS 0.2 0 0 Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG 0.75 (0.64 0.87) 0.85 (0.73 1.00) 0.0003 0.0456 6.8 6.6 Placebo + CG 6.2 6,2 6,6 6,8 6 ORR: 20% vs Mediana OS (m): 13,1 vs 12 18 Czas (miesiące) 34% vs 30% 13,6 vs 13,4 24 NSS 30
70 ZASTRZEŻENIA Optymalny schemat leczenia Kojarzenie z CTH Kojarzenie z RTH Kojarzenie z innymi lekami biologicznymi Wykorzystanie BEW u chorych na raka płaskonabłonkowego Wykorzystanie BEW u chorych z przerzutami do OUN Skuteczność i tolerancja u chorych w podeszłym wieku Toksyczność leczenia
JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI 71 miejsce działania: - temsyrolimus - RAD001 - bewacyzumabu - sunitynibu - sorafenibu - pazopanibu Motzer RJ et al. J Clin Oncol; 24: 5601-5608 2006
JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI: AKTYWNE LEKI Dopuszczone do leczenia Interleukina-2 (HD) Sorafenib Sunitynib Temsyrolimus Bewacyzumab Aktywne Potencjalnie aktywne Interferon-alfa Syrolimus Pazopanib Worinostat Ewerolimus Lapatynib Aksitynib Bortezonib Kapecytabina z gemcytabiną Doksorubicyna z gemcytabiną 72
JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI: BADANIA III FAZY Autor Leczenie N Linia l Motzer RJ Sunitynib 2007 vs IFN-alfa 750 Escudier B 2007 Sorafenib vs placebo Hudes G 2007 Escudier B 2007 73 ORR TTP (m) Kategoria I 31% vs 6% 11.1 vs 5 Niskie/ pośrednie/ wysokie 903 kolejne 2% vs 0% 5,5 vs 2,8 Niskie/ pośrednie TEM vs IFN-alfa vs TEM + IFNalfa 623 I 9% vs 7% 3,7 vs 1,9 Wysokie Bew+IFNalfa vs IFN-alfa 649 I 31% vs 12% 10.2 vs 5,4 Niskie/ pośrednie/ wysokie ryzyka
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Sorafenib Sunitynib -Wysypka skórna -Małopłytkowość -Zespół ręka stopa -Leukopenia -Biegunka -Zespół zmęczenia -Nadciśnienie -Przebarwienia skóry -Zawał/niedokrwienie (3%) -Nadciśnienie -Krwawienia (15%) -Niedokrwistość -Limfopenia -Hipofosfatemia -Podwyższone stężenie lipazy -Zespół zmęczenia Bewacyzumab -Zespół zmęczenia -Astenia -Białkomocz -Nadciśnienie -Krwawienia -Zakrzepica żylna i tętnicza - RLPS 74
TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE PO SUNITYNIBIE Faivre S i wsp. J Clin Oncol; 24: 25-35, 2006 75
76 ZASTRZEŻENIA Brak CR Leczenie ciągłe Działania niepożądane Oporność (6-12 miesięcy) Brak czynników predykcyjnych odpowiedzi
RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY BADANIE SHARP OS i DFS w populacji ITT n=602 OS DFS Zaawansowany HCC: Brak innych, racjonalnych opcji leczenia Sorafenib vs placebo MOS: 10.7 vs 7.9 m-cy MPFS: 5.5 vs 2.8 m-cy Llovet, ASCO 2007 77
78 ZASTRZEŻENIA Leczenie chorych z upośledzoną funkcją wątroby? Leczenie chorych z populacji pozaeuropejskich? Wpływ leczenia sorafenibem na wskaźniki jakości życia oraz objawy choroby?
TALIDOMID I LENALIDOMID Aktywność w monoterapii i skojarzeniu z cytostatykami i/lub kortykosteroidami w leczeniu szpiczaka plazmocytowego W skojarzeniu z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (ASCT) W leczeniu indukcyjnym W leczeniu podtrzymującym i konsolidującym W leczeniu I linii chorych nie kwalifikujących się do (ASCT) W W W W skojarzeniu skojarzeniu skojarzeniu skojarzeniu z z z z deksametazonem (TD) melfalanem i prednizonem (MPT) doksorubicyną (TAD, ThaDD. T-VAD) cyklofosfamidem (CTD) W leczeniu choroby opornej i w fazie nawrotu W skojarzeniu z melfalanem, deksametazonem, doksorubicyną lub cyklofosfamidem 79
WYNIKI LECZENIA MM OS Nawrót przed 1998 Nawrót 1998-1999 Nawrót 2000-01 Nawrót 2002-03 Nawrót 2004-05 80 Chorzy na szpiczaka plazmocytowego, poddani ASCT Znacząca poprawa OS, po terapii z udziałem nowych leków Talidomid Bortezonib Lenalidomid Czas od ASCT do nawrotu (miesiące) OS Leczeni nowymi preparatami Nie leczeni nowymi preparatami Kumar SK i wsp. Blood 2008; 111: 2516-2520 Czas od ASCT do nawrotu (miesiące)
WSKAŻNIKI PREDYKCYJNE Badania I fazy Badania II fazy Badania III fazy Ustalenie: OBD, PK, PD Ustalenie aktywności Potwierdzenie klinicznych korzyści *Zastępczych biomarkerów potwierdzających obecność celu terapeutycznego w tkance guza klinicznej., toksyczności oraz biologicznej modulacji celu molekularnego *Wartości badań dynamicznych oceniających stopień zahamowania angiogenezy *Czynniki antyangiogenne w surowicy i moczu: VEGF, bfgf *PET, MRI, USG (Doppler) *Krążące komórki śródbłonka *Wybór chorych z ustalonym celem molekularnym *Zastępcze wskaźniki angiogenezy *Ocena skuteczności obejmująca biologiczne kryteria odpowiedzi 81
NIEINWAZYJNE METODY OCENY UNACZYNIENIA MR (dynamiczne) Z gadoliną Z kontrastem paramagnetycznym przyłączającym się do białek błony podstawnej selektywnych dla kom. śródbłonka (integryny, CD105, VEGF) TK PET Radioaktywna postać wody znakowana ¹⁵O Znakowany radioizotopem ¹¹CO Znacznik z ¹⁸F-glikopeptydem 82
HCC, PRZED (A, B) I PO LECZENIU BEW (C, D) Przed leczeniem Przepływ krwi Po leczeniu Przepływ krwi Zhu AX I wsp. Oncologist 2008;13:120-125 83
84 TERAPIE ANTYANGIOGENNE Skuteczność zależna od nowotworu i przebytego leczenia Optymalna dawka biologiczna, nie maksymalna dawka tolerowana Leczenie przewlekłe (schemat ciągły)? Oporność na IA Możliwości leczenia skojarzonego
85 TERAPIE ANTYANGIOGENNE Target population wskaźniki predykcyjne odpowiedzi Gęstość naczyń VEGF k-raf p53 Polimorfizm VEGF i VEGFR-2 Inny mechanizm działania wymaga innych kryteriów odpowiedzi Wskaźniki zastępcze Działania uboczne
POLIMORFIZMY VEGF OS 86 Polimorfizmy VEGF vs całkowite przeżycie chorych na raka piersi w badaniu ECOG2100 (paklitaksel + bewacyzumab) Potencjalny wskaźnik predykcyjny korzyści z leczenia bewacyzumabem VEGF OS Mediana OS (m) % chorych p AA/AA 49,7 7,6 0,041 AA/GA 30,2 11,4 0,44 CA/GA 27,1 20,9 0,40 CA/GG 22,5 21,5 0,038 CC/GG 21,7 32,9 0,30 Inne - 5,7 - Czas, miesiące -2578/-1154 Schneider BP i wsp. J Clin Oncol 2008 Czas, miesiące
87 Nadciśnienie Toksyczności specyficzne dla tej grupy leków Białkomocz Krwawienia Bóle głowy Toksyczności specyficzne dla nowotworu NDRP- krwioplucie R. j. grubego - perforacje Toksyczności związane z długotrwałym leczeniem???? Toksyczności specyficzne dla różnych IA Zawał, NK Udar Toksyczności skórne DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
IA: CO WIEMY, A CZEGO NIE WIEMY Aktywność w leczeniu różnych nowotworów także tych chemioopornych...i postaci opornych na inne metody leczenia systemowego Dość dobra tolerancja leczenia Których chorych leczyć? Czynniki predykcyjne!!! Jak leczyć? Samodzielnie czy w skojarzeniu, jeśli w skojarzeniu to w jakim (CTH, RTH, inne leki biologiczne)? Optymalny schemat leczenia? Czas trwania leczenia? Kiedy leczyć? Jakich korzyści możemy się spodziewać? 88
89 MOŻLIWOŚCI KOJARZENIA IA 1. + inne leki biologiczne: IA, anty HER-2, anty EGFR Hamowanie wzrostu kom. i blokowanie białek angiogennych ( bfgf, VEGF, TGF-α) Guz Komórki śródbłonka 2. + hormonoterapia (wpływ estrogenów na ekspresję VEGF) 3. + CTH 4. + RTH Hamowanie odpowiedzi komórek śródbłonka na pobudzenie przez VEGF
PODSUMOWANIE Angiogeneza odgrywa znaczącą rolę w patogenezie nowotworów Leczenie antyangiogenne okazało się aktywne w terapii nowotworów niewrażliwych na leczenie cytostatykami W leczeniu nowotworów chemiowrażliwych skojarzenie IA z CTH wydłuża PFS i/lub OS Działanie IA ogranicza oporność Brakuje czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie Dotychczas nie zdefiniowano optymalnej metody oceny odpowiedzi na leczenie IA Wiele pytań dotyczących leczenia antyangiogennego pozostaje nadal bez odpowiedzi 90
LECZENIE CELOWANE PERSPEKTYWY Zdefiniowanie celu molekularnego Wczesne zdarzenie molekularne Opracowanie skutecznych metod identyfikacji celu molekularnego Leczenie we wczesnych stadiach choroby Techniki wczesnego wykrywaniu Leczenie skojarzone 91
92 METODY OPTYMALIZACJI LECZENIA Identyfikacja prognostycznych profili genowych Którzy chorzy odniosą korzyści z leczenia uzupełniającego? (selekcja chorych oparta o czynniki genetyczne i molekularne) Identyfikacja predykcyjnych profili genowych Czy chory odpowie na określone leczenie? Identyfikacja czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie Wybór schematu leczenia oparty o czynniki molekularne
WYBÓR LECZENIA UZUPEŁNIAJĄCEGO CTH HTH HR/+/ Obserwacja czynniki rokownicze i predykcyjne (oraz wola chorego, PS, schorzenia towarzyszące) 93
94 KORZYŚCI Z CTH UZUPEŁNIAJĄCEJ OS u chorych na r. piersi <50 r. ż. leczone CTH uzupełniającą: EBCTG Grupa, w której nie doszło do nawrotu pomimo tego, że nie były leczone Grupa, która odniosła korzyści z CTH Grupa, w której doszło do nawrotu pomimo CTH- niepowodzenie Wiek < 50 r. ż Polichemioterapia kontrola Lata
DOBÓR CHORYCH DO LECZENIA Znaczący odsetek chorych poddanych leczeniu uzupełniającemu leczonych jest niepotrzebnie Tradycyjne kliniczne i patologiczne wskaźniki prognostyczne są niewystarczające Opracowanie i walidacja wiarygodnych metod doboru chorych do leczenia jest priorytetem dla badań klinicznych Prognostyczne profile genowe 95
96 Oncotype Dx Ustalenie metody oceny ekspresji genów w skrawkach parafinowych guza Selekcja 250 potencjalnych genów Opublikowane dane Genomiczna baza danych Badania mikromacierzy Zbadanie związku pomiędzy 250 genami a ryzykiem nawrotu u 447 chorych leczonych w ramach badań klinicznych 21 genów: wskaźnik nawrotu (ang. reccurence score)
97 Oncotype Dx + 1.04 x wskaźnik proliferacji + 0.47 x wskaźnik HER2-0.34 x wskaźnik ER + 0.10 x wskaźnik inwazji - 0.08 x wskaźnik GSTM1-0.07 x wskaźnik BAG1 + 0.05 x wskaźnik CD68 Związane Geny ref. Proliferacja Inwazja Z ER (no. = 5) (no. = 5) (no. = 2) (no. = 4) HER-2 Inne (no. = 2) (no. = 3) < 18 Niskie ryzyko 18-30 Pośrednie ryzyko nawrotu RS (0-100) 31 Wysokie ryzyko nawrotu *RS - (ang. reccurence score)- wskaźnik nawrotu Paik S i wsp. NEJM 2004
98 Oncotype Dx Może być wykorzystany wyłącznie u chorych HR/ +/, chore HR/-/, należą do grupy wysokiego ryzyka nawrotu Pierwsze badania prowadzone wśród chorych leczonych TAM, oceniały przydatność Ocotype Dx do selekcji chorych nie wymagających leczenia Kolejne badania prowadzone u chorych leczonych CTH opartą o antracykliny (CAF) Ocotype Dx jest obecnie dostępny i w niektórych ośrodkach wykorzystywany do podjęcia decyzji dotyczącej wyboru leczenia uzupełniającego
BADANIE NSABP B-14 I 99 Oncotype Dx PLACEBO x 5 y N- ER+ TAM x 5 y Częstość nawrotów u chorych leczonych TAM w zależności od RS n = 675 Paik S i wsp. NEJM 2004
Oncotype Dx 100 Czas przeżycia wolnego od choroby Oncotype Dx w prognozowaniu nawrotów u chorych HR/+/ leczonych CTH Niskie ryzyko RS<18 - Korzyści z CRH w grupie wysokiego ryzyka - Brak korzyści z CTH w grupie Czas przeżycia wolnego od choroby niskiego ryzyka Wysokie ryzyko RS>31 Albain K i wsp. SABCS 2007, abst. 10
CTH vs TAM W PODGRUPACH 101 -Korzyści z CRH w grupie wysokiego ryzyka -Brak korzyści z CTH w grupie niskiego ryzyka Całe badanie Wszystkie RS Podgrupy Niski RS Pośredni RS Wysoki RS Korzyść z CTH Brak korzyść z CTH HR Albain K i wsp. SABCS 2007, abst. 10
102 OS PO 10 LATACH W GRUPIE WYSOKIEGO RYZYKA OS, % (95% CI) Wysoki RS Tamoksyfen CAF-T P 51 (35-65) 69 (51-79).027 Wpływ RS na OS,wyłącznie u chorych z wysokim RS Korzyści z CTH u chorych z wysokim RS utrzymują się w czasie HR w pierwszych 5 latach: 0.43 (95% CI: 0.21-0.90) HR w całym okresie obserwacji: 0.56 (95% CI: 0.311.01) Albain K i wsp. SABCS 2007, abst. 10
103 PODSUMOWANIE 21-genowy test genowy (ang. reccurence score, RS) ma znaczenie prognostyczne dla chorych N/+/, ER/+/ leczonych tamoksyfenem Chore z wysokim RS odnoszą korzyści z chemioterapii według schematu CAF Chore z niskim RS nie uzyskują korzyści z CTH uzupełniającej Wykorzystanie RS jest bardziej precyzyjnym narzędziem charakterystyki guza niż badania IHC
OBECNIE BADANE PROFILE GENOWE W RAKU PIERSI 21 genowy profil określający ryzyko nawrotu (Oncotype Dx, Genomic Health) 70 genowy profil (MammaPrint, Agendia; aka Amsterdam signature) 76 genowy profil (Veridex; aka wound response or Rotterdam signature) Podtyp wewnętrzny (Intrinisic subtype) Wskaźnik dwugenowy Fan C i wsp. NEJM 2006; 355: 560-9 104
105 WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE Z leczenia systemowego odnosi korzyści tylko część chorych Chorzy, którzy nie odpowiadają na leczenie narażeni są na jego działania niepożądane i nie odnoszą korzyści Wskaźniki predykcyjne (kliniczne i molekularne) służą prognozowaniu prawdopodobieństwa skuteczności określonego rodzaju terapii Wskaźniki predykcyjne skuteczności leczenia są Świętym Graalem onkologii AP Venook
106 MOLEKULARNE WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE ER/PgR (IHC) - hormonoterapia HER-2 (IHC/FISH) - leczenie trastuzumabem EGFR (IHC/FISH) - erlotynib w leczeniu nowotworów płuca Mutacje aktywujące - erlotynib w leczeniu nowotworów płuca KRAS - negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne antyegfr w leczeniu rozsianego r. jelita grubego
IDEALNY BIOMARKER PREDYKCYJNY Umożliwia identyfikację chorych z wysokim prawdopodobieństwem odpowiedzi i wydłużenia czasu przeżycia Jest czuły i specyficzny Jego wartość została potwierdzona w badaniach prospektywnych 107
108 EKSPRESJA ER I PgR: RAK PIERSI ± 70-80% - hormonozależne Częstość ER w guzie piersi odpowiedzi ER /+/ i PgR /+/ ER /+/ i PgR /-/ PgR w guzie piersi + kontrola Mohsin KS.. Modern Pathology (2004) 17, 1545 1554 40-60% 30-40%
KATEGORIE HORMONOZALEŻNOŚCI Nowotwory hormonozależne ER/+/, PgR /+/ Nowotwory hormonononiezależne ER/-/, PgR /-/ Nowotwory o niepewnej hormonowrażliwości Słaba ekspresja ER lub PgR/-/ 109
110 RECEPTOR HER-2 Znaczenie prognostyczne/predykcyjne u chorych na raka piersi Skrócony czas przeżycia HER2/neu nadekspresja/amplifikacja 3 lata HER2/neu norma 6-7 lat Molekularny cel terapeutyczny dla trastuzumabuprzeciwciała monoklonalnego anty HER-2 Slamon DJ i wsp. Science 1987; 235: 177-182
HER-2 W BADANIU IHC 111 Nadekspresja - 20% nowotworów piersi Metody oceny: IHC - wynik: (-), +1 (a),+2 (b), +3 (c) FISH (amplifikacja genu) Tylko wynik +3 w IHC (nadekspresja) lub potwierdzenie amplifikacji w badaniu FISH świadczy o wrażliwości na leczenie trastuzumabem (ORR +/- 50%) Gown AM. Modern Pathology
OCENA EKSPRESJI HER-2: IHC 112 Interpretacja wyniku: /0/, /+1/ - wynik ujemny +2 - niejednoznaczny +3 dodatni >10 % kom. (słabo lub średnio) (+2) Wynik ekspresji +2 w badaniu IHC jest określany jako graniczny lub niejednoznaczny i wymaga oceny amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).
BADANIE TECHNIKĄ FISH Amplifikacja - stwierdzenie co najmniej 6 kopii genu. Brak amplifikacji-stwierdzenie do 4 kopii genu. Wynik niejednoznaczny stwierdzenie 4 do 6 kopii genu,wskazaniem do powtórzenia badania. Wynik badania FISH najczęściej wyraża się jako stosunek liczby kopii genu HER2 do liczby kopii chromosomu 17. w kom. nowotworowej. Wartość wskaźnika powyżej 2,2 oznacza amplifikację. 113
NIEDROBNOKOMÓRKOWY RAKA PŁUCA Leczenie inhibitorami kinazy tyrozyny EGFR Wskaźniki predykcyjne odpowiedzi Kliniczne palenie tytoniu płeć żeńska? gruczołowy typ raka? rasa żółta Molekularne ekspresja EGFR (IHC) amplifikacja / polisomia EGFR (FISH) mutacja EGFR (PCR) inne (np. mutacja K-RAS)? 114
115 BADANIE BR.21 Wpływ ekspresji EGFR na czas przeżycia chorych leczonych erlotynibem Prawdopodobieństwo przeżycia EGFR+ EGFR- 100 Erlotynib Placebo 100 80 80 Log-rank: p=0.02 HR=0.68 (0.49, 0.95) 60 Log-rank: p=0.70 HR=0.93 (0.63, 1.36) 60 40 40 20 0 Erlotynib Placebo 20 0 N Erlotynib117 Placebo 67 6 12 18 24 30 Miesiące 71 23 43 12 5 5 5 0 0 0 0 0 N Erlotynib93 Placebo 48 6 12 18 Miesiące 42 22 24 14 Tsao i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 133-144 24 8 3 30 3 0 0 0
116 NDRP: WPŁYW AMPLIFIKACJI EGFR NA ORR LECZENIE TKI anty EGFR Autor N Lek % FISH+ RR HR (95% CI) FISH+ vs FISHCappuzzo i wsp. 102 Gefitynib 250 mg/d 32% 36% vs 3% 0,44* (0,23-0,82) 82 Gefitynib 500 mg/d 32% 26% vs 11% 0,50* (0,25-0,97) Tsao i wsp. BR.21 125 Erlotynib 150 mg/d 45% 20% vs 2% 0,44** (0,23-0,82) Hirsch i wsp. ISEL 370 Gefitynib 250 mg/d 31% 16% vs 3% 0,61** (0,36-1,03) Hirsch i wsp. SWOG 0126 * Porównanie FISH+ i FISH-, wszyscy chorzy otrzymywali inhibitor EGFR ** Porównanie inhibitora EGFR vs placebo u chorych FISH+
117 NDRP: WPŁYW MUTACJI EGFR NA CZAS PRZEŻYCIA Shepherd i Tsao. J Clin Oncol 2006; 24: 1219-1220
CZYNNIKI PREDYKCYJNE ODPOWIEDZI: 118 Leczenie anty EGFR chorych na raka jelita grubego EGFR Odsetek komórek z ekspresją i nasilenie wybarwienia Amplifikacja Mutacje Toksyczności skórne Wczesna odpowiedź Inne KRAS BRAF PI3KCA Ale 25% chorych EGFR/-/ odpowiada na leczenie!!! - brak standaryzacji oznaczenia - heterogenność guzów - zdolność wiązania przeciwciał przez EGFR Obiektywna wartość oceny? Kiedy ją przeprowadzić? Niektórzy chorzy nie odpowiadają na leczenie, a odnoszą korzyści
119 MECHANIZMY NADMIERNEJ AKTYWNOŚCI EGFR Arteaga. Oncologist 2002; 7: 31-39
EGFR W BADANIU IHC 0 +1 120 Rak jelita grubego: Wyniki badań niejednoznaczne Ekspresja EGFR nie jest wskaźnikiem predykcyjnym dla leczenia MAB antyegfr chorych na raka jelita grubego +2 +3 Chung KY i wsp. J Clin Oncol; 23: 1803-1810, 2005
121 EKSPRESJA EGFR, A ORR Badania z niską ekspresją EGFR (N = 91) Badania z wysoką ekspresją EGFR ( 10% EGFR) (N = 39) <1% EGFR (n = 37) 1-9% EGFR (n = 51) 5% 8% 8% 5% 0% 8% 0% 8% 0% Choroba stabilna (SD) 32% 29% 21% Choroba kontrolowana (OR + SD) 37% 37% 29% Odpowiedź całkowita (ORR) Odpowiedź częściowa Odpowiedź całkowita U chorych leczonych panitumumabem brak związku pomiędzy ekspresją EGFR, a odpowiedzią na leczenie Berlin J i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3548. Hecht JR i wsp. ASCO Gastrointestinal Cancers ; 2007; A350
EKSPRESJA EGFR, A ORR 122 U chorych leczonych panitumumabem brak związku pomiędzy ekspresją EGFR, a odpowiedzią na leczenie 100 Mediana PFS (95% CI): 13.3 tygodnie (7.1, 22.9) 80 60 Badania z niską ekspresją EGFR Kaplan-Meier % PFS 40 20 0 100 Mediana PFS (95% CI): 7.6 tygodnie (7.1, 8.6) 80 60 Badania z wysoką ekspresją EGFR 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Niska EGFR 23 23 12 12 7 7 1 0 Wysoki EGFR 39 35 13 11 7 7 4 3 Pacjenci: Tygodnie 32 36 1 0 Berlin J i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3548. Hecht JR i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3547
123 AMPLIFIKACJA EGFR Najlepsza odpowiedź PFS (miesiące) OS (miesiące) (A) ORR (B) PFS (C) OS wobec liczby kopii genu EGFR u chorych leczonych cetuksymabem Lenz H-J i wsp. J Clin Oncol. 24: 4914-4921, 2006
TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE Wysypka skórna przypominająca trądzik w st. 3 Cetuksymab Panitumumab Gefitynib Erlotynib > 80% 90% 53-65% 67-79% Scope A i wsp. J Clin Oncol; 25: 5390-5396, 2007 124
125 TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE Zależność pomiędzy odpowiedzią na cetuksymab a występowaniem toksyczności skórnych Bad. II fazy (n=346) w grupie opornych na irynotekan, oksaliplatynę i fluoropirymidyny*: St. 1 RR - 7% St. 2 RR - 17% St. 3 RR - 20% BOND: ORR: 25,8 % vs 6,3% odpowiednio u chorych z powikłaniami skórnymi i bez toksyczności ** OS u chorych z nasilonymi toksycznościami skórnymi znacząco dłuższy niż bez toksyczności *** *Lenz HJ i wsp. J Clin Oncol ; 24: 4914-4921, 2006. **Saltz LB. J Clin Oncol; 22: 1201-1208, 2004. ***Cunningham D. N Engl J Med; 351: 337-345, 2004
126 TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE, A OS Cetuksymab w monoterapii u chorych opornych na irynotekan, oksaliplatynę i fluoropirymidyny: n = 346 OS -U chorych z powikłaniami skórnymi wydłużenie OS St.0 - MOS: 1,7 m-cy St.1 - MOS: 4,9 m-cy St.2,3 -MOS: 9,4 m-cy 1,7 4,9 9,4 Miesiące Lenz H i wsp. JCO; 24: 4914-21, 2006
PANITUMUMAB vs BSC NSS OS: (A) w całej grupie (B) w zależności od toksyczności skórnych OS Czas od randomizacji (miesiące) OS Czas od randomizacji (miesiące) - U chorych z powikłaniami skórnymi wydłużenie OS i PFS - Brak związku pomiędzy nasileniem toksyczności skórnych a dawką - Toksyczności skórne występowały także u chorych, którzy nie odnieśli korzyści z leczenia panitumumabem Van Cutsem E i wsp. J Clin Oncol; 25:1658-1664, 2007 127
KRAS W CYKLU KOMÓRKOWYM 128 inactive GDP Prawidłowy: Wzrost Proliferacja Różnicowanie active GTP inactive GDP active * GTP Zaburzenia: Wzrostu Proliferacji Różnicowania Białka Ras- aktywność GTP-azy związane z GDP - nieaktywne związane z GTP - aktywne Mutacja KRAS - aktywność białek zahamowanie hydrolizy GTP do GDP Schubbert S i wsp. Nature Rev Cancer. 2007; 7: 295-308
129 KRAS Czynnik złego rokowania Negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na leczenie. Potwierdzono związek pomiędzy stanem KRAS, a: Odpowiedzią obiektywną na leczenie MAB anty- EGFR OS i/lub PFS
KRAS I PRZEKAZ SYGNAŁU SZLAKU EGFR Mutacja KRAS: pomimo zahamowania aktywności EGFR przez MAB dochodzi do przekazu sygnału Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol. 25: 3230-3237, 2007 130
131 KRAS Częstość mutacji KRAS zależna od nowotworu: Rak jelita grubego 40% Niedrobnokomórkowy rak płuca 15% Rak trzustki 60% Now. płaskonabłonkowe reg. głowy i szyi 5%
WARTOŚĆ STANU KRAS 132 Badanie Leczenie N (% mutacji) ORRWild type Lievre i wsp. JCO 2008 Cetuksymab + CTH 114 (32) 34 (44) 0 (0) Bienvenuti S i wsp.cancer Res 2007 Panitumumab lub cetuksymab lub cetuksymab + CTH 48 (33) 10 (31) 1 (6) DeRoock i wsp. Ann Oncol 2008 Cetuksymab lub cetuksymab +irynotekan 113 (41) 27 (41) 0 (0) Finocchiaro i wsp.asco 2007 Cetuksymab + CTH 81 (40) 13 (26) 2 (6) Di Fiore i wsp. Br J Cancer 2007 Cetuksymab + CTH 59 (27) 12 (28) 0 (0) Khambata-Ford i wsp. JCO 2007 Cetuksymab 80 (38) 5 (10) 0 (0) Amado i wsp. JCO 2008 Panitumumab 208 (40) 21 (17) 0 (0) Van Cutsen i wsp. ASCO 2008 Cetuksymab + CTH 192 (36) 104(59) 37(36) Bokemeyer i wsp. ASCO 2008 Karapetis i wsp. NEJM 2008 Cetuksymab + CTH 337 (42) 37 (61) 17 (33) Cetuksymab 394 (42) 22(13) Mutacja 2 (1)
PANITUMUMAB vs BSC PFS KRAS zmutowany M PFS: 7,7 vs 7,3 tyg (8 tyg vs 8 tyg) Czas (tygodnie) PFS KRAS wild type M PFS: 12,3 vs 7,3 tyg (16 tyg vs 8 tyg) Czas (tygodnie) 133 PFS na podstawie stanu KRAS - Korzyści w PFS ograniczone do grupy WT KRAS - Leczenie panitumabem nie ma wpływu na PFS u chorych z mutacją KRAS Amado RG i wsp. J Clin Oncol; 26: 1626-1634, 2008
PANITUMUMAB vs BSC 134 PFS PFS i OS w zależności od KRAS u chorych otrzymujących panitumumab po progresji podczas leczenia objawowego Czas (tygodnie) PFS Korzyści w PFS i OS ograniczone do grupy WT KRAS Czas (tygodnie) Amado RG i wsp. J Clin Oncol; 26: 1626-1634, 2008
BADANIE OPUS 135 OPUS: ORR w grupie z wild type KRAS FOLFOX +/- cetuksymab -dodanie cetuksymabu ORR u chorych z WT KRAS OPUS: ORR w grupie ze zmutowanym ORR KRAS -dodanie cetuksymabu ORR u chorych z mut. KRAS Bokemeyer i wsp., ASCO 2008
BADANIE OPUS 136 OPUS: PFS w grupie z wild type KRAS FOLFOX +/- cetuksymab PFS Miesiące OPUS: PFS w grupie ze zmutowanym KRAS PFS -dodanie cetuksymabu wydłuża PFS u chorych z WT KRAS -dodanie cetuksymabu skraca PFS u chorych z mutacją KRAS Bokemeyer i wsp., ASCO 2008 Miesiące
BADANIE CRYSTAL ORR u chorych z KRAS wild type 137 CRYSTAL: FOLFIRI +/- cetuksymab -dodanie cetuksymabu ORR u chorych z WT KRAS ORR ORR ORR u chorych z mutacją KRAS -dodanie cetuksymabu ORR u chorych z mut. KRAS Van Cutsen i wsp., ASCO 2008
IFL+/- BEWACYZUMAB 138 Wyniki leczenia bewacyzumabem w zależności od statusu KRAS Korzyści w populacji: -KRAS wild type -KRAS zmutowany PFS w zależności od KRAS OS w zależności od KRAS Ograniczenia analizy -retrospektywny charakter -badania w niewielkiej podgrupie (230/820) -znaczna heterogenność subpopulacji Hurwitz i wsp., WCGIC 2008
CETUKSYMAB +/- CTH OS w analizie zbiorczej (n =113) w zależności od nasilenia toksyczności skórnych OS Toksyczności skórne w stopniu 0-1 Toksyczności skórne w stopniu 2-3 (P =.029) Czas (miesiące) Lievre A i wsp. J Clin Oncol; 26: 374-379, 2008 139
CETUKSYMAB +/- CTH 140 P =.0001 (A) PFS i (B) OS w zależności od KRAS u 88 chorych leczonych cetuksymabem PFS Czas (tygodnie) P =.026 OS -dodanie cetuksymabu wydłuża PFS u chorych z WT KRAS Czas (miesiące) Lievre A i wsp. J Clin Oncol; 26: 374-379, 2008
POWIKŁANIA SKÓRNE/KRAS 141 OS w zależności od liczby czynników dobrego rokowania, to jest KRAS wild type i toksyczności skórne w stopniu 2 lub 3 (n=112) OS Czas (miesiące) Lievre A i wsp. J Clin Oncol; 26: 374-379, 2008
142 TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE Korelacja pomiędzy odpowiedzią na cetuksymab i OS, a nasileniem toksyczności skórnych Mutacje KRAS wskaźnikiem złego rokowania niezależnie od toksyczności skórnych Mutacja KRAS silnym predyktorem oporności na leczenie cetuksymabem, żaden chory z mutacją KRAS nie odpowiedział na leczenie 13 (23.2%) z 56 chorych z bez toksyczności skórnych lub w stopniu 1, odpowiedziało na leczenie W analizie wieloczynnikowej korelacja pomiędzy KRAS, a PFS i OS, natomiast toksyczności skórnych tylko z OS Brak związku pomiędzy KRAS, a toksycznościami skórnymi
BADANIE EVEREST Cele badania: Ocena wpływu KRAS na skuteczność leczenia Ustalenie zależności pomiędzy stanem KRAS, a nasileniem toksyczności skórnych Ustalenie, czy istnieje niezależny od KRAS czynnik predykcyjny odpowiedzi na cetuksymab 143
BADANIE EVEREST Kontrola: Standardowy schemat Cetuksymabu 250 mg/m² Cetuksymab I dawka 400 mg/m², kolejne 250 mg/m² + Irynotekan 180 mg/m² Dzień 22 Toksyczności skórne 0/1 randomizacja Toksyczności skórne 2/3 Bez randomizacji Standardowy schemat Cetuksymabu 250 mg/m² Eskalacja dawki cetuksymabu o 50 mg/m² do 500 mg/m² 144
145 BADANIE EVEREST ocena skuteczności w zależności od KRAS, ORR u chorych z wild type KRAS U chorych z wild type KRAS - trend w kierunku poprawy ORR po eskalacji dawki ORR Tejpar S i wsp., ASCO 2008
146 BADANIE EVEREST ocena skuteczności w zależności od KRAS, ORR u chorych ze zmutowanym KRAS Zwiększenie dawki nie zwiększa ORR u chorych ze zmutowanym KRAS Tejpar S i wsp., ASCO 2008
147 TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE, A KRAS Mutację KRAS można oznaczyć przed leczeniem Obiektywna ocena toksyczności skórnych (?) Kiedy ocenę taką należy przeprowadzić (?) Czy toksyczności skórne są rzeczywistym predyktorem odpowiedzi (?) Około 20-25% chorych bez toksyczności skórnych lub w stopniu 1, odpowiada na leczenie Badanie EVEREST- nie stwierdzono korzyści w OS, ani PFS u chorych bez toksyczności skórnych, u których podawano wyższe dawki cetuksymabu uzyskując poprawę RR
148 KRAS Stan KRAS nie spełnia warunków idealnego wskaźnika predykcyjnego W grupie z WT KRAS, większość chorych nie odpowiada na leczenie Potrzebne są dodatkowe biomarkery predykcyjne
BRAF 149 BRAF: - mutacje KRAS i BRAF wykluczają się - brak aktywności MAB u chorych z mutacją BRAF Nicolantonio F. JCO 2008 on line
BRAF PFS w grupie z wild type KRAS Czas od rozpoczęcia leczenia (dni) PFS w całej grupie Czas od rozpoczęcia leczenia (dni) 150 OS w grupie z wild type KRAS Czas od rozpoczęcia leczenia (dni) OS w całej grupie Czas od rozpoczęcia leczenia (dni) Wpływ BRAF na parametry przeżycia u chorych leczonych panitumumabem i cetuksymabem Nicolantonio F. JCO 2008 on line
151 KRAS Mutacja KRAS jest wiarygodnym, negatywnym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie panitumumabem i cetuksymabem chorych na raka jelita grubego Według zaleceń (NCCN, FDA, EMEA, PUO?), przed rozpoczęciem leczenia MAB anty-egfr chorych na raka jelita grubego, konieczne jest oznaczenie stanu KRAS
152 PODSUMOWANIE (1) Decyzje podejmowane w praktyce klinicznej powinny mieć oparcie w dowodach naukowych Dowody te służą, do ustalenia wytycznych i standardów postępowania Takie postępowania zapewnia lepsze jakoś opieki i poprawę wyników leczenia Priorytetem dla obecnie prowadzonych badań klinicznych jest nie tylko ustalenie nowych metod leczenia, ale także optymalnego doboru chorych do leczenia
153 PODSUMOWANIE (2) Wiele leków o działaniu ukierunkowanym molekularnie zostało dopuszczonych do leczenia i znalazło się w codziennej praktyce klinicznej Leki te stosowane są zwykle w skojarzeniu z innymi metodami leczenia systemowego Warunkiem powodzenia leczenia ukierunkowanego molekularnie jest właściwy dobór chorych, którego podstawą są wskaźniki predykcyjne Czynniki predykcyjne powinny zostać zdefiniowane na wczesnych etapach badań klinicznych