(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 16/23 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 36/28 (06.01) A61K 36/28 (06.01) A61K 36/9068 (06.01) A61P 43/00 (06.01) A61K 31/68 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje do leczenia zmęczenia związanego z nowotworem () Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /23 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 16/12 (73) Uprawniony z patentu: Indena S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 EZIO BOMBARDELLI, Gropello Cairoli, IT FABRIZIO CORTI, Milano, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 2 2P38424PL00 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów zawierających połączenie wyciągów z Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia i Silybum marianum. Kompozycje według wynalazku są użyteczne do leczenia zmęczenia u pacjentów chorych na nowotwór. Stan techniki [0002] Dostępność skutecznych terapii nowotworów doprowadziła do znacznego wzrostu liczby pacjentów o długim czasie przeżycia, w wyniku czego zwiększa się znaczenie podstawowego problemu zapewnienia tym pacjentom coraz lepszej jakości życia. Zmęczenie związane z nowotworem mające w znacznym stopniu niekorzystny wpływ na jakość życia w sensie psychospołecznym stanowi objaw uogólniony, który trudno jest zdefiniować. Mimo że jego podłoże ma charakter wieloczynnikowy i uwarunkowany fizjologicznie, postrzeganie go pozostaje kwestią indywidualną i jest powiązane ze złożonym obrazem psychologicznym. Charakteryzuje się zasadniczo osłabieniem, czyli zmniejszoną zdolnością do uzyskania maksymalnej siły mięśniowej, i dużą męczliwością, tzn. niezdolnością do utrzymania aktywności przez dłuższy czas. Niektórzy badacze próbują przypisać przyczynę zmęczenia stanowi osłabienia mięśni, inni z kolei rozważają je głównie z behawioralnego punktu widzenia jako uogólniony stan złego samopoczucia. Zmęczenie związane z nowotworem jest objawem ciężkim, występującym u od 28 do 90% pacjentów chorych na nowotwór i od 80 do 90% poddawanych chemo- i radioterapii oraz może mieć niekorzystny wpływ na jakość życia przez długi czas, a nawet po zakończeniu leczenia

3 2 2 [CA: Cancer J. Cli., 12, 62 (1), -29]. Zmęczenie związane z nowotworem bardzo znacznie różni się od typowego zmęczenia spowodowanego wysiłkiem lub stresem, które ustępuje w wyniku odpoczynku. Ponad 7% pacjentów chorych na nowotwór skarży się na nadmierne zmęczenie wraz z bardzo znacznym ogólnym osłabieniem wymagającym nietypowo długiego wypoczynku, który często nie przynosi poprawy. Bardzo duża część pacjentów skarży się ponadto na brak motywacji, stany lękowe, dolegliwości układu oddechowego, wyczerpanie z zaburzeniami poznawczymi i bezsennością. Temu zespołowi objawów często towarzyszy rozlany ból, który ogranicza przestrzeganie przez pacjentów wymagań leczenia podtrzymującego, a przede wszystkim powrót do sprawności osób w wieku produkcyjnym. Chemioterapia i radioterapia, będące podstawowymi metodami zwalczania nowotworów, powodują szereg zdarzeń niepożądanych, takich jak uogólniony stan zapalny, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność i uszkodzenia neurologiczne związane z ciężkim stanem niepełnosprawności. Ponadto uszkodzenie układu odpornościowego, które często stwierdza się w wyniku leczenia onkologicznego, powoduje objawy immunosupresji, przez co pacjent staje się podatny na atak czynników zakaźnych. Terapia radiacyjna powoduje ponadto niedokrwistość, spadek masy ciała, anoreksję, nudności i neuropatię obwodową. [0003] Ten złożony obraz kliniczny ma niekorzystny wpływ na jakość życia pacjenta. Podejmowano szereg prób złagodzenia tych objawów, jednak ich skuteczność jest niewielka. [0004] Stosowane obecnie leczenie paliatywne obejmuje inhibitory Cox-2, metylofenidat powodujący poprawę okresu

4 3 2 skupienia uwagi i czuwania, steroidy i glikokortykoidy; te leki powodują znaczące działania niepożądane, niekiedy wykazują niezbyt korzystny stosunek korzyści do ryzyka, a przede wszystkim trudno je stosować w połączeniu. [000] Proponuje się ponadto leczenie farmakologiczne z użyciem substancji pochodzenia naturalnego, takich jak wyciągi z roślin leczniczych. [0006] Jednym przykładem są wyciągi z żeń-szenia, które oprócz dobrze znanego działania łagodzącego zmęczenie i energetyzującego mają właściwości immunostymulujące i przeciwnowotworowe. W jednym badaniu [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 03 Abst. 2947] uzyskano zachęcające wyniki i istotne zmniejszenie zmęczenia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W innych jednak badaniach wyniki były zmienne lub wątpliwe, a niekiedy niekorzystne, być może ze względu na to, że preparaty nie były standaryzowane. [0007] Sylibina występująca w wyciągu z Silybum marianum wykazuje skuteczne działanie cytoprotekcyjne przeciwko substancjom cytotoksycznym i ma korzystny wpływ na czynności wątroby w różnych stanach patofizjologicznych w eksperymentalnych modelach zwierzęcych i w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Zwiększenie jej wchłaniania następuje po skompleksowaniu z fosfolipidami, nawet w warunkach nieprawidłowej czynności przewodu pokarmowego. W konkretnej dziedzinie opieki paliatywnej nad pacjentami chorymi na nowotwór w niedawno przeprowadzonym badaniu z udziałem osób młodych poddanych typowemu leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej stwierdzono wysoki poziom bezpieczeństwa i korzystne zmniejszenie wskaźników toksyczności wobec wątroby [Cancer,, 116, 06-13]. [0008] Dzięki działaniu przeciwzapalnemu gingeroli i

5 4 2 pokrewnych im związków Zingiber officinale łagodzi stan zapalny związany z uwalnianiem cytokin prozapalnych, dzięki czemu poprawia się jakość życia pacjenta. Ponadto dzięki dobrze znanemu działaniu zapobiegającemu nudnościom w wielu badaniach potwierdzono już, że stanowi on skuteczny środek zapobiegający nudnościom antycypacyjnym, które często występują u pacjentów chorych na nowotwór, nawet jeżeli nie podaje się substancji emetogennych (leków chemioterapeutycznych) [Support Care Cancer, 12, (7), ]. [0009] Wyciągi z jeżówki mające właściwości immunostymulujące umożliwiają poprawę obrazu immunosupresji oraz zapobiegają zaostrzeniom procesów zakaźnych i atakowi saprofitów, które mogą mieć znaczny wpływ na samopoczucie pacjenta i jakość jego życia [Int Immunol. Pharmacol. 9, 80-8, 09]. Ponadto alkiloamidy z Echinacea angustifolia mają działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe porównywalne ze znanymi steroidowymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, a jednocześnie dają korzyści polegające na szybszym wchłanianiu, braku wpływu na kaskadę kwasu arachidonowego, co powoduje uszkodzenie żołądka, a także w wystarczających ilościach docierają do mózgu, gdzie dzięki oddziaływaniu z receptorami kannabinoidowymi mają wpływ zarówno na efekty przeciwbólowe, jak i na łagodzenie objawów. Opis wynalazku [00] Stwierdzono obecnie, że połączenie Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia i Silybum marianum ma korzystny wpływ na obraz nozologiczny, wraz z efektami synergii w porównaniu z pojedynczymi wyciągami.

6 2 [0011] W związku z tym wynalazek dostarcza kompozycje zawierające wyciągi z Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia i Silybum marianum jako składniki aktywne wymieszane z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. [0012] Składniki aktywne według wynalazku są znane, dostępne w sprzedaży lub można je wytworzyć znanymi metodami. [0013] Wyciąg z żeń-szenia otrzymuje się korzystnie z korzeni w wieku co najmniej czterech lat, w wyniku ekstrakcji mieszaniną wody i etanolu. Otrzymany wyciąg ma zawartość ginsenozydów wynoszącą 8% i stosunek ginsenozydu Rg1 do ginsenozydu Rb1 0,/1. [0014] Wyciąg z Zingiber officinale stanowi korzystnie wyciąg lipofilowy wytwarzany poprzeż ekstrakcję z korzeni i kłączy rośliny za pomocą dwutlenku węgla w warunkach nadkrytycznych, z ekstrakcją proszku z korzenia pod ciśnieniem od 2 do 260 bar w ekstraktorze, korzystnie 23 bar, w temperaturze w zakresie od 40 do 60 C, korzystnie 0 C, przez czas w zakresie od 1 do godzin, korzystnie siedmiu godzin; wyciąg zbiera się w skraplaczu oraz poddaje odwodnieniu w gazie obojętnym rozpuszczonym w n-heksanie lub heptanie i zatęża pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 40 C. Wspomniany wyciąg zawiera ok. % gingeroli i można go stosować bezpośrednio w preparatach według niniejszego wynalazku. [00] Wyciągi z Echinacea angustifolia można otrzymać zgodnie z ujawnieniem w EP , stosując nadkrytyczny dwutlenek węgla. Zawartość izobutyloamidu we wspomnianym wyciągu lipofilowym przekracza % wagowych. [0016] Mimo że można zastosować dostępny w sprzedaży wyciąg

7 6 2 z Silybum marianum lub jego główny składnik, sylimarynę (mieszaninę sylibiny, sylidianiny i sylichrystyny), korzystne jest zastosowanie kompleksu sylibiny z fosfolipidami, w szczególności z lecytynami z soi lub fosfatydylocholiną, otrzymywanymi zgodnie z opisem w EP [0017] Dawki sskładników aktywnych w każdej postaci dawkowania pozostają w przybliżeniu w zakresach podanych poniżej: - żeń-szeń: wyciąg, do 00 mg, korzystnie 0 do 20 mg; - Zingiber officinale: wyciąg, do 0 mg, korzystnie do 0 mg; - Echinacea: wyciąg, 1 do 0 mg, korzystnie do mg; - kompleks sylibiny z fosfolipidem: do 00 mg, korzystnie 0 do 20 mg. Te dawki podaje się korzystnie doustnie jeden do czterech razy na dobę, korzystnie trzy razy na dobę. [0018] Kompozycje według wynalazku otrzymuje się za pomocą dobrze znanych metod konwencjonalnych, na przykład opisywanych w Remington s Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA. W szczególności, kompozycje według wynalazku otrzymuje się za pomocą konwencjonalnych metod wytwarzania preparatów składników roślinnych, które wymagają szczególnej staranności, aby nie doszło do interakcji z substancjami pomocniczymi i materiałami kapsułek. Przykładami preparatów doustnych są tabletki, tabletki drażowane, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe oraz kapsułki celulozowe. [0019] Według kolejnego aspektu kompozycje według wynalazku można podawać w połączeniu z innymi substancjami mającymi aktywność użyteczną lub uzupełniającą, dzięki

8 7 czemu uzyskuje się lepszą odporność pacjenta na kolejne cykle leczenia i mniejszą liczbę nawrotów. [00] Przykłady przedstawione poniżej dokładniej ilustrują wynalazek. 2 Przykład 1 [0021] Kompozycja jednostkowa (tabletka powlekana) Wyciąg z żeń-szenia 0,0 mg Kompleks sylibiny z fosfolipidami 0,0 mg Wyciąg z imbiru,0 mg Wyciągi z jeżówki,0 mg Fosforan diwapnia 1,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 9,0 mg Kroskarmeloza sodowa 13, mg Dwutlenek krzemu 4, mg Stearynian magnezu 2,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza,0 mg Talk 3, mg Dwutlenek tytanu 1, mg Przykład 2 - Badanie kliniczne [0022] W celu zbadania skuteczności tego połączenia wybrano pacjentów dorosłych ze zmęczeniem związanym z nowotworem w wywiadzie. Do oceny głównych punktów końcowych zastosowano skalę oceniającą nasilenie objawów Edmonton (ESAS), sprawdzoną metodę oceny objawów w trakcie opieki paliatywnej. Skala ESAS obejmuje ocenę dziewięciu różnych objawów, którym przypisuje się wartość punktową 0 do, przy czym 0 oznacza brak objawu, a oznacza największe nasilenie objawu. Dodano ponadto parametr dziesiąty (jakość życia) otrzymywany na podstawie średniej wartości dziewięciu ocenianych wskaźników.

9 8 2 [0023] Przy dokonywaniu selekcji pacjentów pierwszym kryterium włączenia było występowanie zmęczenia przez co najmniej jeden miesiąc i przewidywana dalsza długość trwania życia co najmniej 8 miesięcy. [0024] Połączenie składające się z: 0 mg wyciągu z żeń-szenia mającego zawartość ginsenozydów wynoszącą 8% i stosunek ginsenozydu Rg1 do ginsenozydu Rb1 0,/1, otrzymanego w wyniku ekstrakcji wodą i etanolem głównych korzeni w wieku co najmniej 4 lat, mg wyciągu lipofilowego z Zingiber officinale (imbiru) o zawartości gingerolu i shogaolu wynoszącej 2%, mg wyciągu lipofilowego z Echinacea angustifolia o zawartości 2% izobutyloamidu, 0 mg kompleksu sylibiny z fosfolipidami (fosfatydylocholina, %) w stosunku 1 do 2, podawano przez 60 dni pacjentom płci męskiej poddanym wcześniej leczeniu metodą radioterapii i chemioterapii, chorych na nowotwory pierwotne płuca, gruczołu krokowego, trzustki i jelita grubego, przy czym trzy razy na dobę podawano dwie tabletki minut przed posiłkami (śniadaniem, obiadem i kolacją). Z wyciągów otrzymano tabletki 470 mg. [002] Pacjentów podzielono na grup, a schemat leczenia był następujący: grupa 1: podawanie placebo (substancji pomocniczych kompozycji opisanej w przykładzie 1); grupa 2: podawanie kompozycji opisanej w przykładzie 1; grupa 3: podawanie kompozycji imbiru i jeżówki (te same dawki co w przykładzie 1); grupa 4: podawanie wyłącznie kompleksu sylibiny z fosfolipidem (ta sama dawka co w przykładzie 1);

10 9 grupa : podawanie wyciągu z żeń-szenia (ta sama dawka co w przykładzie 1). [0026] Wyniki tego badania przedstawiono w tabeli poniżej. Objaw Placebo Kompozycja opisana w przykładzie 1 Zingiber/ Echinacea Kompleks sylibiny z fosfolipidem Wyciąg z żeńszenia Ból 7,1 2,2 6,1 6, 7,0 Astenia 7,8 2, 7, 7,8 4,1 Nudności 8,6 1,8 4,6 6,8 6, Depresja 6,8 2,1 6, 6,, Stany lękowe 6,8 3,1 6,9 6,8, Senność 7,8 2,8 4,,9,1 Brak apetytu 8,1 3,0 6,8 6, 6,8 Złe 8,3 4,1 6, 7,8,9 samopoczucie Duszności 6,8 2,,2 6,3 4,8 Jakość życia 7, 2, 7,0 7,0,0 [0027] Powyższe dane pokazują, że kompozycja opisana w przykładzie 1 ma znaczny wpływ ogólnie na witalność, ból obwodowy, co ma znaczny wpływ na nastrój, a także na łaknienie, prawdopodobnie ze względu na przyspieszone opróżnianie żołądka i zmniejszenie uczucia nudności lub poprawę czynności wątroby. Bezpośrednie porównanie leczenia przy użyciu kompozycji opisanej w przykładzie 1 i innych metod leczenia pokazuje, że otrzymany wynik średni pozwala na przywrócenie jakości życia w tej grupie pacjentów do stanu prawidłowego (wynik 0-3), z kolei w grupie otrzymującej placebo utrzymał się stan patologiczny (wynik 6-7), a w pozostałych grupach stan podkliniczny (wynik -6), mimo oczekiwanej poprawy w zakresie niektórych parametrów. Główna, nieoczekiwana poprawa jakości życia powoduje uaktywnienie korzystnego procesu, zwiększenie chęci spożywania pokarmów białkowych, powiązane prawdopodobnie z powrotem aktywności wątroby i poprawą pasażu jelitowego, prawdopodobnie dzięki działaniu zwiększającemu wydzielanie żółci kompleksu sylibiny z fosfolipidami. Spożywanie pokarmów białkowych

11 wraz z odbudową masy mięśniowej i ponownym wykonywaniem aktywności fizycznej powoduje odwrócenie tendencji do katabolizmu, złagodzenie uczucia zmęczenia oraz, jak wykazano w niektórych badaniach, w znacznym stopniu przyczynia się do powrotu funkcji psychospołecznych pacjenta. 2 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycje zawierające: (a) wyciąg z Panax ginseng CA Mayer, (b) wyciąg z Zingiber officinale, (c) wyciąg z Echinacea angustifolia i (d) kompleks fosfolipidowy sylibiny z fosfolipidami jako składniki aktywne, w mieszaninie z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. 2. Kompozycje według zastrzeżenia 1, w których wyciągi z Zingiber officinale i Echinacea angustifolia są wyciągami lipofilowymi. 3. Kompozycje według zastrzeżenia 1 albo 2, w których wyciąg z żeń-szenia ma zawartość ginsenozydu wynoszącą 8% i stosunek ginsenozydu Rg1 do ginsenozydu Rb1 0,/1, wyciąg z Zingiber officinale ma zawartość gingerolu wynoszącą %, a wyciąg z Echinacea angustifolia ma zawartość izobutyloamidu przekraczającą % wagowych. 4. Kompozycje według jednego lub więcej z zastrzeżeń 1 do 3 w postaci tabletek, tabletek drażowanych, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych oraz kapsułek celulozowych.. Kompozycje według zastrzeżeń 1-4 do zastosowania w leczeniu zmęczenia związanego z nowotworem. Indena S.p.A. Pełnomocnik: