PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Zapalenie wróg czy przyjaciel? Stan zapalny: rola w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, regulacja przez układ neuroendokrynowy, chroniczny stan zapalny, przykłady chorób związanych z chronicznym stanem zapalnym.
DOBROCZYNNY DLA ORGANIZMU Likwiduje: uszkodzenia tkanki, patogeny, pasożyty, nowotwory, ZŁY DLA ORGANIZMU Prowadzi do wielu schorzeń: miażdżyca, niedokrwienie serca, uszkodzenie mięśnia sercowego, reumatoidalne zapalenie stawów, astma, osteoporoza, zapalenie jelit, nowotworzenie.
Anatomicznie rozproszony w organizmie, Ścisła współpraca pomiędzy jego elementami, Układ odpornościowy nie jest autonomiczny w swej funkcji,
Dla zachowania homeostazy organizmu niezbędny jest: - nieograniczony przepływ informacji, - integracja działania, - szybkie radzenie sobie z czynnikami szkodliwymi, Układ nerwowy Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy Czy wszystkie elementy są nam znane i właściwie doceniane?
PLAN WYKŁADU Nieco historii, Elementy układu odpornościowego zaangażowane w reakcję zapalną, Kontrola przebiegu reakcji zapalnej, W jaki sposób świadomie radzimy sobie z reakcją zapalną, Przykłady chorób o podłożu zapalnym, Epigenetyka przejawy obecności w badaniach dotyczących regulacji aktywności układu odpornościowego,
Miejscowa, fizjologiczna reakcja obronna tkanki na uszkodzenie mechaniczne lub inne urazy (chemiczne, biologiczne), która gwałtownie się rozwija i z reguły szybko się kończy Nieco historii
Główna część odporności wrodzonej (nieswoistej), lecz dzięki jej aktywacji dochodzi do uruchomienia mechanizmów nabytych (swoistych) Nieco historii
Nieco historii Wrodzona Nabyta Swoista Nieswoista Komórkowa Humoralna Specyficzna Niespecyficzna
Nieco historii Wrodzona Nabyta Swoista Nieswoista Komórkowa Humoralna Specyficzna Niespecyficzna
Nieco historii Cornelius Celsus Główne oznaki stanu zapalnego I w. p.n.e John Hunter XVIII w. Stan zapalny jako główna linia obrony organizmu Julius Cohnheim XIX w. Opis mikroskopowy stanu zapalnego Paul Ehrlich XX w. Rola przeciwciał Ralph Steinman, Bruce Beutler, 2011 rok Jules Hoffmann 2011 rok Odkrycie komórek dendrytycznych i ich roli w rozwoju odporności swoistej, odkrycia dotyczące aktywacji odporności wrodzonej (nieswoistej)
Główne oznaki stanu zapalnego CALOR RUBOR TUMOR DOLOR FUNCTI LASEA Po raz pierwszy opisane przez Celsusa - 2000 lat temu
Decyzja zależna od: - wielkość uszkodzenia - rodzaj tkanki Kolejność zdarzeń: - mobilizacja środków, - likwidacja niebezpiecznego czynnika, - regeneracja lub naprawa, - przewlekły stan zapalny.
Porównanie ostrego i przewlekłego stanu zapalnego Czynnik wywołujący Główne typy zaangażowanych komórek Pierwotne mediatory zapalne Początek Trwanie Zakończenie Ostry Bakterie, uszkodzenie tkanki Neutrofile (inicjacja), bazofile (odpowiedz alergiczna), ieozynofile (odpowiedz na pasożyty), monocyty, maakrofagi. Aminy katecholowe, eikosanoidy Natychmiastowy Kilka dni Zdrowienie, chroniczne zapalenie Przewlekły Ostry stan zapalny wywołany niedegradowanym patogenem, wirusami, ciała obce, reakcja autoimmunizacyjna Monocyty, makrofagi, limfocyty,, fibroblasty. IFN-γ i inne cytokiny, czynniki wzrostu, ROS, enzymy hydrolityczne Opóźniony Wiele miesięcy i lat Zniszczenie tkanek, fibroliza, nekroza
Siła odpowiedzi - niezwykle istotna dla homeostazy całego ustroju Niewystarczająca infekcja, sepsa, rozwój nowotworów, Nadmierna reumatyzm, cukrzyca, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, niedokrwienie mózgu i serca, sepsa, rozwój nowotworów itd. Jeśli stan zapalny przenosi się do krwiobiegu uogólnione zakażenie organizmu (sepsa) Często aktywność układu odpornościowego stanowi większe zagrożenie niż czynnik, który ją wywołał!!!
monocyty makrofag komórki tuczne Niezbędne do transdukcji sygnału uszkadzającego inicjujące stan zapalny
granulocyty neutrofile eozynofile bazofile
limfocyty NK komórki dendrytyczne Jeśli istnieje potrzeba aktywacji nabytych mechanizmów obrony
Watkins S.C., Russella D., Immunity 2005 Tworzenie nanokanałów komunikacyjnych (TNT tunneling nanotubules), kilkaset milimetrów, 70 na komórkę, przemieszczanie się Ca 2+, niskocząsteczkowe barwniki, transmisja sygnału, transport antygenów, prawie jak neuron komórki dendrytyczne
2010 Nature News Nanotubes help cells pass messages Actin cables transmit electrical signals between cells. Amy Maxmen
Rozpoznawanie niezwykle konserwatywnej grupy cząstek PAMPs (Patogen Asocciated Molecular Paterns) wzorce molekularne związane z patogenami toksyny bakteryjne, lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych peptydoglikany ściany komórkowej bacterii Gram-dodatnich, flagellina element strukturalny rzęsek bakterii, niemetylowane oligonukleotydy bakteryjnego DNA (CpG) kwasy nukleinowe bakterii, dwuniciowe RNA wirusowe.
ekspresja cytokin, chemokin, czynników hemotaktycznych, białek ostrej fazy, wzrost aktywności fagocytarnej, uwolnienie enzymów (proteaz, hydrolaz), antybiotyków (defensyny, azurocysyna), czynników utleniających (nadtlenek wodoru, chloraminy).
ligandy to lipoproteiny o małej gęstości, wspomaganie endocytozy i egzocytozy, udział w procesach apoptozy.
Komórki tuczne (mastocyty) Histamina Leukotrieny PAF TNF IL-4, IL-13
Komórki tuczne (mastocyty) aktywacja Toll 2, 4, 6, 8 IgE, dopełniacz, i wiele innych Degranulacja: Histamina NCF czynniki ECF chemotakt. Synteza: IL-3,4,5,6 TNF Leukotrieny Prostaglandyn y
H1 H2 aktywacja komórek tucznych granulocytów komórek śródbłonka mięśni gładkich hamowanie aktywności komórek tucznych granulocytów komórek okładzinowych
Rozwój stanu zapalnego śródbłonek bakterie tryptaza antygeny bakteryjne exo- i endotoksyny fagocytoza (bez opsonizacji) prezentacja antygenu limfocyt chemoatraktanty dla neutrofilów neutrofile aktywatory komórek tucznych KOMÓRKA TUCZNA fagocytoza (zależna od opsonizacji) cytokiny wpływające na różnicowanie się limfocytów mediatory pro-zapalne
Rozwój stanu zapalnego
Rozwój stanu zapalnego Model zwierzęcy aminy i lipidowe mediatory rozpoczynają wynaczynienie i obrzęk, cytokiny i chemokiny ułatwianie migracji mediatory przeciwzapalne hamują migrację, są sygnałem do apoptozy
parametry stanu zapalnego Przebieg stanu zapalnego układ dopełniacza Cytokiny pro-zapalne przeciw zapalne granulocyty monocyty/makrofagi limfocyty płyn stymulacja leukocyty czas
Przebieg stanu zapalnego
CYTOKINY pro-zapalne TNF IL-1 IFN-g IL-15 chemokines (IL-8, MCP-1) rodzina IL-6 IL-6 IL-11 OSM LIF CNTF CT-1 przeciw-zapalne IL-10 IL-4 IL-13 INF-a TGF-b
lekarstwo n III, Ms. ~wie; lm D. ~arstw substancja chemiczna (lub zespół substancji) mająca pochodzenie roślinne, zwierzęce lub otrzymywana syntetycznie, stosowana w lecznictwie w celu zapobiegania chorobom, ich zwalczania, łagodzenia objawów
Wybrane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) - Nieselektywne inhibitory COX Pochodne kwasu fenylopropionowego Ibuprofen, Naproksen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Kwas tiaprofenowy Pozostałe Indometacyna, Diklofenak, Piroksykam, Fenylbutazon, Sulindak, Tolmetyna - Względnie selektywne inhibitory COX Meloksykam, Nabumeton, Nimesulid - Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb, Rofekoksyb, Parekoksyb, Waldekoksyb - Inne nieopioidowe leki przeciwbólowe Nefopam www.leki-informacje.pl
Rozwój ogólnego stanu zapalnego IL-1, TNF, IL-6 podwzgórze/przysadka ACTH gorączka senność Stan zapalny IL-6, IL-1, TNF IL-1, TNF, IL-6 nadnercza glukokortykoidy wątroba białka ostrej fazy szpik kostny GM-CSF leukocytoza trombocytoza
składniki układu dopełniacza kininy czynniki krzepnięcia
Fizjologia stanu zapalnego tkanka uwalnia chemiczne sygnały po zakażeniu lub uszkodzeniu tkanki, - przepuszczalność naczyń, - czynniki chemotaktyczne. lokalne rozluźnienie naczyń - wzrost przepływu krwi, - zwolnienie szybkości przepływu. napływ osocza i białek w nim zawartych, wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka
stymulacja chemoatraktant
ADHEZJA sukcesywna aktywacja wyłapywanie toczenie wolne toczenie mocna adhezja migracja SELEKTYNY INTEGRYNY chemoatraktant
leukocyt-śródbłonek leukocyt L-selektyna PSGL-1 ESL-1 Y-SO 3 - ligand dla L-selektyny SO 3 - SO 3 - E-selektyna P-selektyna komórka śródbłonka
Pierwsza faza migracji: - dwa różne typy cząsteczek adhezyjnych, odmienne na leukocytach i komórkach śródbłonka, Druga faza migracji: - interakcja pomiędzy tą samą grupą cząsteczek występujących pomiędzy komórkami śródbłonka a leukocytami.
cadheriny Ig nowa oryginalna PECAM, CD 99, JAM-A, JAM-C występują na leukocytach JAMs dodatkowo mogą się łączyć z leukocytarnymi integrynami specyficzna bariera klucz klucz
Aktywacja leukocytu: - rozpuszczalne białka kationowe białka wiążące heparynę - wiązanie krzyżowe L- lub P-selektyny lub VCAM-1 MLCK - kinaza łańcucha lekkiego miozyny
obecność: makrofagów, limfocytów, komórek plazmatycznych. uszkodzenie tkanek: wywołane przez leukocyty procesy naprawcze: angiogeneza, fibrynizacja.
mechanizmy pobudzające układ odpornościowy do szybkiej odpowiedzi na szkodliwy czynnik, mechanizmy przeciwzapalne, - szybkie, - działające bezpośrednio, - odwracalne, OUN? - podatne na zmiany, - zintegrowane.
aktywacja dróg czuciowych podążających do podwzgórza, natychmiastowa aktywacja mechanizmów prozapalnych: - neurony bólowe, aktywacja mechanizmów przeciwzapalnych: - cholinergiczna, - zależna od nerwu błędnego.
a) droga dyfuzyjna, b) drogi nerwowe
Mediatory przeciwzapalne: cytokiny hormony IL-10 TGF-b białka wiążące TNF IL-1Ra glukokortykoidy adrenalina a-msh b-endorfina występujące lokalnie spermina PGE2 białka szoku cieplnego białka ostrej fazy
MAKROFAG nerw błędny Ach NA Ach Ach NA adrenalina, glukokortykoidy, b-endorfina NA TNF-a, IL-1, IL-6, nerw współczulny KOMÓRKI TUCZNE SP SP białka ostrej f a z y włókna czuciowe n e r w u b ł ę d n e g o histamina, eikozanoidy, chemokiny,tnf-a SP neurony bólowe
Mediatory bólowe Pobudzające receptory bólowe Obniżające próg pobudliwości jony potasu (K + ) prostaglandyny (PGE 2 ) serotonina bradykinina leukotrieny substancja P histamina
miejsce uszkodzenia tkanki bradykinina komórka tuczna histamina substancja P rdzeń kręgowy K + PGE 2 serotonina substancja P naczynie krwionośne zwój korzenia grzbietowego
wtórna kora czuciowa pierwotna kora czuciowa jądro brzuszne-tylne wzgórza istota szara okołowodociągowa śródmózgowia
wtórna kora czuciowa pierwotna kora czuciowa jądro brzuszne-tylne wzgórza most (jądra okołowielkokomórkowe) rdzeń przedłużony istota szara okołowodociągowa śródmózgowia
twór siatkowaty mózgu istota szara okołowodociągowa jądra wielkiego szwu pobudzone neurony bólowe
Zstępujące drogi przeciwbólowe serotoninergiczne Istota szara okołowodociągowa enkefalina serotonina Jądro wielkie szwu enkefalina enkefalina interneuron hamujący pierwszorzędowy neuron bólowy zahamowanie uwalniania substancji P grzbietowa część istoty szarej rdzenia kręgowego
Zstępujące drogi przeciwbólowe noradrenergiczne noradrenalina Miejsce sinawe Jądra wielkokomorkowe Twór siatkowaty enkefalina enkefalina interneuron hamujący pierwotny neuron bólowy zahamowanie uwalniania substancji P grzbietowa część istoty szarej rdzenia kręgowego
IL-1 PODWZGÓRZE IL-1 PRZYSADKA NADNERCZA M L CS
GORĄCZKA IL-1 OBJAWY ZŁEGO SAMOPOCZUCIA PODWZGÓRZE IL-1 PRZYSADKA NADNERCZA M L CS
ENKEFALINY, ENDORFINY, DYNORFINY OPIOIDY PODWZGÓRZE IL-1 PRZYSADKA NADNERCZA M M L CS OPIOIDY UWALNIANE PRZEZ LEUKOCYTY
ENKEFALINY, ENDORFINY, DYNORFINY OPIOIDY ANALGEZJA!!! PODWZGÓRZE IL-1 PRZYSADKA NADNERCZA M M L NEURON CS OPIOIDY UWALNIANE PRZEZ LEUKOCYTY
Fig. 5. Colocalization of b-endorphin and L-selectin in subcutaneous paw tissue. A, B, C: b-endorphin (red). A: L-selectin (green). B: L-selectin (green). C: L-selectin / b-endorphin (yellow). Bar = 20 mm.