PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski

Transkrypt

1 PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski Rok akademicki 2016/2017 Semestr zimowy, czwartek, , sala 301A

2 PLAN WYKŁADU Nieco historii Elementy układu odpornościowego zaangażowane w reakcję zapalną, Kontrola przebiegu reakcji zapalnej,

3 ( ) Szyszynka Stan zapalny melatonina (+) EO Tkanka limfoidalna (+) ROS ( ) ( )

4 Wpływ chronicznego stanu zapalnego na strukturę kości - rozwój osteoporozy WT mice mtnfa PBS PARP-1 KO mtnfa PBS kość udowa

5 Wpływ chronicznego stanu zapalnego na strukturę kości - rozwój osteoporozy WT mice Dootrzewnowy zastrzyk TNFa powoduje obniżenie ekspresji mphex, efekt ten nie jest widoczny u myszy PARP-1 KO mtnfa PBS PARP-1 KO mtnfa PBS kość udowa

6 Homeostaza Pi MEPE fosfoglikoproteiny macierzy zewnątrzkomórkowej kości ASARM peptydy bogate w motywy serynowoasparaginianowe

7 Wpływ chronicznego stanu zapalnego na strukturę kości - rozwój osteoporozy

8 Czy podobny mechanizm istnieje u ludzi?

9 Czy podobny mechanizm istnieje u ludzi? Represji Phex przy udziale NF-kB - autoparylacja PARP-1 - niekowalencyjne wiązanie p65 do PARP-1 Korepresjia Phex przy udziale NF-kB i PARP-1 - auto parylacja PARP-1 - niekowalencyjne wiązanie p65

10 DOBROCZYNNY DLA ORGANIZMU Likwiduje: uszkodzenia tkanki, patogeny, pasożyty, nowotwory, ZŁY DLA ORGANIZMU Prowadzi do wielu schorzeń: miażdżyca, niedokrwienie serca, uszkodzenie mięśnia sercowego, reumatoidalne zapalenie stawów, astma, osteoporoza, zapalenie jelit, nowotwory.

11 Anatomicznie rozproszony w organizmie, Ścisła współpraca pomiędzy jego elementami, Układ odpornościowy nie jest autonomiczny w swej funkcji,

12 Dla zachowania homeostazy organizmu niezbędny jest: - nieograniczony przepływ informacji, - integracja działania, - szybkie radzenie sobie z czynnikami szkodliwymi, Układ nerwowy Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy Czy wszystkie elementy są nam znane i właściwie doceniane?

13 Nieco historii Miejscowa, fizjologiczna reakcja obronna tkanki na uszkodzenie mechaniczne lub inne urazy (chemiczne, biologiczne), która gwałtownie się rozwija i z reguły szybko się kończy

14 Nieco historii Główna część odporności wrodzonej (nieswoistej), lecz dzięki jej aktywacji dochodzi do uruchomienia mechanizmów nabytych (swoistych)

15 Nieco historii Cornelius Celsus Główne oznaki stanu zapalnego I w. p.n.e John Hunter XVIII w. Stan zapalny jako główna linia obrony organizmu Julius Cohnheim XIX w. Opis mikroskopowy stanu zapalnego Paul Ehrlich XX w. Rola przeciwciał 2011 rok Ralph Steinman, Bruce Beutler, Jules Hoffmann Odkrycie komórek dendrytycznych i ich roli w rozwoju odporności nabytej (swoistej), odkrycia dotyczące aktywacji odporności wrodzonej (nieswoistej)

16 Nieco historii Wrodzona Nabyta Swoista Nieswoista Komórkowa Humoralna Specyficzna Niespecyficzna

17

18 Główne oznaki stanu zapalnego CALOR RUBOR TUMOR DOLOR FUNCTI LASEA Po raz pierwszy opisane przez Celsusa lat temu

19 Decyzja zależna od: - wielkość uszkodzenia - rodzaj tkanki Kolejność zdarzeń: - mobilizacja środków, - likwidacja niebezpiecznego czynnika, - regeneracja lub naprawa, - przewlekły stan zapalny.

20 Porównanie ostrego i przewlekłego stanu zapalnego Czynnik wywołujący Ostry Bakterie, uszkodzenie tkanki Przewlekły Ostry stan zapalny wywołany niedegradowanym patogenem, wirusami, ciała obce, reakcja autoimmunizacyjna Główne typy zaangażowanych komórek Pierwotne mediatory zapalne Neutrofile (inicjacja), bazofile (odpowiedz alergiczna), eozynofile (odpowiedz na pasożyty), monocyty, makrofagi. Aminy biogenne (histamina, serotonina), eikosanoidy (prostaglandyny, leukotrieny) Monocyty, makrofagi, limfocyty, fibroblasty. IFN-γ i inne cytokiny, czynniki wzrostu, ROS, enzymy hydrolityczne Początek Natychmiastowy Opóźniony Trwanie Kilka dni Wiele miesięcy i lat Zakończenie Zdrowienie, chroniczne zapalenie Zniszczenie tkanek, fibroliza, nekroza

21 Siła odpowiedzi - niezwykle istotna dla homeostazy całego ustroju Niewystarczająca infekcja, sepsa, rozwój nowotworów, Nadmierna reumatyzm, cukrzyca, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, niedokrwienie mózgu i serca, sepsa, rozwój nowotworów itd. Jeśli stan zapalny przenosi się do krwiobiegu uogólnione zakażenie organizmu (sepsa) Często aktywność układu odpornościowego stanowi większe zagrożenie niż czynnik, który ją wywołał!!!

22 monocyty makrofagi komórki tuczne Niezbędne do transdukcji sygnału uszkadzającego inicjujące stan zapalny

23 granulocyty neutrofile eozynofile bazofile Kluczowe w rozwoju stanu zapalnego

24 NK komórki dendrytyczne limfocyty Jeśli istnieje potrzeba aktywacji nabytych mechanizmów obrony

25 Watkins S.C., Russella D., Immunity 2005 Tworzenie nanokanałów komunikacyjnych (TNT tunneling nanotubules), kilkaset milimetrów, 70 na komórkę, przemieszczanie się Ca 2+, niskocząsteczkowe barwniki, transmisja sygnału, transport antygenów, prawie jak neuron komórki dendrytyczne

26 Watkins S.C., Russella D., Immunity 2005 Tworzenie nanokanałów komunikacyjnych (TNT tunneling nanotubules), kilkaset milimetrów, 70 na komórkę, przemieszczanie się Ca 2+, niskocząsteczkowe barwniki, transmisja sygnału, transport antygenów,

27 2010 Nature News Nanotubes help cells pass messages Actin cables transmit electrical signals between cells. Amy Maxmen

28

29

30

31 Rozpoznawanie niezwykle konserwatywnej grupy cząstek PAMPs (Patogen Asocciated Molecular Paterns) wzorce molekularne związane z patogenami toksyny bakteryjne, lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych, peptydoglikany ściany komórkowej bacterii Gram-dodatnich, flagellina element strukturalny rzęsek bakterii, niemetylowane oligonukleotydy bakteryjnego DNA (CpG) kwasy nukleinowe bakterii, dwuniciowe RNA wirusowe.

32

33 ekspresja cytokin, chemokin, czynników hemotaktycznych, białek ostrej fazy, wzrost aktywności fagocytarnej, uwolnienie enzymów (proteaz, hydrolaz), antybiotyków (defensyny, azurocysyna), czynników utleniających (nadtlenek wodoru, chloraminy).

34

35

36 ligandy to lipoproteiny o małej gęstości, wspomaganie endocytozy i egzocytozy, udział w procesach apoptozy.

37

38

39

40

41 Komórki tuczne (mastocyty) Histamina Leukotrieny Czynnik aktywujący płytki (PAF) TNF IL-4, IL-13

42 Komórki tuczne (mastocyty) aktywacja Toll 2, 4, 6, 8 IgE, dopełniacz, i wiele innych Degranulacja: Histamina NCF czynniki ECF chemotakt. Synteza: IL-3,4,5,6 TNF Leukotrieny Prostaglandyny

43 H1 H2 aktywacja komórek tucznych granulocytów komórek śródbłonka mięśni gładkich hamowanie aktywności komórek tucznych granulocytów komórek okładzinowych

44 śródbłonek bakterie tryptaza antygeny bakteryjne exo- i endotoksyny fagocytoza (bez opsonizacji) prezentacja antygenu limfocyt chemoatraktanty dla neutrofilów neutrofile aktywatory komórek tucznych KOMÓRKA TUCZNA fagocytoza (zależna od opsonizacji) cytokiny wpływające na różnicowanie się limfocytów mediatory pro-zapalne

45

46 Rozwój stanu zapalnego Model zwierzęcy aminy i lipidowe mediatory rozpoczynają wynaczynienie i obrzęk, cytokiny i chemokiny ułatwianie migracji mediatory przeciwzapalne hamują migrację są sygnałem do apoptozy

47 parametry stanu zapalnego układ dopełniacza Cytokiny pro-zapalne przeciw zapalne granulocyty monocyty/makrofagi limfocyty płyn stymulacja leukocyty czas

48

49 CYTOKINY pro-zapalne TNF IL-1 IFN-g IL-15 chemokines (IL-8, MCP-1) rodzina IL-6 IL-6 IL-11 OSM LIF CNTF CT-1 przeciw-zapalne IL-10 IL-4 IL-13 INF-a TGF-b

50

51

52 lekarstwo n III, Ms. ~wie; lm D. ~arstw substancja chemiczna (lub zespół substancji) mająca pochodzenie roślinne, zwierzęce lub otrzymywana syntetycznie, stosowana w lecznictwie w celu zapobiegania chorobom, ich zwalczania, łagodzenia objawów

53 Wybrane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) - Nieselektywne inhibitory COX Pochodne kwasu fenylopropionowego Ibuprofen, Naproksen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Kwas tiaprofenowy Pozostałe Indometacyna, Diklofenak, Piroksykam, Fenylbutazon, Sulindak, Tolmetyna - Względnie selektywne inhibitory COX Meloksykam, Nabumeton, Nimesulid - Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb, Rofekoksyb, Parekoksyb, Waldekoksyb - Inne nieopioidowe leki przeciwbólowe Nefopam

54 Rozwój ogólnego stanu zapalnego IL-1, TNF, IL-6 podwzgórze/przysadka ACTH gorączka senność Stan zapalny IL-6, IL-1, TNF IL-1, TNF, IL-6 nadnercza glukokortykoidy wątroba białka ostrej fazy szpik kostny GM-CSF leukocytoza trombocytoza

55 składniki układu dopełniacza kininy czynniki krzepnięcia

56 Fizjologia stanu zapalnego tkanka uwalnia chemiczne sygnały po zakażeniu lub uszkodzeniu tkanki, - przepuszczalność naczyń, - czynniki chemotaktyczne. lokalne rozluźnienie naczyń - wzrost przepływu krwi, - zwolnienie szybkości przepływu. napływ osocza i białek w nim zawartych, wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka

57 ADHEZJA sukcesywna aktywacja wyłapywanie toczenie wolne toczenie mocna adhezja migracja SELEKTYNY INTEGRYNY chemoatraktant

58 leukocyt-śródbłonek leukocyt L-selektyna PSGL-1 ESL-1 Y-SO 3 - ligand dla L-selektyny SO 3 - SO 3 - E-selektyna P-selektyna komórka śródbłonka

59 Leukocyt kierunek migracji receptory chemokinowe komórka śródbłonka Integryna - nieaktywna Integryna aktywna Immunoglobulny VCAM-1, ICAM-1

60

61 cadheriny Ig nowa oryginalna PECAM, CD 99, JAM-A, JAM-C występują na leukocytach JAMs dodatkowo mogą się łączyć z leukocytarnymi integrynami specyficzna bariera klucz klucz

62 Aktywacja leukocytu: - rozpuszczalne białka kationowe białka wiążące heparynę - wiązanie krzyżowe L- lub P-selektyny lub VCAM-1 MLCK - kinaza łańcucha lekkiego miozyny