NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Transkrypt

1 NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2016/2017 Semestr zimowy, czwartek,

2 Regulacja neuroendokrynowa w rozwoju i utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy

3 Wstęp: Rozwój układu odpornościowego i mechanizmy odporności

4 Komórki efektorowe i główne cechy odporności Odporność wrodzona Odporność nabyta Odpowiedź humoralna Odpowiedź komórkowa Szybka Receptory dla antygenów nie zmieniają się w ciągu życia, a ich specyficzność jest ograniczona Nie pozostawia pamięci Rozwija się powoli Receptory dla antygenów wykształcają się wielokrotnie w ciągu życia i wykazują bardzo dużą specyficzność Pozostawia pamięć

5 Rodzaje odporności i ich elementy składowe Układ odpornościowy Odporność wrodzona Odporność nabyta Komórki Czynniki humoralne Komórki Czynniki humoralne

6 Cecha Odporność wrodzona Odporność nabyta Czas reakcji Minuty, godziny dni Swoistość Różnorodność Swoista dla cząsteczek związanych z patogenami Ograniczona liczba receptorów nie ulegających zmianom w czasie życia. Takie same na komórkach określonego typu. Swoista dla epitopów antygenowych Bardzo duża liczba różnych receptorów. Różna swoistość receptorów w obrębie komórek tego samego typu. Pamięć immunologiczna Brak Powstaje przy każdej odpowiedzi immunologicznej Rozpoznawanie własne/obce Rozpuszczalne składniki w krwi i tkankach Główne typy komórek Doskonałe: w organizmie gospodarza nie występują cząsteczki charakterystyczne dla patogenów Peptydy i białka o aktywności przeciwbakteryjnej Fagocyty (monocyty, makrofagi, neutrofile), komórki NK, komórki dendrytyczne Bardzo dobre, ale czasami powstają błędy, których skutkiem mogą być choroby autoimmunizacyjne Przeciwciała (cytokiny) Limfocyty T, limfocyty B, komórki prezentujące antygen

7 KD MKP KM LKP KD Hematopoeza Mo Pro-G/M NK KM - komórka macierzysta Ne Eo Ba płytki Pro-Eo Pro-Ba Me Pro-T LiTh LiTc LiTreg LiB MKP - mieloidalna komórka progenitorowa LKP - limfoidalna komórka progenitorowa Pro komórki progenitorowe E Pro-E Pro-B

8 Mechanizmy odporności wrodzonej (nieswoistej) : stan zapalny

9 Stan zapalny R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

10 PEPTYDOGLIKANY TLR2 LIPOPEPTYDY BAKTERYJNE BIAŁKA PASOŻYTÓW ZWIAZANE Z GPI TLR1 TLR2 Aktywacja komórek odporności wrodzonej z udziałem TLR TLR4 LPS TLR4 KWAS LIPOTEJCHOWY BAKTERII G+ ZYMOZAN GRZYBÓW TLR6 TLR2 FLAGELLINA BAKTERYJNA TLR5 TLR3 dsrna TLR7 uracyl rich ssrna TLR8 TLR9 ssrna CpG DNA JĄDRO KOMÓRKOWE ENDOSOM Rys. E. Kozłowska

11 Skutki aktywacji komórek odporności wrodzonej z udziałem TLR

12 Mechanizmy odporności nabytej (swoistej)

13 Typy odpowiedzi w odporności nabytej Odpowiedź humoralna Odpowiedź komórkowa B Produkcja przeciwciał Produkcja cytokin Th Treg Tc Cytotoksyczność Rys. N.Drela, wg J.Kuby Supresja

14 PRR Schemat rozwoju odporności nabytej KPA antygeny TCR aktywowany TCR Th Th Tc BCR Odpowiedź komórkowa Odpowiedź humoralna Rys. N.Drela B przeciwciała

15 Różnicowanie i funkcje limfocytów T w odporności nabytej PRR białko MHC antygen receptor dla antygenu KPA cytokiny Hamowanie reakcji odpornościowej Treg Odpowiedź komórkowa Udział w obronie przed bakteriami i wirusami cytokiny Th1 IFN-g IL-2 TNF-b Th IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 cytokiny Th2 Odpowiedź humoralna Udział w obronie przed robakami pasożytniczymi Rys. N.Drela

16 Równowaga Th1/Th2 Choroby autoimmunizacyjne Th1-zależne, odrzucanie przeszczepu Th1 Th2 Alergia, choroby autoimmunizacyjne Th2-zależne Rys. N.Drela

17 Zakharova A.L Schemat wzajemnych oddziaływań neuroendokryno-immuno (HPA)

18 Neuroendokrynowa regulacja rozwoju układu odpornościowego schematycznie: centralna rola grasicy w regulacji syntezy hormonów R.E Brown, Neuroendocrinology

19 Hormony grasicy regulują syntezę hormonów przysadki R.E. Brown, Neuroendocrinology

20 Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy w przebiegu ontogenezy

21 Inne przykłady działania hormonów (HPT) Usunięcie tarczycy po urodzeniu: niedorozwój grasicy i zahamowanie funkcji zależnych od grasicy Usunięcie tarczycy u dorosłych: przejściowe zahamowanie odporności humoralnej i komórkowej W obu przypadkach suplementacja T4 Hormony tarczycy niezbędne w rozwoju limfocytów B w szpiku kostnym. Supresja rozwoju limfocytów B przy niedoczynności tarczycy. W tym przypadku również supresja tymopoezy. Mechanizm działania: poprzez TEC i komórki stromalne szpiku kostnego, regulacja syntezy białek cyklu komórkowego. Myszy z hypotyroidyzmem nie wykazują zmian w rozwoju limfocytów w obwodowych narządach limfoidalnych, aczkolwiek wpływają na ich funkcje w przypadku stymulacji antygenowej.

22 Inne przykłady działania hormonów (HPG) Udział GRH we wczesnych stadiach rozwoju układu odpornościowego: brak lub zastosowanie antagonistów GRH hamuje rozwój limfocytów Th w grasicy i dojrzewanie limfocytów B w śledzionie, zmniejsza komórkowość w obu narządach. Zmiany utrzymują się długo po urodzeniu. Inwolucja grasicy związana z wiekiem może być hamowana przez działania agonistów GRH. Mechanizm działania: na komórki stromalne narządów limfoidalnych lub bezpośrednio na limfocyty T i B i regulacje syntezy cytokin (skutkiem są zmiany funkcjonalne). Działanie GRH w okresie prenatalnym: rozwój grasicy i dojrzewanie limfocytów T. GRH produkowane w grasicy, w okresie prenatalnym wykrywalne w surowicy. Estrogeny: niezbędne w hematopoezie, szczególnie w rozwoju komórek linii mieloidalnej, wysokie stężenie powoduje zanik grasicy, zahamowanie syntezy hormonów grasicy.

23 Interakcje HPG-grasica (grasica niezbędna w powstawaniu osi przysadka-gonady) Tymulina, tymozyna Zakharova A.L. 2009

24 Hormony grasicy w regulacji neuroendokrynowej Neonatalna tymektomia lub brak grasicy (mutanty bezgrasicze) skutkuje zahamowaniem rozwoju układu rozrodczego. Stężenie gonadotropin (FSH, LH) w surowicy znacząco maleje. U samców maleje stężenie PRL. Zaburzenie równowagi endokrynowej zależy od czasu wykonania zabiegu tymektomii: samice myszy (zabieg 3 dni po urodzeniu) niedorozwój ukł. rozrodczego z objawami reakcji autoimmunizacyjnych. Grasica jest potrzebna również w okresie postneonatalnym. Jej usunięcie po 10 dniach również hamuje rozwój układu rozrodczego. Terapia przez suplementację tymuliny (indukuje aktywność sekrecyjna podwzgórza (GRH) i przysadki (FSH, LH). GRH indukuje syntezę hormonów grasicy. Tymulina i tymozyny indukują sekrecję GRH.

25 Zakharova A.L Czynniki egzogenne o przedłużonym działaniu

26 Interakcje czynników humoralnych w rozwoju tymocytów Brak grasicy: to nie tylko supresja odpowiedzi immunologicznej, ale zahamowanie syntezy hormonów przez przysadkę i inne gruczoły wydzielania wewnętrznego (tarczyca) Zahamowana reakcja na stres (myszy nagie ) Wzrost grasicy, liczby li T i B życiu płodowym koreluje z pojawieniem się w surowicy insuliny, GH, FSH, LH, TSH (hormony tarczycy niezbędne w rozwoju komórek NK) Zakharova A.L. 2009

27 Mikrośrodowisko grasicy Savino and Dardenne, 2000

28 Mikrośrodowisko grasicy: tymocyty, komórki nabłonkowe Savino and Dardenne, 2000

29 Działanie tymuliny na syntezę hormonów H-P Savino and Dardenne, 2000

30 Neuroendokrynowa kontrola interakcji między tymocytami i komórkami mikrośrodowiska czy hormony lub neuropeptydy mogą zmieniać ekspresję białek MHC? (GH, GC) czy hormony regulują syntezę białek ECM oraz receptory dla tych białek: fibronektyna, laminina, kolagen IV? (GC, hormony płciowe, T3, PR, GH, IGF-1) czy hormony wpływają na powstawanie gap-junction między komórkami nabłonkowymi grasicy? (hormony płciowe, ACTH, GH, GC, neuropeptydy) czy hormony regulują syntezę cytokin w mikrośrodowisku grasicy? (GH, PR) czy hormony regulują syntezę hormonów grasicy? (GH, IGF-1, PR)

31 Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (a)

32 Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (b) K O R A DN1 pro-t CD DN2 pro-t CD Tg RDZEŃ GRASICY G R A S I C Y DN3 pre-t CD DN4 pre-t CD DP CD4 + CD8 + TCR b SP CD4 + TCR b SP CD8 + TCR b Treg

33 Proces selekcji tymocytów Śmierć z zaniedbania selekcja pozytywna selekcja negatywna Grasica Rys. N. Drela Węzeł limfatyczny T h Tc T reg powinowactwo do MHC - wł. peptyd

34 Zależność losu limfocytów T w grasicy od powinowactwa receptorów TCR do kompleksu MHC-własny peptyd Powinowactwo TCR Negatywna selekcja Zaniedbanie Pozytywna selekcja Konwersja do Treg Los tymocyta w przebiegu rozwoju w grasicy

35 Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

36 Godfrey et al., 2000 GC są zbędne w rozwoju tymocytów

37 GC w utrzymaniu homeostazy tymocytów Zielony: mysz/dziki szczep Niebieski: mysz z nadekspresją GCR Jondal M. et al.2004

38 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

39 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids

40 Czy można stosować hormony w reaktywacji funkcji grasicy? Grasica organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni przed indukcją apoptozy) GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja sziku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy IL-7 blokada androgenów, kastracja zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy melatonina

41 Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. Restrykcja kaloryczna wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).

42 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy