NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Transkrypt

1 NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

2 Starzenie układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy

3 Definicja starzenia Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób

4 Rodzaje starzenia EUGERYCZNE starzenie prawdziwe czyli dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem PATOGERYCZNE starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS gr. starość PATHOS gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie

5 Etapy starzenia wg WHO Stadium życia wiek Wiek przedstarczy (późna dorosłość) 45-59(64) Wczesna starość (młodzi starzy) 60(65)-74 Wiek starczy (starzy-starzy) Starość Długowieczność ponad 90

6 Teorie starzenia Teorie ewolucyjne Telomerowa teoria starzenia Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA Teoria wolnorodnikowa Teoria glikacji białek Teoria akumulacji odpadów w komórce Teoria immunologiczna Teoria hormonalna

7 Immunologiczna teoria starzenia Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego

8 Przejawy starzenia w układzie odpornościowym zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym zmniejszenie liczby limfocytów B zaburzenie produkcji przeciwciał zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych

9 Odporność wrodzona patogeny PAMP TLR Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej

10 Odporność nabyta APC patogeny B T E k s p a n s j a k l o n a l n a Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne Th1 Th2 Treg CTL

11 Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku

12 Kovacs et al Starzenie neutrofili

13 Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Zahamowanie chemotaksji neutrofili

14 Shaw A.C. et al Zmiany składu lipidów błony neutrofili

15 Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24

16 Zmiany aktywności komórek NK zależne od wieku

17 Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30

18 Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457

19 Przejawy starzenia odporności wrodzonej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006

20 Funkcje komórek dendrytycznych w odporności Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151

21 Zmiany aktywności komórek dendrytycznych

22 Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535

23 Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336

24 Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336 Zaburzenie szlaków sygnałowych

25 Młodość Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Skuteczna obrona Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje

26 Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T

27 Czynniki niezbędne do rozwoju odporności nabytej

28 Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

29 Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

30 Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek? Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003

31 Podjednostki proteasomu w starzeniu Ponnappan S., IJBCB 2007

32 Interakcje T-APC w przebiegu starzenia

33 2 sygnały w aktywacji limfocytów T Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012

34 Aktywacja limfocytów T

35 Lck w transdukcji sygnału Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012

36 Utrata ekspresji CD28 Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004

37 Skutki utraty ekspresji CD28 CD28- wykazują potencjał autoreaktywny utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) odporne na indukcję apoptozy

38 Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+

39 Starzenie limfocytów T

40 Limfocyty T i B w przebiegu starzenia Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488

41 Paradoks immunologiczny zmniejszona odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach zaburzenie homeostazy

42 Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488

43 Homeostaza limfocytów T podczas starzenia Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350

44 Przejawy starzenia odporności nabytej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006

45 Inwolucja grasicy i tymopoeza

46 Grasica zmiany związane z wiekiem inwolucja grasicy

47 Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Zmniejszona zdolność do podziałów komórek Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468

48 Objawy starzenia grasicy leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs. Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309

49 Curr Op Immunol 2004,16: Przejawy starzenia grasicy

50 % of positive thymocytes young old Zmiany w rozwoju 80 * tymocytów 70 związane ze 60 starzeniem * * * CD4=Th CD8=Tc 0 DN DP SP CD4 SP CD8

51 Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD % 6.48% CD4

52 CD % 3.54% Zmiany w rozkładzie Y tymocytów 73.1% 7.89% O % CD4 % CD8 CD4/ CD8 ntreg in total R2 Y % 14.0% O O O CD4

53 number of thymocytes x 106 Komórkowość grasicy Young mice a.m. Old mice number of hymocytes x Males Females 0 Males Females

54 % of CD4+CD25+ thymocytes ntreg w starzeniu

55 % of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes ntreg w starzeniu 80,00 70,00 60,00 50,00 51,13 59,76 64,06 63,04 58,34 53,08 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Control-young mice Dex 0,025 Dex 25 Control-old mice Dex 0,025 Dex 25

56 Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009

57 Oś HPG Hince M., Cell.Immunol. 2008

58 Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy Hince M., Cell.Immunol. 2008

59 Hormony płciowe w tymopoezie Hince M., Cell.Immunol. 2008

60 Czy można odwrócić inwolucję grasicy Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010

61 Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).

62 Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy Kępka Peyera

63 Zmiany liczby komórek szpiku kostnego występujące z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi

64 Młoda HSC Stara HSC adhezja samoodnawianie adhezja samoodnawianie homing homing HSC mobilizacja HSC mobilizacja różnicowanie? różnicowanie HSP HSP Erytroid. Mieloid. Limfoid. Erytroid. Mieloid. Limfoid.

65 Teoria hormonalna starzenia

66 Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony) STRES Układ endokrynowy (hormony) Układ odpornościowy (cytokiny)

67 Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007

68 Ewolucja współpracy Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

69 Współpraca 3 układów Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

70 Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

71 Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

72 Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

73 Spirala starzenia Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001

74 Hormony w przebiegu starzenia Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000

75 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy