RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1648484 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.06.04 047366.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 19.11.08 Europejski Biuletyn Patentowy 08/47 EP 1648484 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K36/87 A61P29/00 A61K36/76 A61K36/324 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Formulacje do leczenia stanów chorobowych związanych z zapaleniem stawów () Pierwszeństwo: IT03MI01311 27.06.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.04.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/17 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.04.09 Wiadomości Urzędu Patentowego 04/09 (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.p.A., Milano, IT PL/EP 1648484 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: BOMBARDELLI Ezio, GROPELLO CAIROLI, IT (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Dziedzina wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku są formulacje zawierające połączenia środków przeciwbólowych/środków przeciwzapalnych, immunomodulacyjnych i odtwarzających chrząstkę do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, a bardziej ogólnie stanów chorobowych związanych z zapaleniem stawów. Połączenie tych środków, działających poprzez różne mechanizmy, zmniejsza ból i zapobiega postępowi urazów stawów. Tło techniczne Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zwyrodnieniową, która ma wpływ na znaczną część ludzi starszych przysparzając pacjentom poważne problemy. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów i stanów chorobowych związanych z zapaleniem stawów jest spowodowana przede wszystkim układem odpornościowym, a wskutek tego zapalnymi stanami chorobowymi, które nadżerają powierzchnie wewnątrzstawowe powodując uszkodzenia zniekształcające, które są nieodwracalne i bolesne. 3 Ujawnienie wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje zawierające połączenie składników czynnych nadających się do wywoływania efektywnych skutków terapeutycznych bez poważnych skutków ubocznych nawet w ciągu dłuższego leczenia. Formulacje farmaceutyczne według wynalazku zawierają: - czystą saligeninę albo jej pochodne albo zawierające je ekstrakty wybrane spośród ekstraktu Salix rubra wzbogaconego w saligeninę, - w zasadzie czysty kwas bosweliowy albo jego półsyntetyczną pochodną albo ekstrakt z Boswellia serrata
3 3 wzbogacony w kwas bosweliowy, - procyjanidyny z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis albo ich reinowe albo lipofilowe pochodne, Przykłady pochodnych saligeniny obejmują ester octowy lub masłowy, natomiast przykłady pochodnych kwasu bosweliowego obejmują farmaceutycznie akceptowalne sole albo estry. Formulacje według wynalazku zawierają korzystnie: - ekstrakt z Salix rubra zawierający % wagowych saligeniny, - ekstrakt z Boswellia serrata zawierający % wagowych kwasu bosweliowego, - procyjanidyny z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis, skompleksowane ewentualnie z fosfolipidami albo ich pochodne reinowe albo lipofilowe, Ekstrakt z Salix rubra, ekstrakt z Boswellia serrata, procyjanidyny, N-acetyloglukozamina, kwas glikuronowy albo glukuronolakton występują w kompozycjach korzystnie odpowiednio w stosunkach wagowych 2:1:1:1:1. Formulacje będą zawierać typowo 0 do 00 mg %-ego ekstraktu z Salix, 0 do 0 mg procyjanidyn ewentualnie w postaci kompleksów z fosfolipidami, do 0 mg ekstraktu z Boswellia serrata, do 00 mg każdego spośród glukozaminy, kwasu glukuronowego albo glukuronolaktonu. Proantocyjanidyny z Vitis vinifera można otrzymywać zgodnie z tym, co ujawniono w GB-A-41469 albo FR-A- 92743 albo w EP 348781, natomiast odpowiednie kompleksy fosfolipidowe są znane z US 4,963,27; ekstrakty z Camellia sinensis są ujawnione na przykład w EP 814823. Ekstrakty z Boswellia albo kwas bosweliowy można wytwarzać znanymi sposobami i są one dostępne w handlu,
4 jak również ekstrakty z Salix rubra wzbogacone w saligeninę. Formulacje będą mieć postać miękkich albo twardych kapsułek żelatynowych, tabletek albo inne postacie odpowiednie do podawania doustnego. Korzystne są kapsułki zawierające jako nośnik olej z Enothera biennis. Procyjanidyny z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis wywierają działanie przeciwrodnikowe i hamują metaloproteazy hydrolizujące proteoglikany; oddziaływują one także synergistycznie z cyklooksygenazą 2 (COX-2) hamującą składniki obecne w ekstraktach z Salix i Boswellia. Jako alternatywę dla proantocyjanidyn można stosować pewne antrachinony, głównie ich reinowe albo lipofilowe pochodne, takie jak diacereina, które zmniejszają rozrost komórek i pobudzają syntezę proteoglikanu. N-Acetyloglukozamina, kwas glukuronowy albo glukuronolakton, które można uważać za bloki strukturalne tkanki łącznej, dopełniają profil terapeutyczny kompozycji według wynalazku, ponieważ sprzyjają ponownej syntezie proteoglikanów w stawach, co jest ważnym procesem powrotu do normy, który razem z wyżej wymienionymi czynnikami może przyczyniać się do polepszenia objawów. Kompozycje według wynalazku można podawać w przedłużonych okresach czasu w jednym albo powtarzających się dziennych podawaniach, aż do wyzdrowienia albo ustąpienia objawów. Wynalazek ilustrują dalej następujące przykłady. 3 Przykład I Wytwarzanie kapsułek celulozowych Każda kapsułka zawiera: ekstrakt z Salix rubra (% saligeniny) 0 mg ekstrakt z Boswellia serrata (% kwasu bosweliowego) ekstrakt z zielonej herbaty (70% procyjanidyn)
N-acetyloglukozaminę glukuronolakton olejek z Enothera biennis, ile trzeba do 700 mg Przykład II Wytwarzanie kapsułek Każda kapsułka zawiera: ekstrakt z Salix (% saligeniny) 0 mg ekstrakt z Boswellia serrata (% kwasu bosweliowego) diacereinę N-acetyloglukozaminę glukuronolakton olejek z Enothera biennis, ile trzeba do 700 mg Formulacja z Przykładu I, gdy jest podawana pacjentom cierpiącym na reumatoidalne zapalenie stawów albo stany chorobowe związane z zapaleniem stawów, wykazywała zgodne wyniki kliniczne pod względem zmniejszenia bólu, lepszej ruchliwości dotkniętych kończyn, badań biopsyjnych stawów i dobrego samopoczucia. Zastrzeżenia patentowe 3 1. Formulacje zawierające: - czystą saligeninę albo jej pochodne albo zawierające je ekstrakty wybrane spośród ekstraktu z Salix rubra wzbogaconego w saligeninę, - w zasadzie czysty kwas bosweliowy albo jego półsyntetyczną pochodną albo ekstrakt z Boswellia serrata wzbogacony w kwas bosweliowy, - procyjanidyny z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis albo ich reinowe albo lipofilowe pochodne,
6 3 2. Formulacje według zastrz. 1, zawierające: - ekstrakt z Salix rubra zawierający % wagowych saligeniny, - ekstrakt z Boswellia serrata zawierający % wagowych kwasu bosweliowego, - procyjanidyny z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis, skompleksowane ewentualnie z fosfolipidami albo ich pochodne reinowe albo lipofilowe, 3. Formulacje według zastrz. 1, w których ekstrakt z Salix rubra, ekstrakt z Boswellia serrata, procyjanidyny, N-acetyloglukozamina, kwas glukuronowy albo glukuronolakton występują odpowiednio w stosunkach wagowych 2:1:1:1:1. 4. Formulacje według zastrz. 2, zawierające 0 do 00 mg %-ego ekstraktu z Salix rubra, 0 do 0 mg procyjanidyn ewentualnie w postaci kompleksów z fosfolipidami, do 0 mg ekstraktu z Boswellia errata i do 00 mg każdego spośród glukozaminy, kwasu glukuronowego albo glukuronolaktonu.. Formulacje według któregokolwiek z zastrz. 1-3 w postaci kapsułek zawierających jako nośnik olejek z Enothera biennis. 6. Zastosowanie połączenia: - czystej saligeniny albo jej pochodnych albo zawierających je ekstraktów wybranych spośród ekstraktu z Salix rubra wzbogaconego w saligeninę, - w zasadzie czystego kwasu bosweliowego albo jego półsyntetycznej pochodnej albo ekstraktu z Boswellia serrata wzbogaconego w kwas bosweliowy, - procyjanidyn z Vitis vinifera albo z Camellia sinensis albo ich reinowych albo lipofilowych pochodnych, - N-acetyloglukozaminy, - kwasu glukuronowego albo glukuronolaktonu
7 do wytwarzania farmaceutycznych, nutraceutycznych albo dietetycznych kompozycji do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów albo stanów chorobowych związanych z zapaleniem stawów. Indena S.p.A. Pełnomocnik: