(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 170730 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 296981 (22) Data zgłoszenia: 11.12.1992 (51) IntCl6: A61K 9/20 A61K 31/44 ( 5 4 ) Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego (30) Pierwszeństwo: 14.12.1991,DE,P4141268.0 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Darmstadt, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.10.1993 BUP 21/93 (72) Twórcy wynalazku: Joachim Bolz, Darmstadt, DE Atilla Batu, Darmstadt, DE Herbert Seeger, Darmstadt, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.1997 WUP 01/97 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, PHZ POLSERVICE PL 170730 B1 (5 7 ) 1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią 1 nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną zawiązek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, że nanosi się roztwór substancji czynnej n a wstępnie spęcznioną skrobię lub na mieszaninę wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej jednej dalszej substancji pomocniczej, tak otrzymaną mieszankę, w razie potrzeby, zagniata się, po czym przesiewa i suszy, a następnie tak otrzymane osadzenie w spęcznionej skrobi ewentualnie przeprowadza się na znanej drodze w tabletki lub kapsułki 2. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią i nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, że substancję czynną w zmikronizowanej postaci miesza się ze wstępnie spęcznioną skrobią albo z m ieszaniną wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej Jednej dalszej substancji pomocniczej oraz dodaje się wodę lub mieszaninę woda-alkohol, tak otrzymaną mieszankę, w razie potrzeby, zagniata się. po czym przesiewa i suszy, a następnie tak otrzym ane osadzenie w spęcznionej skrobi ewentualnie przeprowadza się na znanej drodze w tabletki lub kapsułki. Wzór

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią i nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną zawiązek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że nanosi się roztwór substancji czynnej na wstępnie spęcznioną skrobię lub na mieszaninę wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej jednej dalszej substancji pomocniczej, tak otrzymaną mieszankę, w razie potrzeby, zagniata się, po czym przesiewa i suszy, a następnie tak otrzymane osadzenie w spęcznionej skrobi ewentualnie przeprowadza się na znanej drodze w tabletki lub kapsułki. 2. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią i nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, że substancję czynną w zmikro nizowanej postaci miesza się ze wstępnie spęcznioną skrobią albo z mieszaniną wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej jednej dalszej substancji pomocniczej oraz dodaje się wodę lub mieszaninę woda-alkohol, tak otrzymaną mieszankę, w razie potrzeby, zagniata się, po czym przesiewa i suszy, a następnie tak otrzymane osadzenie w spęcznionej skrobi ewentualnie przeprowadza się na znanej drodze w tabletki lub kapsułki. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią i nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli. Związek o wzorze przedstawionym na rysunku obejmują Roxindol (R = OH; porównaj EP 281 608) i Carmoxirol (R = COOH; porównaj EP 144 012). Można je stosować też w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zwłaszcza ich soli addycyjnych z kwasami, albo, w przypadku Carmoxirol u, również ich soli z zasadami. Jako sole addycyjne z kwasami można stosować sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, z kwasami fosforowymi, takimi jak kwas ortofosforowy, z kwasem sulfaminowym, nadto sole z kwasami organicznymi, zwłaszcza sole z alifatycznymi, alicyklicznymi, aralifatycznymi, aromatycznymi lub heterocyklicznymi, jedno- lub wielozasadowymi kwasami karboksylowymi, sulfonowymi lub siarkowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p- toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Roxindol korzystnie stosuje się w postaci metanosulfonianu, Carmoxirol zaś w postaci chlorowodorku. Dla Carmoxirol u jako sole z zasadami wchodzą w rachubę zwłaszcza sól sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa i amoniowa, nadto podstawione sole amoniowe, np. sól dwumetylo-, dwuetylo- lub dwuizopropyloamoniowa, monoetanolo-, dwuetanolo- i trójetano loam oniow a, cykloheksyloam oniow a, dw ucykloheksyloam oniow a i dw ubenzyloetyle nodwuamoniowa. Roxindol jest substancją antagonistyczną względem dopaminy i stosuje się go jako środek neuroleptyczny. Carmoxirol jest dopaminergiczną substancją obniżającą ciśnienie tętnicze krwi.

170 730 3 W próbach sporządzenia z Roxindol u i Carmoxirol u trwałych i odtwarzalnie stabilnych preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza do podawania doustnego, wynikają jednak poważne trudności. Nie udaje się osiągnąć tego celu za pomocą całego szeregu znanych metod, jak: wytwarzanie granulatów, np. z wodzianem laktozy, mannitem lub mikrokrystaliczną celulozą jako napełniaczem, w szczególności nawet z zastosowaniem roztworów eterów celulozy lub żelatyny; zatapianie w żelatynie z następującym dodawaniem napełniaczy; nanoszenie tych substancji czynnych w roztworze np. na wodzian laktozy, mannit lub mikrokrystaliczną celulozę; rozcieranie substancji czynnej z wodzianem laktozy lub ze wstępnie spęcznioną skrobią kukurydzianą. Także próby stabilizowania omówionych preparatów za pomocą przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy, tokoferol lub pochodne tokoferolu, albo za pomocą kwasu cytrynowego nie dają żądanych rezultatów. Za podstawowe zadanie wynalazku przyjęto opracowanie sposobu wytwarzania stabilnego preparatu farmaceutycznego dla omówionych substancji czynnych. Nieoczekiwanie stwierdzono, że osadzenia we wstępnie spęcznionej skrobi tych substancji czynnych spełniają konieczne wymagania odnośnie trwałości i stabilności w przeciwieństwie do innych omówionych preparatów. Chociaż wiadomo, że środowisko wodne, takie jak wstępnie spęcznioną skrobia, sprzyjają procesom utleniania, to jednak dzięki sposobowi według wynalazku osiąga się zadowalającą stabilność preparatów, które zawierają np. wrażliwe pod względem trwałości, zwłaszcza wrażliwe na utlenianie, substancje czynne, takie jak Roxindol lub Carmoxirol. Wstępnie spęcznioną skrobia ("preżelatynizowana skrobia"), zwłaszcza wstępnie spęcz niona skrobia kukurydziana, ale też skrobia ziemniaczana, pszeniczna, ryżowa lub tapiokowa jest znana i dostępna w handlu. Ze względu na jej skłonność do pęcznienia z reguły nie stosuje się jej jako nośnika substancji czynnej w podobnych przypadkach. Zastosowanie jej do wytwarzania preparatów sposobem według wynalazku oznacza zatem przezwyciężenie doktryny panującej w świecie fachowym. Korzystnym produktem handlowym jest wstępnie spęcznioną skrobia kukurydziana o następujących danych charakterystycznych: uziarnienie: co najmniej 90% < 150 μm, objętość nasypowa: 1,6 ml/g, objętość właściwa proszku ubitego: 1,3 ml/g, części rozpuszczalne w wodzie na zimno: 10-20%, ubytki przy suszeniu: co najwyżej 14%, odczyn zawiesiny w wodzie o wartości ph: 4,5-7. Zgodne z wynalazkiem osadzenie w spęcznionej skrobi może zawierać jedną lub wiele dalszych substancji pomocniczych. Jako substancje pomocnicze wchodzą w rachubę np.: środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, behenian wapnia, talk; środki wiążące, takie jak celuloza, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna; środki regulujące sypność, takie jak wysokodyspersyjna krzemionka; środki kruszące, takie jak sole sodowe karboksymetylocelulozy lub karboksymetyloskrobi lub poliwinylopirolidon; napełniacze, takie jak laktoza lub dekstryny. Osadzenie w spęcznionej skrobi zawiera korzystnie 0,1-5, zwłaszcza 0,5-2% wagowych substancji czynnej, 70-99,9, zwłaszcza 80-99% wagowych wstępnie spęcznionej skrobi i 0-29,9, zwłaszcza 0,3-20% wagowych dalszej(ych) substancji pomocniczej(ych). Osadzenie w spęcznionej skrobi może być wytwarzane tak, jak podano niżej, i może być przeprowadzane w zwykłe postacie użytkowe dla podawania doustnego, zwłaszcza w tabletki lub kapsułki, a także granulki. Nowy sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, drogą zmieszania substancji czynnej z wstępnie spęcznioną skrobią i nadania postaci leku, zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza OH lub COOH, albo jedną z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, polega według wynalazku na tym, że (a) nanosi się roztwór substancji czynnej na wstępnie spęcznioną skrobię lub na mieszaninę wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej jednej dalszej substancji pomocniczej, albo (b) substancję czynną w zmikronizowanej postaci miesza się ze wstępnie spęcznioną skrobią albo z mieszaniną wstępnie spęcznionej skrobi i co najmniej jednej dalszej substancji pomocniczej oraz dodaje się wodę lub mieszaninę woda-alkohol, tak według (a) lub (b) otrzymaną mieszankę,

4 170 730 w razie potrzeby, zagniata się, po czym przesiewa i suszy, a następnie tak otrzymane osadzenie w spęcznionej skrobi ewentualnie przeprowadza się na znanej drodze w tabletki lub w kapsułki. Substancje czynną rozpuszcza się korzystnie w etanolu lub w mieszaninie etanolu i wody lub acetonu i wody. Korzystnym jest, gdy wszystkie etapy postępowania przeprowadza się w temperaturze 10-40 C, przede wszystkim w temperaturze 20-30 C. Na życzenie można otrzymane tabletki lakierować w znany sposób albo zaopatrzyć w powłokę tabletkową, ewentualnie odporną na sok żołądkowy lub na innej drodze opóźniającą uwalnianie leku. Preparat wytworzony sposobem według wynalazku jest stabilny zwłaszcza wobec utleniającego rozkładu i umożliwia szybkie uwalnianie substancji czynnej (o ile nie przykłada się znaczenia do wartości opóźniania uwalniania leku). Przykład I. Twarde kapsułki żelatynowe 1 mg 200 g metanosulfonianu Roxindol u w temperaturze 30 C rozpuszcza się w meszaninie 3 litrów etanolu i 3 litrów wody. W zagniatarce umieszcza się 27725 g wstępnie spęcznionej skrobi kukurydzianej, otrzymany roztwór nanosi się na tę skrobię kukurydzianą. Masę tę zagniata się i przepuszcza przez sito granulacyjne (o prześwicie 1 mm). Tak otrzymany granulat suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem do 5-9% zawartości wody, ponownie przesiewa (prześwit 0,8 mm), miesza z 75 g stearynianu magnezu i tak otrzymanym produktem napełnia się twarde kapsułki żelatynowe (o wielkości 4; tara kapsułki 40 mg). Każda kapsułka zawiera 1 mg metanosulfonianu Roxindol u 138,625 mg wstępnie spęcznionej skrobi i 0,375 mg stearynianu magnezu. Przykład II. Tabletki lakierowane 2,5 mg 50 g metanosulfonianu Roxindol u w temperaturze 30 C rozpuszcza się w mieszaninie 300 ml etanolu i 300 ml wody. W zagniatarce umieszcza się 2330 g wstępnie spęcznionej skrobi kukurydzianej i 400 g mikrokrystalicznej celulozy, nanosi się otrzymany roztwór. Dalej postępuje się analogicznie do przykładu I, po czym miesza się z 20 g stearynianu magnezu i wytłacza rdzenie tabletek (o średnicy 7 mm, o promieniu wypukłości 6 mm), z których każdy zawiera 2,5 mg Roxindol u, 116,5 mg wstępnie spęcznionej skrobi, 20 mg mikrokrystalicznej celulozy i 1 mg stearynianu magnezu. Te rdzenie następnie lakieruje się w znany sposób powłoka, przy czym stosuje się zawiesinę składającą się z 14 g dwutlenku tytanu, 20 g żółtego tlenku żelaza, 0,04 g czerwonego tlenku żelaza, 36 g hydroksypropylometylocelulozy, 9 g glikolu polietylenowego, 300 ml etanolu i 300 ml wody. Otrzymane tabletki lakierowane suszy się w temperaturze 30 C. Analogicznie otrzymuje się tabletki lakierowane, które zamiast metanosulfonianu Roxin dol u jako substancję czynną każdorazowo zawierają 2,5 mg chlorowodorku Carmoxirol u. Przykład III. Twarde kapsułki żelatynowe 2 mg 40 g zmikronizowanego chlorowodorku Carmoxirol u miesza się najpierw z porcją 500 g, po czym z dalszą porcją 2245 g wstępnie spęcznionej skrobi, do całości dodaje się mieszaninę 400 ml etanolu i 400 ml wody i zagniata w ciągu 10 minut. Wilgotną masę przepuszcza się przez sito granulacyjne (o prześwicie 1 mm). Tak otrzymany granulat suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do 5-9% zawartości wody, przesiewa ponownie (prześwit 0,8 mm), miesza z 5 g wysokodyspersyjnej krzemionki i 10 g stearynianu magnezu i tak otrzymanym produktem napełnia się twarde kapsułki żelatynowe (o wielkości 4). Każda kapsułka zawiera 2 mg chlorowodorku Carmoxirol u, 137,25 mg wstępnie spęcznionej skrobi, 2,5 mg krzemionki i 5 mg stearynianu magnezu. Analogicznie otrzymuje się kapsułki, które zamiast chlorowodorku Carmoxirol u jako substancję czynną każdorazowo zawierają 2 mg metanosulfonianu Roxindol u. Przykład IV. Tabletki lakierowane 2 mg 40 g zmikronizowanego chlorowodorku Carmoxirol u miesza się z 500 g wstępnie spęcznionej skrobi ziemniaczanej, po czym dodaje się dalszą porcję 1445 g wstępnie spęcznionej skrobi ziemniaczanej i 400 mg mikrokrystalicznej celulozy do całości i miesza się ponownie. Mieszaninę tę zadaje się mieszanką 400 ml etanolu i 400 ml wody i zagniata w ciągu 10 minut. Całość przepuszcza się przez sito granulacyjne (o prześwicie 1 mm), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem aż do 5-9% zawartości wody, przesiewa ponownie (prześwit 0,8 mm), miesza z 5 g wysokodyspersyjnej krzemionki i 10 g stearynianu magnezu i z tak otrzymanej mieszanki

170 730 5 wytłacza się rdzenie tabletek (o średnicy 7 mm, o promieniu wypukłości 6 mm), z których każda zawiera 2 mg chlorowodorku Carmoxirol u, 97,25 mg wstępnie spęcznionej skrobi ziemniaczanej, 20 mg mikrokrystalicznej celulozy, 0,25 mg wysokodyspersyjnej krzemionki i 0,5 mg stearynianu magnezu. Następnie rdzenie te lakieruje się analogicznie do przykładu II. Przykład V. Tabletki lakierowane 5 mg Analogicznie do przykładu II otrzymuje się tabletki lakierowane, których rdzenie mają następujący skład: 5 mg metanosulfonianu Roxindol u 200 mg wstępnie spęcznionej skrobi ryżowej, 73 mg mikrokrystalicznej celulozy, 2 mg stearynianu magnezu.

170 730 Wzór Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł