Postępy w leczeniu uogólnionego raka jelita grubego

Postępy w leczeniu uogólnionego raka jelita grubego Lucjan Wyrwicz Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Słowo wstępne: 30 mies. oraz 10 mies. W mojej prezentacji wielokrotnie pojawiają się dwie wartości liczbowe: - 30 miesięcy = mediana czasu przeżycia całkowitego pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego obecnie - 10 miesięcy = mediana czasu przeżycia od momentu zakończenia chemioterapii, ale przy wdrożeniu terapii celowanej. Są to spodziewane wartości długości przeżycia pacjentów z RJG, możliwe do uzyskania w świecie i w Polsce, także w chwili obecnej bez wzrostu nakładów finansowania.

Słowo wstępne: 30 mies. oraz 10 mies. W mojej prezentacji wielokrotnie pojawiają się dwie wartości liczbowe: - 30 miesięcy = mediana czasu przeżycia całkowitego pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego obecnie - 10 miesięcy = mediana czasu przeżycia od momentu zakończenia chemioterapii, ale przy wdrożeniu terapii celowanej (w trzeciej linii). Są to spodziewane wartości długości przeżycia pacjentów z RJG, możliwe do uzyskania w świecie i w Polsce, także w chwili obecnej bez wzrostu nakładów finansowania.

Leki stosowane w leczeniu paliatywnym pacjentów z RJG w świecie: 1. Fluoropirymidyny (5-fluorouracyl, kapecytabina) 2. Oksaliplatyna 3. Irinotekan 4. Bewacyzumab 5. Panitumumab 6. Cetuksimab 7. Aflibercept 8. Ramucirumab 9. Regorafenib 10. TAS-102

Refundacja w Polsce 1. Fluoropirymidyny (5-fluorouracyl, kapecytabina) 2. Oksaliplatyna 3. Irinotekan 4. Bewacyzumab 5. Panitumumab 6. Cetuksimab 7. Aflibercept 8. Ramucirumab 9. Regorafenib 10. TAS-102

Postęp w leczeniu RJG [mediana OS] World J Gastroenterol. Jun 28, 2014; 20(24): 7602-7621

Więcej = lepiej [% pacjentów z 3 lekami vs median OS] Goldberg, The Oncologist 2007

Tournigand 2004, JCO

FOLFOX FOLFIRI R FOLFIRI FOLFOX Tournigand 2004, JCO

Tournigan 2004: brak różnic w OS Tournigand 2004, JCO

Tournigan 2004: brak różnic w OS [= wyniki dla samej chemioterapii] Tournigand 2004, JCO

Postęp w leczeniu RJG [mediana OS] World J Gastroenterol. Jun 28, 2014; 20(24): 7602-7621

Mutacje genów RAS wyłączają skuteczność leków anty-egfr

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PRIME: FOLFOX4 + Pmab vs FOLFOX4; OS]

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PEAK: 40 mies. mediana OS]

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PEAK: 40 mies. mediana OS] +

Praktyka kliniczna w Polsce A.D. 2016 Bewacyzumab jest refundowany u pacjentów: w 2. linii leczenia w połączeniu z chemioterapią FOLFOX4 po uprzednim leczeniu chemioterapią opartą o irinotekan i fluoropirymidynę po resekcji ogniska pierwotnego Anty-EGFR W 3 linii leczenia u chorych bez mutacji KRAS/NRAS

Wyniki leczenia w COI / populacja RAS-wt N = 191 pacjentów 1.Mediana OS: 30 mies.

Wyniki leczenia w COI / populacja RAS-wt N = 191 pacjentów 1.Mediana OS: 30 mies. 2.PFS na chemioterapii: <10 mies 3.PFS na leczeniu anty-egfr: ok 5 mies. 4.OS na leczeniu anty-egfr: 10 mies.

Wyniki leczenia w COI / populacja RAS-wt N = 191 pacjentów 1.Mediana OS: 30 mies. 2.PFS na chemioterapii: <10 mies 3.PFS na leczeniu anty-egfr: ok 5 mies. 4.OS na leczeniu anty-egfr: 10 mies. 1.Resekcja ogniska pierwotnego: 79.6% 2.Resekcja przerzutów w toku leczenia: 37% Opracowanie: dr Marta Żywno

mcrc: Poprawa przeżycia całkowitego w ostatnich 15 latach 2000 2000 2000 2000 2004 2004 2007 2008 2011 2011 2011 2012 2013 2013 2014 2014 Saltz Douillard Saltz Douillard Goldberg Hurwitz Falcone Saltz Bokemeyer Van Cutsem Douillard Heinemann Douillard Heinemann Falcone Van Cutsem Lenz Bolus 5-FU/LV Wlew 5-FU/LV IFL LVFU2/irynotekan FOLFOX IFL + bewacyzumab FOLFOX/FOLFIRI 12,6 14,1 14,8 XELOX/FOLFOX bewacyzumab FOLFOX + cetuksymab FOLFIRI + cetuksymab FOLFOX + panitumumab FOLFIRI + bewacyzumab FOLFOX + panitumumab FOLFIRI + cetuksymab FOLFOXIRI + bewacyzumab FOLFIRI + cetuksymab 17,4 FOLFOX/FOLFIRI + cetuksymab lub bewacyzumab 19,5 20,3 22,6 21,3 22,8 23,5 23,9 * * 25,0 25,8* 26,0 ** 28,4 28,1 33,1 * 31,0 ** 31,2-32,0** 0 5 10 15 20 25 30 35 Przeżycie całkowite (miesiące)

Triflurydyna/tipiracyl (TAS-102) to nowy doustny nukleozyd przeciwnowotworowy Triflurydyna (FTD) to nukleozyd oparty na tymidynie, który jest wbudowywany do DNA w komórkach nowotworowych po fosforylacji Chlorowodorek tipiracylu, inhibitor fosforylazy tymidynowej (TPI), uniemożliwia rozkład FTD Stosowany w celu zwiększenia skutecznego stężenia FTD in vivo Substancją czynną jest FTD TAS-102 2 -deoksy-5-(trifluorometylo)urydyna (triflurydyna, FTD) [1] O HO O HN O OH N CF 3 + HCl. HN [Stosunek molarny] [1:0,5] 5-chloro-6-[(2-iminopirolidyn- 1-ylo)metylo]pirymidyno-2,4(1H, 3H)- dion, monochlorowodorek (chlorowodorek tipiracylu, TPI) [0,5] Hamowanie syntazy tymidylanowej jest głównym mechanizmem działania podanej dożylnie FTD. N Cl H N O NH O TPI zapobiega rozkładaniu FTD, umożliwiając osiągnięcie klinicznie aktywnego poziomu FTD w surowicy

ARTYKUŁ ORYGINALNY

RECOURSE: Badanie opornego na leczenie raka jelita grubego (Refractory Colorectal Cancer Study, NCT01607957) Globalne, randomizowane badanie fazy III Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III Stratyfikacja: Status KRAS, czas od rozpoznania choroby w stadium przerzutowym, region geograficzny Kontynuacja leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby, nadmiernych działań toksycznych lub wycofania zgody przez pacjenta Ośrodki: 13 krajów, 114 ośrodków mcrc Pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy leczenia Oporność / nietolerancja Fluoropirymidyna Irynotekan Oksaliplatyna Bewacyzumab Anty-EGFR, jeśli bez mutacji KRAS ECOG PS 0 1 Wiek 18 lat R A N D O M I Z A C J A 2:1 TAS-102 + BSC (N=534) 35 mg/m 2 2x/dobę doustnie d1-5, 8-12 co 4 tyg. Placebo + BSC (N=266) 2x/dobę doustnie d1-5, 8-12 co 4 tyg. Punkty końcowe Pierwszorzędowy: OS Drugorzędowe: PFS, bezpieczeństwo, tolerancja, czas do ECOG PS 2, ORR, DCR, DoR, podgrupy wg KRAS (OS i PFS)

RECOURSE: Dane demograficzne pacjentów TAS-102 N=534 Placebo N=266 Wiek w latach, mediana (zakres) 63 (27 82) 63 (27 82) Płeć, % Mężczyźni Kobiety Rasa, % Biała Azjatycka Czarna Region geograficzny, % Japonia USA, Europa, Australia ECOG PS, % 0 1 61 39 57 34 <1 33 67 56 44 62 38 58 35 2 33 67 55 45

RECOURSE: Charakterystyka choroby pacjentów Lokalizacja pierwotna, % Okrężnica Odbytnica Status mutacji Bez mutacji KRAS, % Mutacja Czas od rozpoznania <18 miesięcy przerzutów, % 18 miesięcy Liczba wcześniejszych 2 schematów leczenia, % 3 4 Wszystkie leki stosowane Fluoropirymidyna wcześniej w leczeniu Irynotekan ogólnoustrojowym, % Oksaliplatyna Bewacyzumab Przeciwciała monokl. anty-egfr Regorafenib TAS-102 N=534 63 37 49 51 21 79 18 22 60 100 100 100 100 52 17 Placebo N=266 61 39 49 51 21 79 17 20 63 100 100 100 >99 54 20

Funkcja rozkładu przeżycia RECOURSE: przeżycie całkowite 100 90 80 70 60 50 40 30 20 TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 364 (68) 210 (79) HR (95% CI) 0,68 (0,58 0,81) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana OS, miesiące7,1 5,3 Mediana czasu obs. (pacj. ocenz.): 8,3 miesiąca Ogółem: 11,3 miesiąca Przeżycie po, % 6 miesiącach 58 44 12 miesiącach 27 18 10 0 N liczba narażonych pacjentów: TAS-102 0 3 6 9 12 15 Miesiące od randomizacji 534 459 294 137 64 23 7 Placebo 266 198 107 47 24 9 3 18

Przeżycie całkowite Podgrupa Wszyscy pacjenci Status KRAS Bez mutacji Mutacja Czas od rozpoznania pierwszych przerzutów <18 miesięcy 18 miesięcy Region geograficzny Japonia Stany Zjednoczone, Europa i Australia Płeć Mężczyźni Kobiety Wiek <65 lat 65 lat Stan sprawności w skali ECOG 0 1 Lokalizacja ogniska pierwotnego Okrężnica Odbytnica Choroba oporna na fluoropirymidynę (w ramach ostatniego schematu leczenia) Wcześniejsze stosowanie regorafenibu Tak Nie Liczba wcześniejszych schematów leczenia 2 3 4 Liczba ognisk przerzutów 1 2 3 Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (95% CI) TAS-102 lepszy Placebo lepsze

Funkcja rozkładu niewystępowania progresji choroby RECOURSE: PFS 100 90 80 70 60 50 40 47,3% b.p. TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 472 (88) 251 (94) HR (95% CI) 0,48 (0,41 0,57) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana PFS, miesiące 2,0 1,7 30 20 10 20,8% b.p. 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 N liczba narażonych pacjentów: Miesiące od randomizacji TAS-102 534 238 121 66 30 18 5 4 2 Placebo 266 51 10 2 2 2 1 1 0

Podgrupa Wszyscy pacjenci Status KRAS Bez mutacji Mutacja Czas od rozpoznania pierwszych przerzutów <18 miesięcy 18 miesięcy Region geograficzny Japonia Stany Zjednoczone, Europa i Australia Płeć Mężczyźni Kobiety Wiek <65 lat 65 lat Stan sprawności w skali ECOG 0 1 Lokalizacja ogniska pierwotnego Okrężnica Odbytnica Choroba oporna na fluoropirymidynę (w ramach ostatniego schematu leczenia) Wcześniejsze stosowanie regorafenibu Tak Nie Liczba wcześniejszych schematów leczenia 2 3 4 Liczba ognisk przerzutów 1 2 3 Czas przeżycia bez progresji choroby Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (95% CI) TAS-102 lepszy Placebo lepsze

% ze stanem sprawności <2 w skali ECOG RECOURSE: Czas do pogorszenia stanu sprawności do poziomu 2 w skali ECOG 100 90 80 70 60 50 TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 383 (72) 216 (81) HR (95% CI) 0,66 (0,56 0,78) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana (miesiące) 5,7 4,0 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 N liczba narażonych pacjentów: Miesiące od randomizacji 18 TAS-102 534 352 188 84 28 7 0 Placebo 266 134 57 21 11 3 1

Praktyka kliniczna w Polsce A.D. 2016 Bewacyzumab jest refundowany u pacjentów: w 2. linii leczenia w połączeniu z chemioterapią FOLFOX4 po uprzednim leczeniu chemioterapią opartą o irinotekan i fluoropirymidynę po resekcji ogniska pierwotnego Anty-EGFR W 3 linii leczenia u chorych bez mutacji KRAS/NRAS

Program lekowy: jakie dalsze kroki w rozszerzaniu programu?

Program lekowy: jakie dalsze kroki w rozszerzaniu programu? Opcje refundowane: - Bewacyzumab 2 linia leczenia - Cetuksimab 3 linia leczenia - Panitumumab 3 linia leczenia

Program lekowy: jakie dalsze kroki w rozszerzaniu programu? Opcje refundowane: - Bewacyzumab 2 linia leczenia - Cetuksimab 3 linia leczenia - Panitumumab 3 linia leczenia Obecnie nie są refundowane opcje: - Panitumumab 1 linia leczenia - Cetuksimab 1 linia leczenia - Bewacyzumab 1 linia leczenia - Aflibercept 2 linia leczenia - Regorafenib 3-4 linia leczenia - TAS-102 3-4 linia leczenia

Cetuksimab w 1 linii leczenia Badanie CRYSTAL: NEJM 360;14

Cetuksimab w 1 linii leczenia 0 Badanie CRYSTAL: NEJM 360;14

Proszę nie fotografować tego slajdu! 0 Próba odgięcia krzywej przeżycia Badanie CRYSTAL: NEJM 360;14

Panitumumab w 1 linii leczenia [badanie PRIME: FOLFOX4 + Pmab vs FOLFOX4; OS]

Badanie CALGB 80405: USA + nowe leki ale tylko 1/3 chorych leczona do progresji

niepewność 1 linii leczenia / anty-egfr 1. Wysoki koszt (5-10x więcej niż 3 linia?) 2. Konieczność leczenia do progresji: - 1/3 chorych wymaga ciągłej chemioterapii - u nas wszyscy otrzymają taką (med.30 mies) 3. Dotychczas nie porównano dotychczasowy sposób finansowania (3 linia) z 1 linią!!! - późne rozejście krzywych przeżycia - mediana OS w naszej populacji 30 mies.

niepewność 1 linii leczenia / bewacyzumab 1. Konieczność leczenia do progresji: - 1/3 chorych wymaga ciągłej chemioterapii - u nas wszyscy taką otrzymają taką 2. Dotychczas nie porównano dotychczasowy sposób finansowania (2 linia) z 1 linią!!!

Więcej = lepiej [% pacjentów z 3 lekami vs median OS] Goldberg, The Oncologist 2007

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PEAK: 40 mies. mediana OS]

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PEAK: 40 mies. mediana OS] +

Wczesne zastosowanie leków anty-egfr [badanie PEAK: 40 mies. mediana OS] Ośrodki akademickie w USA = dodatkowe nowe leki +

Podsumowanie 1. Nowe opcje leczenia wydłużają czas kontroli choroby w przerzutowym RJG 2. Kluczowe jest eksponowanie pacjentów na kolejne rodzaje terapii (vide: brak nadmiernych toksyczności i płynne przejścia między liniami leczenia) 3. Są wskazania do stosowania nowych leków także w odległych liniach terapii (TAS-102 - wygodna droga podawania, niska toksyczność; regorafenib; aflibercept) i ta strategia może być alternatywą dla eskalowania liczby leków w 1 linii)

Podsumowanie 1. Nowe opcje leczenia wydłużają czas kontroli choroby w przerzutowym RJG + 2. Kluczowe jest eksponowanie pacjentów na kolejne rodzaje terapii (vide: brak nadmiernych toksyczności i płynne przejścia między liniami leczenia) 3. Są wskazania do stosowania nowych leków także w odległych liniach terapii (TAS-102 - wygodna droga podawania, niska toksyczność; regorafenib; aflibercept) i ta strategia może być alternatywą dla eskalowania liczby leków w 1 linii)