KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

PODSUMOWANIE RELACJI Z POPRZEDNIEGO KONGRESU ASN Gdańsk 7-8.01.2005 DIAGNOSTYKA KZN Rok 2004 stał się rokiem proteomiki Analiza różnic w ekspresji białek bioptatu, a może i w przyszłości moczu, może pozwolić na diagnostykę chorób nerek oraz ustalenie leczenia i rokowania LECZENIE KZN Nie nastąpił (niestety) wielki przełom Wykazano skuteczność nowych strategii leczenia opartych na pochodnych kwasu mykofenolowego, takrolimusie i przeciwciałach monoklonalnych eliminujących różne subpopulacje komórek odpowiedzi immunologicznej i reakcji zapalnych

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK NA KONGRESIE AMERYKAŃSKIEGO TOWARZYSTWA NEFROLOGICZNEGO ŚCIEŻKA EDUKACYJNA (konferencje kliniczne) przegląd najnowszych badań DONIESIENIA ORYGINALNE sesje plakatowe sesje prezentacji ustnych

KONFERENCJE KLINICZNE OMAWIANE ZAGADNIENIA NIEAMYLOIDOWE DYSPROTEINEMIE PRZEGLĄD MECHANIZMÓW USZKODZEŃ KŁĘBUSZKÓW NERKOWYCH PODOCYTY I SZKLIWIENIE KŁĘBUSZKÓW PATOGENEZA NEFROPATII IgA ZAPALENIA KŁĘBUSZKÓW ZWIĄZANE Z ANCA LECZENIE BŁONIASTEJ NEFROPATII TOCZNIOWEJ BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN IDIOPATYCZNE ZWIĄZANE Z WZW TYPU C

NIEAMYLOIDOWE DYSPROTEINEMIE Choroby związane z odkładaniem lub precypitacją białek monoklonalnych depozyty zorganizowane kryształy (szpiczak, z. Fanconiego) struktury włókienkowe (amyloidoza, nieamyloidowe) depozyty niezorganizowane łańcuchy lekkie Ig łańcuchy ciężkie Ig Kłębuszkowe zapalenia nerek z półksiężycami (IgA lub IgG) lub rozplemowe z monoklonalną IgG

NIEAMYLOIDOWE DYSPROTEINEMIE WSPÓLNE CECHY KLINICZNE Białkomocz >1g/dobę u 80% a zespół nerczycowy u około 50% Krwinkomocz 30-60% Niewydolność nerek do 90% Nadciśnienie tętnicze 20-70% Tubulopatie - częste (zespół Fanconiego) Pełnoobjawowy szpiczak mnogi 50% Uszkodzenia innych narządów - częste (zwłaszcza serce, wątroba) Nawraca w nerce przeszczepionej Czas przeżycia chorego do 10 lat

GLOMERULOPATIA MIKROTUBULARNA ( IMMUNOTACTOID GLOMERULOPATHY ) Jest to jedna z postaci tzw. glomerulopatii włókienkowych CECHY Objawy pozanerkowe są bardzo rzadkie Patogeneza niejasna (kompleksy immunologiczne, białka monoklonalne, zaburzenia czynności podocytów) Po 10 latach u 75% chorych schyłkowa n.n. Odpowiedź na leczenie (sterydy, cyklofosfamid, plazamaferezy, nlpz 9% Schwartz J Am Soc Nephrol 2002) Po przeszczepie nerki częstość nawrotów do 50%

PLAZMAFEREZA W NERCE SZPICZAKOWEJ Założenie: plazmafereza umożliwia szybsze usunięcie białek szpiczakowych niż przy samej chemioterapii Wyniki badań (Clark Ann Intern Med. 2005): Plazmafereza nie poprawia przeżycia pacjentów i nie zwalnia postępu niewydolności nerek Wnioski: Plazmafereza nie powinna być postępowaniem rutynowym Przydatna może być jedynie w zespole nadmiernej lepkości krwi (w szpiczaku mnogim)

MECHANIZMY USZKODZENIA KŁĘBUSZKÓW NERKOWYCH Większość chorych rozpoczynających dializoterapię ma -> stwardnienie kłębuszków nerkowych Hipoteza zaniku podocytów niezbędny warunek do inicjacji procesów stwardnienia kłębuszków (Wharram et al. J Am Soc Nephrol 2005)

MECHANIZMY USZKODZENIA KŁĘBUSZKÓW NERKOWYCH Zaniki podocytów obserwowane są w: cukrzycy, nefropatii IgA, FSGS, GN z półksiężycami Stworzono model mysiego FSGS, który charakteryzuje się zanikiem podocytów (po podaniu toksyny błoniczej) a potem zwierząta transgeniczne wykazujące ekspresję receptora dla toksyny błoniczej na podocytach

FSGS UTRATA PODOCYTÓW A BIAŁKOMOCZ Odsetek utraconych podocytów koreluje z wielkością białkomoczu (powyżej 20% = stały białkomocz) Przyczyny utraty podocytów Oddzielanie się komórek do moczu Śmierć komórek (apoptoza lub martwica) Zmiana fenotypu (FSGS w zakażeniu HIV, GN z półksiężycami) Względny niedobór podocytów (w przypadku powiększenia kłębuszków)

UTRATA KOMÓREK JAKO POWSZECHNY MECHANIZM POWSTAWANIA CHORÓB Choroby powstające w efekcie utraty komórek są powszechne zwłaszcza w podeszłym wieku Dotyczą głównie komórek wysoko wyspecjalizowan ych CHOROBA Alzheimera Parkinsona Głuchota odbiorcza Retinopatia i ślepota Cukrzyca typu 1 Zaburzenia przewodzenia serca Stwardnienie kłębuszków RODZAJ KOMÓREK Neurony korowe Neurony aminergiczne Komórki rzęsate ślimaka Fotoreceptory Komórki wysp Komórki układu przewodzącego Podocyty

CZY MOŻNA ZAPOBIEGAĆ UTRACIE PODOCYTÓW? OPIEKA nad podocytami Zapobieganie hiperfiltracji, stresowi oksydacyjnemu, przerostowi kłębuszków Kontrola ciśnienia tętniczego IKA i/lub sartany dla zmniejszenia białkomoczu Wyrównanie cukrzycy Redukcja masy ciała Do pomiaru skuteczności leczenia można wykorzystać ocenę podocytów i ich produktów w moczu

LECZENIE BŁONIASTEJ NEFROPATII TOCZNIOWEJ BNT to postać choroby związana z dużym ryzykiem: Utraty czynności nerek (typ V + typ III lub IV) Zawału serca (zwiększenie ryzyka 5-krotne) Incydentów zatorowo-zakrzepowych (20% chorych)

LECZENIE BŁONIASTEJ NEFROPATII TOCZNIOWEJ OPCJE TERAPEUTYCZNE Sterydy (wysokie / niskie dawki) Sterydy + chlorambucyl Prednizon + azatiopryna Leczenie sekwencyjne (pred+cyklosfosfamid a po 6 mieś. Pred.+azatiopryna) Sterydy+cyklosporyna Sterydy+mykofenolan mofetylu Sirolimus (jako dodatek do MMF lub Aza) Rituksymab (jako dodatek do MMF lub Aza)

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN Inne (historyczne) nazwy Utrwalone KZN z niedoborem składników dopełniacza Mezangiokapilarne KZN Postaci morfologiczne Typ 1 (gęste elektronowo depozyty pod śródbłonkiem EDD) 80% przypadków Typ 2 (wewnątrzbłonowe depozyty DDD) Typ 3 (A, B i C depozyty po nabłonkiem lub śródbłonkiem)

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN MPGN nie jest chorobą jest tylko cechą histopatologiczną wtórne MPGN (najczęstsze zakażenia, ch. autoimmunologiczne, nowotwory) idiopatyczne MPGN (spowodowane depozytami kompleksów immunologicznych lub dysregulacją aktywacji układu dopełniacza) nawracające MPGN w nerce przeszczepionej

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN Podobne zmiany występują też w innych chorobach kłębuszków: Mikroangiopatie zakrzepowe Odkładanie się monoklonalnych Ig Cukrzycowe stwardnienie kłębuszków o typie guzkowatym Idiopatyczne guzkowe strwardnienie kłębuszków

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN Teoria zakaźna Liczba przypadków MPGN zmniejsza się w krajach rozwiniętych a pozostaje stała w rozwijających się (typ I i III) ścisła korelacja z dochodem narodowym na mieszkańca (Hurtado Kidney Int 2005, suppl. 97) Chorobę może powodować przewlekła ekspozycja na bakterie (złe warunki higieniczne)

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN Zależności kliniczno-histopatologiczne Pomimo różnorodności obrazów hist-pat cechy kliniczne są bardzo zbliżone: Krwiomocz Białkomocz (w tym nerczycowy) Tendencja do utraty czynności nerek

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN U dzieci MPGN jest najczęściej pierwotne a u dorosłych wtórne (typowo związane z HCV) Typowe cechy MPGN wtórnego do HCV: Bóle stawowe Spleno- i hepatomegalia Zaczerwienienie skóry, martwica palców Objaw Raynauda W wywiadzie przetaczanie krwi, stosowanie narkotyków, żółtaczka

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN LECZENIE Niezbędne składowe Kontrola ciśnienia tętniczego Blokada układu RAA Leczenie dyslipidemii Unikanie palenia tytoniu ewent. Inne MPGN związane z HCV Interferon (pegylowany) z ribawiryną (przeciwskazana w zaawansowanej PChN)

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN LECZENIE INNYCH POSTACI MPGN + zapalenie naczyń Prednizon, cyklofosfamid Plazmafereza Rituksymab (anty CD20 mab) IDIOPATYCZNE MPGN Brak nowych badań Sterydy u dzieci (skuteczne?) Cyklofosfamid (nieskuteczny Cattran Kidney Int 1985) Cyklosporyna, takrolimus (b. mało danych) Mykofenolan mofetylu (zachęcające wyniki pierwszych badań Jones NDT 2004) Rituksymab (badanie w toku w Klinice Mayo) Aspiryna + dipirydamol (różne dane) Plazmafereza (niewiele badań, może być skuteczna)

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KZN CO ROBIĆ W PRZYPADKU POSTACI IDIOPATYCZNEJ? PROSTE ZASADY POSTĘPOWANIA Potwierdzić czy to postać idiopatyczna Intensywne, niespecyficzne leczenie (IKA, sartany itd.) Jeśli kliniczne łagodna postać aspiryna, jeśli nie to sterydy i MMF lub rituksymab Nawrotowy przebieg, duży białkomocz (plazmafereza, rituksymab)

DONIESIENIA ORYGINALNE - epidemiologia i diagnostyka KZN

SA-PO545 Nadasdy et al. - W populacji w USA (podobnie jak wcześniej w Japonii) opisano zwiększoną częstość występowania w kłębuszkach zmian o typie nefropatii IgA u chorych zakażonych gronkowcem MRSA - Rozpoznawanie takich przypadków jest ważne z uwagi na możliwość pomyłkowego włączenia leczenia immunosupresyjnego

SA-PO1001 Vitaly et al. Badanie to pokazało, że osoby z BMI > 30 kg/m2 (n=15) wykazują szybszy postęp choroby nerek i mają większe kłębuszki nerkowe niż osoby nieotyłe (n=14)

TH-PO997 Vogt et al. - Ocena ryzyka incydentów zakrzepowych (tętniczych i żylnych) u chorych z białkomoczem nerczycowym - Długoterminowa obserwacja 302 chorych hospitalizowanych w Uniwersytecie w Groningen. - Ogólna częstość epizodów z-z wynosiła 1,12% rocznie (tętnicze) i 0,86% (żylne) co stanowi odpowiednio 6 i 9 razy więcej niż w populacji ogólnej. - Najważniejszym czynnikiem ryzyka było współwystępowanie cukrzycy

SA-PO550 Ohashi et al. Ekspresja podocyny pozwala na ocenę klinicznego postępu szybkopostępującego KZN (z półksiężycami w bioptacie)

TH-FC032 Haubitz et al. - zapalenie naczyń związane z ANCA może przebiegać z KZN, które do tej pory były wykrywane dopiero w bioptatach nerki dzięki kapilarnej elektroforezie moczu połączonej ze spektrometrią masową można wykryć do 2000 polipeptydów w próbce moczu - pobrano próbki od 25 chorych, określono specyficzny wzór białek moczu, który pozwalał na wykrycie zmian w kłębuszkach z ponad 80% czułością i 92% specyficznością

SA-PO1015 Gluhovschi et al. - analizowano za pomocą cytometrii przepływowej profil limfocytów i jego zmiany pod wpływem sterydoterapii w KZN - stwierdzono, że zmiany w subpopulacjach limfocytów poprzedzają odpowiedź kliniczną na leczenie

F-FC055 Lin C-Y - analizował wydalanie z moczem interleukiny-11i jej mrna u chorych z różnymi postaciami pierwotnych i wtórnych KZN - w nefropatii IgA i toczniowej wydalanie IL-11 było zwiększone prawdopodobnie dlatego, że ta cytokina zapobiega reakcji zapalnej pośredniczonej przez Th1

TH-PO166 Novak et al. - Analizowano wydalanie z moczem IgA, IgG i kompleksów immunologicznych zawierających IgG i IgA. Dodatkowo analizowano wzór polipeptydowy IgA (elektroforeza kapilarna + spektrometria masowa) i porównywano wyniki z obydwu metod - Obie techniki pozwoliły na diagnostykę chorych na nefropatię IgA i plamicę Henocha- Schoenleina z czułością ponad 80%

SA-PO1025 Quack et al. - Analizowano wydalanie z moczem składowej błony szczelinowej (rodzina białek NEPH) u 125 chorych z białkomoczem - W moczu 86% chorych wykryto fragmenty NEPH1 ale różniły się one rozmiarami - Wstępne wyniki pozwoliły na odróżnienie chorych z toczniem i cukrzycą

F-FC054 Hara et al. - utrata podocytów z moczem może powodować podocytopenię i powstanie blizn w nerkach - badano przydatność seryjnego oznaczania wydalania podocytów z moczem w nefropatii IgA i plamicy Henocha-Schoenleina - wykazano, że wielkość wydalania podocytów z moczem koreluje z progresją choroby nerek

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK - leczenie

SA-PO1035 Minutolo et al. - Nasilenie proliferacji mezangium w bioptacie jest najlepszym predyktorem odpowiedzi klinicznej na skojarzone leczenie IKA i sartanem (ramipryl+telmisartan) - Zwiększona proliferacja mezangium związana jest z większą ekspresją receptorów dla Ang II

SA-PO1020 Alexopoulos et al. - Leczenie błoniastego KZN sterydami z cyklosporyną jest skuteczne w okresie 12 pierwszych miesięcy (n=51), ponad 80% chorych wykazywało częściową lub całkowitą remisję

ALTERNATYWNE LEKI IMMUNOSUPRESYJNE W LECZENIU KZN Rituksymab 16 badań głównie leczenie zapaleń naczyń, nefropatii toczniowej, idiopatycznej nefropatii błoniastej, ziarniniaka Wegenera, FSGS Mykofenolan mofetylu 6 badań w FSGS, szybkopostępujące KZN Rapamycyna 1 badanie w FSGS Takrolimus 2 badaniu w idiopatycznym błoniastym KZN

PODSUMOWANIE RELACJI Z KONGRESU ASN w 2005 roku DIAGNOSTYKA KZN Rok 2005 jest kolejnym rokiem proteomiki Analiza różnic w ekspresji białek bioptatu, a może i w przyszłości moczu, może pozwolić na diagnostykę chorób nerek oraz ustalenie leczenia i rokowania LECZENIE KZN Nie nastąpił (niestety) wielki przełom Wykazano skuteczność nowych strategii leczenia opartych na pochodnych kwasu mykofenolowego, takrolimusie i przeciwciałach monoklonalnych eliminujących różne subpopulacje komórek odpowiedzi immunologicznej i reakcji zapalnych